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Clulas-tronco: o que so e o que sero?

Regina Clia Mingroni-Netto e Eliana Maria Beluzzo Dessen Centro de Estudos do Genoma Humano.Departamento de Gentica e Biologia Evolutiva.Instituto de Biocincias USP renetto@ib.usp.br.embdesse@ib.usp.br

A diferenciao celular Nosso corpo formado por trilhes de clulas, organizadas em diversos tecidos. Todas elas se originam de uma nica clula o zigoto - resultado da unio de um espermatozide com o vulo. medida que o zigoto se divide e o embrio cresce, grupos de clulas vo se tornando diferentes em estrutura e funo, devido ao processo de diferenciao celular. Esse processo controlado pelo DNA, que contm a mesma informao gentica em todas as clulas de nosso corpo. Se a informao contida no DNA a mesma, como as clulas podem se tornar to diferentes? Isso ocorre porque cada tipo de clula diferenciada possui um conjunto particular de genes ativos. Como conseqncia, o conjunto de protenas codificadas pelos genes em funcionamento varia de acordo com o tipo celular. Por exemplo, nas clulas das glndulas salivares devem estar ativos genes que codificam as enzimas secretadas na saliva. Os genes que determinam a produo das enzimas da saliva no devem estar ativos em outro tecido do corpo. Essa atividade diferencial dos genes comea a ser determinada no embrio e persiste nos tecidos adultos ao longo da vida. Todas as clulas tm duas caractersticas importantes: o seu grau de diferenciao e a sua potencialidade. Enquanto o grau de diferenciao reflete o quanto uma clula especializada, a potencialidade referese capacidade que ela tem de originar outros tipos celulares. Quanto maior a potencialidade da clula, geralmente ser menor o seu grau de diferenciao. O zigoto a clula com a mxima potencialidade, pois ele d origem a todos os tipos de clulas. No outro extremo, h clulas com potencialidade nula, como o caso dos glbulos vermelhos, que perdem seu ncleo no processo de diferenciao, perdendo, conseqentemente, a capacidade de originar clulas iguais a elas. Clulas indiferenciadas: as clulas-tronco Clulas-tronco so clulas indiferenciadas com capacidade de multiplicao prolongada ou ilimitada, capazes de produzir pelo menos um tipo de clula diferenciada. Ao se dividirem, as clulas-tronco podem produzir dois tipos de clulas: uma indiferenciada, igual clula original que mantm o estoque desse tipo celular, e 12

outra um pouco diferente, em incio de processo de diferenciao. Elas podem ser classificadas segundo sua capacidade de gerar novos tipos celulares, ou seja, sua potencialidade. Em ordem decrescente de potencialidade esto as clulas-tronco totipotentes, pluripotentes e multipotentes. O zigoto e as primeiras clulas que resultam de sua diviso so totipotentes, pois podem originar todos os tipos de clulas e, se separadas, como ocorre na origem de alguns casos de gmeos, podem originar at um organismo inteiro. Clulas pluripotentes so aquelas que conseguem se diferenciar na maioria dos tecidos, menos em anexos embrionrios. So clulas pluripotentes as clulas-tronco presentes na massa interna do blastocisto, estrutura que corresponde a um aglomerado com cerca de 200 clulas, no quinto dia do desenvolvimento do embrio. Clulas multipotentes tm potencialidade para originar alguns tipos celulares. Um exemplo de clulas multipotentes o das clulas da medula ssea, que do origem a diversos tipos de clulas sangneas. Quanto sua origem, as clulas-tronco podem ser classificadas em clulas-tronco embrionrias ou adultas. As clulas-tronco embrionrias, atualmente cultivadas em laboratrio, so obtidas a partir de um embrio nos estgios iniciais de desenvolvimento, na fase anterior implantao no tero materno, ou seja, o blastocisto. As clulas-tronco denominadas embrionrias esto localizadas no interior do blastocisto, formando a chamada massa interna de clulas, constituda por cerca de 30-35 clulas. J camada de clulas exterior do blastocisto (o trofoectoderma) vai originar estruturas extraembrionrias como a placenta e o saco amnitico. medida que o embrio se desenvolve, as clulas-tronco embrionrias do interior do blastocisto se diferenciam em todos os tipos de clulas do nosso organismo: sangue, pele, msculo, fgado, crebro etc. O outro grupo importante de clulas-tronco so as chamadas clulas-tronco do adulto. Elas tambm so versteis, mas possuem menor potencialidade de diferenciao do que as clulas-tronco embrionrias. As clulas-tronco do adulto melhor caracterizadas e mais utilizadas na medicina so as clulas hematopoticas da medula ssea. Alm da medula ssea, essas clulas so particularmente abundantes no sangue do cordo umbilical e

da placenta dos recm-nascidos. Nesse caso, tambm so consideradas clulas-tronco de adulto. At pouco tempo atrs, sabia-se da existncia de clulas-tronco apenas em um nmero reduzido de tecidos do organismo adulto: as clulas-tronco hematopoticas; as clulas-tronco gastrintestinais associadas regenerao do revestimento gastrintestinal; as clulas-tronco responsveis pela renovao da camada epidrmica da pele e as clulas precursoras dos espermatozides (espermatognias). Acreditava-se que as clulas-tronco de adulto estivessem relacionadas apenas reposio de clulas dentro do mesmo tecido de origem, mas descobertas recentes apontaram sua surpreendente capacidade de se transformar em outros tipos de tecidos e de reparar tecidos danificados. Hoje se sabe que as clulas-tronco de adulto podem estar presentes em vrios outros tecidos, sendo as responsveis pela regenerao parcial destes tecidos no caso de ferimentos ou doenas que os destroem. At bem pouco tempo, acreditava-se que, uma vez que uma clula-tronco de adulto tivesse sido determinada para se diferenciar em clula de um certo tecido, seu destino no poderia ser mudado e ela no poderia jamais originar clula de um outro tipo de tecido. Porm, pesquisas tm mostrado que elas so mais flexveis do que se imaginava. Por exemplo, experimentos realizados com clulas-tronco do crebro e de msculo de camundongo mostraram que, se manipuladas em laboratrio, elas podem originar clulas hematopoticas desses animais. Terapia celular e as clulas-tronco A utilizao teraputica de clulas-tronco uma das formas mais promissoras de tratamento de muitas doenas. Mas, essa no uma idia nova: a medicina j faz uso desse tipo de terapia h muito tempo nos transplantes de medula ssea. O transplante de medula ssea resultou do seguinte raciocnio: como todas as clulas do sangue e do sistema imunolgico so originadas a partir de clulas-tronco presentes na medula, caso haja algum dano ou problema com esse sistema em uma pessoa, ele pode ser substitudo por um sistema saudvel. O transplante indicado para o tratamento de vrias doenas graves que afetam as clulas do sangue, como anemia aplsica grave (doena em que no h formao das clulas sanguneas), algumas doenas hereditrias (exemplo, talassemias) e vrios tipos de leucemias (exemplos, leucemia mielide aguda, leucemia mielide crnica, leucemia linfide aguda). Os pacientes so inicialmente tratados com altas doses de quimioterpicos e radiao para eliminar as clulas da medula ssea doente. O tecido sadio de um doador ento introduzido atravs de uma veia do receptor e as clulas migram para a medula. Um fator importante a ser observado para o sucesso do transplante a compatibilidade celular. Antes que o transplante ocorra, os tecidos do receptor e do doador em potencial devem ser analisados para verificar a compatibilidade, ou seja, o grau de semelhana, dos antgenos HLA (Human Leukocyte Antigen). As clulas do sangue apresentam em sua superfcie protenas especficas,

codificadas por um conjunto de genes conhecidos como Complexo Principal de Histocompatilidade MHC (do ingls, Major Histocompatibity Complex). Essas protenas funcionam como antgenos, ou seja, induzem formao de anticorpos, se transferidas para outro organismo. Nos seres humanos, esses antgenos so denominados HLA. Quanto mais aparentados forem dois indivduos, mais alelos do MHC eles tero em comum. Se as clulas tiverem vrios desses antgenos HLA diferentes, o sistema imunolgico do receptor considera essas clulas como estranhas e tenta mat-las e as clulas do doador tambm tentam eliminar as clulas do receptor. Esse o processo de rejeio. Como no fcil encontrar um doador compatvel, muitas vezes so realizados transplantes em que a compatibilidade HLA entre doador e receptor parcial. Quando no h acesso a um doador compatvel, a soluo procurar em bancos de doadores de medula. Alm da medula ssea, clulas-tronco de adulto podem ser facilmente obtidas a partir de cordo umbilical, um rgo que liga o feto placenta e lhe assegura a nutrio por meio de vasos sangneos durante a gestao. Imediatamente aps o parto, o cordo pinado para impedir que o sangue contido em seu interior se perca, e o sangue retirado com o auxlio de uma agulha. As clulas vermelhas do sangue so coletadas e a amostra congelada e armazenada por at 15 anos, sem que haja perda da qualidade das clulas-tronco. O uso de clulas-tronco do sangue de cordo umbilical em transplantes mais vantajoso do que o de medula ssea, por vrios motivos: elas se implantam mais eficientemente, so mais tolerantes incompatibilidade entre receptor e doador, tm disponibilidade imediata e h possibilidade de realizao do transplante sem que o doador seja submetido a qualquer tipo de procedimento cirrgico. A facilidade de coleta e da anlise prvia de antgenos HLA estimulou a criao de Bancos de Sangue de Cordo Umbilical no Brasil. Quando cultivadas em laboratrio, as clulastronco, como as hematopoticas, por exemplo, podem se diferenciar em clulas de outros tecidos, tais como fgado, intestino, pele, msculo cardaco, e clulas nervosas. Embora se saiba da existncia dessas diversas possibilidades de diferenciao, a maneira como isso ocorre ainda no est clara. Por isso, pesquisadores no mundo inteiro buscam compreender os mecanismos envolvidos na diferenciao celular. A idia a de que se possa manipular essas clulas para que elas venham a fornecer outros tipos celulares. Novas tentativas interessantes de terapia usando as clulastronco adultas j foram realizadas, principalmente no tratamento de doenas do corao como os infartos do miocrdio. Nesses casos, h morte de parte do tecido cardaco e as clulas remanescentes no so capazes de reconstituir o tecido morto. Experimentos indicam que as clulas-tronco hematopoticas introduzidas no sangue so capazes de migrar para reas doentes e de ajudar a originar novas clulas de msculo cardaco e de vasos sangneos, mas como isso ocorre exatamente ainda no est claro.

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A polmica sobre o uso de clulas-tronco embrionrias em terapia celular De um modo geral, existem trs mtodos de obteno de clulas-tronco em laboratrio para finalidades teraputicas. O primeiro mtodo o j explicado acima, ou seja, a partir de clulas-tronco de adulto, como j se faz no transplante de medula ssea ou no tratamento das doenas do corao. Na segunda possibilidade, est a obteno de clulas-tronco embrionrias a partir de um embrio em fase inicial de desenvolvimento, o blastocisto. O uso dessas clulas, muito comum em pesquisas com animais, tem gerado muita polmica no caso dos humanos, pois impede o desenvolvimento do embrio. Uma proposta vivel seria a utilizao dos embries humanos excedentes produzidos por fertilizao in vitro (em laboratrio) e que ficam congelados nas clnicas de fertilizao assistida. A grande questo se seria tico utilizar estes embries para a obteno de clulas-tronco que podero ser usadas na pesquisa de futuras terapias. A terceira possibilidade seria a obteno de clulastronco embrionrias geneticamente idnticas s da pessoa que as doou. Esse mtodo de obteno de clulas-tronco popularmente chamado de clonagem teraputica. Na clonagem teraputica, um ovcito sem ncleo de uma doadora recebe um ncleo de uma clula somtica do indivduo doador. Se houvesse desenvolvimento embrionrio at a fase do blastocisto, as clulas-tronco poderiam ser retiradas e utilizadas no estabelecimento de linhagens celulares geneticamente idnticas s clulas do indivduo doador. As clulas obtidas desta maneira poderiam ser empregadas no tratamento de doenas sem que haja problemas de rejeio. Embora se utilize a palavra clonagem, isto no significa que se deseja obter um organismo inteiro clonado, mas somente as clulas-tronco embrionrias da fase do blastocisto. Para a obteno de um organismo inteiro clonado seria necessrio que o embrio, no incio do desenvolvimento, fosse implantado no tero de uma mulher. Neste caso, a clonagem seria reprodutiva e no teraputica. Esse foi o procedimento usado para obteno da ovelha Dolly, clonada em 1997. Ainda no se obteve sucesso nas tentativas de clonagem teraputica realizadas em humanos. Mas, se as clulas-tronco de adulto podem ser to versteis, por que no trabalhar somente com elas e deixar as embrionrias de lado, pois estas esto cercadas de polmica? A resposta no simples: as clulas-tronco de adulto so raras e muito difceis de serem obtidas nos tecidos onde ocorrem. A sua multiplicao em laboratrio mais vagarosa do que a das clulas-tronco embrionrias e, em teoria, a sua potencialidade de diferenciao mais reduzida do que a das clulas embrionrias, pois j esto em estado mais adiantado de diferenciao celular. Alm disso, logo aps o seu estabelecimento em laboratrio, elas perdem a capacidade de se dividir e se diferenciar. Portanto, ainda no se sabe se as clulas-tronco de adulto podero substituir perfeitamente as clulas-tronco embrionrias.

A situao ideal para a terapia celular seria estabelecer um procedimento para substituir qualquer tipo de tecido lesado ou doente. Para isso, necessrio que se descubra qual o verdadeiro potencial e quais as limitaes do uso das clulas-tronco embrionrias e de adulto. Mas, muita pesquisa ainda necessria a fim de se conseguir tal processo. Somente aps uma discusso sria que envolva a todos os segmentos da sociedade, que deve estar ciente dos riscos e benefcios de tais atividades, podemos chegar a um consenso sobre a utilizao responsvel e tica dessas clulas. No Brasil, o projeto da Lei de Biossegurana, cujos pontos principais so a regulamentao da produo de alimentos transgnicos e da pesquisa com clulas-tronco embrionrias foi aprovado em 2005. O projeto permite que clulas-tronco possam ser obtidas de embries humanos produzidos por tcnicas de fertilizao in vitro, desde que estejam congelados h pelo menos trs anos e que haja consentimento dos casais doadores. Neste caso, as clulas podero ser utilizadas para fins de pesquisa de novos tratamentos. O mais importante a se ressaltar nesse momento que a permisso para pesquisas com clulas-tronco embrionrias no significa a obteno de tratamentos milagrosos a curto-prazo. O que surgiu de novo nos ltimos tempos a esperana de que esse tipo de pesquisa possa apresentar novidades nos tratamentos de doenas at agora incurveis com os mtodos convencionais, como diabetes, doena de Parkinson, doena de Alzheimer, leses decorrentes de acidentes e um leque de doenas hereditrias em geral no tratveis. O que h de novo sobre terapia com clulas-tronco? Algumas tentativas de terapia com clulas-tronco no embrionrias j foram realizadas em vrias partes do mundo. Neurnios obtidos de tecido mesenceflico de fetos foram implantados no crebro de pacientes com doena de Parkinson. Os neurnios implantados sobreviveram nos receptores, liberaram a dopamina, um neurotransmissor, e melhoraram os sintomas da doena. No entanto, esse tratamento dificilmente ser uma rotina pela dificuldade de obteno de tecidos suficientes para transplantes e por problemas ticos. O ideal seria obter, a partir de clulastronco embrionrias, neurnios diferenciados in vitro que seriam ento implantados em pacientes. Estudos recentes mostraram que essa estratgia vivel em camundongos e at mesmo em primatas. No Brasil, trs grupos de pesquisadores do Rio de Janeiro, da Bahia na Bahia e de So Paulo trabalham para consolidar a possibilidade de que as clulas-tronco de adulto sejam uma boa opo para tratamento da insuficincia cardaca grave causada por hipertenso, infartos ou doena de Chagas. Em alguns experimentos, clulas-tronco da medula ssea foram retiradas por puno e injetadas no prprio corao. Em outros casos, clulastronco hematopoticas foram filtradas do sangue do prprio paciente para aplicao no local lesado. Um hormnio que

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estimula a liberao das clulastronco da medula ssea para a circulao sangnea foi empregado nesses casos para aumentar a concentrao de clulas disponveis para o tratamento. Alguns dos pacientes tratados desse modo apresentaram melhora do quadro clnico aps os experimentos. No entanto, os pesquisadores esto conscientes de que ainda cedo para assegurar a eficincia dessas tcnicas, pois poucos casos foram estudados. Mesmo com resultados de sucesso, certamente, ainda sero necessrios alguns anos para que esses tipos de tratamento se tornem disponveis para todos os pacientes porque ainda esto nas fases iniciais dos estudos clnicos. No Brasil h equipes trabalhando em tentativas de tratar pessoas afetadas por doenas autoimunes, como por exemplo, o lpus eritematoso sistmico, utilizando clulas-tronco de medula ssea. Convm ressaltar que todos os experimentos citados acima se basearam na aplicao de clulas-tronco de adulto. Nenhum experimento teraputico foi ainda realizado em seres humanos com clulas-tronco embrionrias. Apenas animais foram submetidos experimentao com clulas-tronco embrionrias. Mesmo os pases que aprovaram a utilizao de clulas-tronco embrionrias em pesquisas sobre tratamento de doenas ainda tero que esperar muito tempo para ver os resultados chegarem rotina dos tratamentos mdicos. Mas, sem dvida, uma revoluo na medicina pode estar se aproximando. Bibliografia para consulta Livro Pereira, LV. Clonagem, fatos & mitos. So Paulo, Moderna, 2002. Peridicos Tianqing Li, Jiawei Zheng, Yunhua Xie, Shufen Wang, Xiuzhen Zhang, Jian Li, Lifang Jin, Yuanye Ma, Don P. Wolf, Qi Zhou, Weizhi Jia. Transplantable Neural Progenitor Populations Derived from Rhesus Monkey Embryonic Stem Cells. Stem Cells Vol. 23 No. 9 October 2005, pp. 1295-1303 Oliver Brstle, Kimberly N. Jones, Randall D. Learish, Khalad Karram, Khalid Choudhary, Otmar D. Wiestler, Ian D. Duncan, Ronald D. G. McKay - Embryonic Stem Cell-Derived Glial Precursors: A Source of Myelinating Transplants - Science 30 July 1999:Vol. 285. no. 5428, pp. 754 - 756

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Jornais e Revistas Jornal O Estado de So Paulo 10 de maio de 2004 - O que clula-tronco - Mayana Zatz

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