XIV Jornadas de formacin interhospitalaria de laboratorio clnico

EVALUACIN Y DIAGNSTICO HORMONAL DE LA MUJER INFRTIL

Dra Ana Carrillo Redondo QIR 3 ao Hospital Universitario de La Princesa

1

Alteraciones en la reproduccin
Problema social, mdico y econmico 1/10 parejas infrtiles
50% probabilidad hombre 50% probabilidad mujer

Cada da se conocen ms causas de infertilidad

Factores fsicos Factores ambientales Factores genticos

Muchos diagnsticos: Infertilidad Idioptica

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Alteraciones en la reproduccin
Tras un tiempo razonable (>1 ao) de relaciones
sexuales sin tomar medidas anticonceptivas
Retraso del momento en que se decide tener hijos Alteracin calidad semen (tabaquismo, alcohol, etc) Cambios en la conducta sexual Eliminacin de tabes Incapacidad de completar un embarazo, de obtener descencencia cuando hay fecundacin Aborto o muerte feto y del recin nacido frecuente Imposibilidad de lograr un embarazo Absoluta o relativa
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Infertilidad

Esterilidad

Alteraciones en la reproduccin
Mayora de desrdenes reproductivos: Identificacin causas infertilidad
Factor ovulatorio (~20%) Factor tero-tubrico-peritoneal (~30%) Factor cervical (~10%) Factor masculino (~30%) Inexplicable (~10%) Disgenesia gonadal Alteracin en el patrn hormonal

40% parejas combinacin factores

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Infertilidad femenina Causas

Factor ovrico Otros factores
Anovulacin Inmunolgicos Hiperprolactinemia Genticos Hipogonadismo hipogonadotrpico Hipogonadismo hipergonadotrpico Ovarios poliqusticos Hiperandrogenismos Factor tero-tubrico-peritoneal Endometriosis Adherencias plvicas Enfermedad inflamatoria crnica Infecciones (Neisseria gonorrhoea, Chlamydia trachomatis) Miomas, plipos y sinequias Factor cervical Alteracin de migracin espermtica dentro del moco cervical
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Infertilidad femenina Pruebas diagnsticas

Factor ovrico Factor tero-tubrico-peritoneal
Ecografa Histerosalpingografa Laparoscopia RM Otras (histerosonografa, histerosonosalpingosonografa, biopsia endometrial, estudio microbigico, etc) Prueba postcoito (actualmente en desuso) Evaluacin hormonal Curvas de temperatura basal

Factor de migracin espermtica

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Recomendaciones SEF Pareja estril

Factor ovrico Factor tero-tubrico-peritoneal
Ciclos regulares probablemente ovulacin correcta Ciclos irregulares estudio hormonal Seminograma antes estudios invasivos en mujer Seminograma (recomendaciones OMS 1999) Antes instrumentacin uterina despistaje infeccin Factor tubrico; HSG tcnica ms sensible, poco evasiva y ms eficiente que la laparoscopia Factor tubrico: histerosonosalpingografa especialista experto No biopsia endometrial para fase ltea: bajos valores predictivos y no evidencia tto de defectos fase ltea mejores tasas embarazo

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Infertilidad femenina Pruebas diagnsticas

Factor ovrico
Evaluacin hormonal 15-25% causas esterilidad

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Infertilidad femenina Evaluacin hormonal

Hormonas Fisiologa del ciclo sexual femenino

Fisiopatologa del ciclo sexual

femenino

Tratamientos Protocolos diagnsticos

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Hormonas
Naturaleza peptdica
Hipotalmicas
Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH/LRLH)

Hipofisarias
Gonadotropinas (LH, FSH), Prolactina

Naturaleza esteroidea
Gnadas-Ovarios:
Estrgenos (Estradiol, Estrano, Estriol) Gestgenos (Progesterona) Andrgenos (Testosterona)
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Hormonas: eje HHG

GnRH LH, FSH,
Prolactina
NT, LH, FSH, progesterona, estrgenos GnRH, estrgenos, inhibina/foliculoest atina, activina LH, FSH,PGs
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Estradiol Progester

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Hormonas: GnRH
Sntesis: neuronas ncleo
Fisiopatologa
Prdida secrecin pulstil (sistema endgeno generador de pulsos) Prdida secrecin

arcuato y del rea preptica Secrecin forma pulstil Estructura: Decapptido Regulacin:
Esteroides gonadales (-) Neuronal
Epinefrina, Norepinefrina (+) Dopamina, serotonina, pptidos opiceos endgenos (-)

Vida media 2-8 min. Difcil

medicin
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Hormonas: LH y FSH
Sntesis: adenohipfisis (cl basfilas) Secrecin forma pulstil y presenta ritmo
circadiano Estructura: dmero
comn LH, FSH, hCG especfica Esteroides gonadales (-) E2 a altas concentraciones (FSH++, LH+) Pptidos gonadales

Regulacin

Fisiopatologa GnRH Mantenimiento de niveles elevados (prdida secrecin Inmunoensayos pulstil) Prdida de secrecin

Inhibina (FSH-) Activina (FSH+)

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Hormonas: Prolactina
Sntesis:
acidfilas) Secrecin forma pulstil y presenta ritmo circadiano Estructura: 1 sola cad ( 16% homologa GH) Regulacin Esteroides gonadales (+) H Tiroideas y corticoides (-) TRH, VIP, PRP (+) Dopamina (-) Inmunoensayos Muy susceptible a alteraciones Fisiolgicas Patolgicas Farmacolgicas 14 adenohipfisis (cl

Fisiopatologa Exceso secrecin prolactina inhibe la secrecin de gonadotropinas (disfuncin gonadal)

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Hormonas Esteroideas
Ovarios
Estrgenos: cl granulosa Andrgenos: cl de la teca Progesterona: cl cuerpo amarillo

ESTRADIOL

PROGESTERONA

Derivan del colesterol Catabolizan hgado, eliminan orina Transporte sangre: SHBG Regulacin
FSH (estradiol) LH (progesterona)

Inmunoensayos

TESTOSTERONA

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Otras Hormonas Esteroideas Corteza Suprarrenal

COLESTEROL
PREGNENOLONA PROGESTERONA 17-OH-PREGN. DHEA 17-OH-PROGEST. ANDROSTENDIONA MINERALCORTICOIDES GLUCOCORTICOIDES ANDR-ESTRGENOS

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Hormonas Preanaltica
Patrn de secrecin
Cclico Ritmo pulstil y circadiano Hora de extraccin Da del ciclo Fecha ltima menstruaccin

Ingesta previa Hemlisis: H esteroideas Centrifugar antes de 1h H. muy sensibles, analizar en 1h: androstendiona y dihidroandrostendiona

17 XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clnico

Hormonas Preanaltica
Estudio
Fase folicular
LH, FSH, estrgenos, prolactina (entre 3-7 das ciclo)

Fase ovrica
Estradiol, LH (12-15 das ciclo)

Fase ltea
Progesterona (entre 21-26 das ciclo)

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Hormonas Preanaltica
Prolactina: tiempos de extraccin
Paciente sentado 1 muestra: basal 2 muestra: a los 15 min 3 muestra: a los 30 min
Condiciones fisiolgicas PRL Condiciones farmacolgicas PRL Embarazo Hormonas (TRH, estrgenos, danazol) Puerperio Antidepresivos Estrs Ansiolticos y anestsicos Alimentacin (ricos protenas) Estimulantes serotoninrgicos Ciclo menstrual Antihistamnicos Ejercicio Antihipertensivos Estimulacin pezn (sexual, lactancia) Antagonistas receptores H2 de histamina Coito (orgasmo) Otros
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Hormonas Determinaciones analticas

Inmuensayos
EIA RIA Inmunoensayos quimioluminiscencia

Nivel estructural
FSH, LH hCG Prolactina HG Glicosilacin Variantes moleculares
20 XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clnico

Fisiologa del ciclo sexual

Vida fetal
GnRH detectable en tejido de SNC a partir 4,5 semanas LH, FSH y prolactina: detectable en sangre fetal 12 semana. Pico mx mitad vida fetal, disminuyen hasta el nacimiento Feto femenino: FSH ms elevada Feto masculino: LH ms elevada E2: origen materno

Infancia
Concentraciones basales (prepuberales) FSH, LH Sexo femenino FSH>LH Concentraciones basales bajas prolactina Niveles mnimos de E2 (ovrico) y Testosterona (testicular)

Adolescencia (cambios fenotpicos: pubertad gonadal)

Generador pulsos GnRH Aumento progresivo FSH y LH Aumento prolactina (ms en sexo femenino por mayor aumento E2) Aumento de E2 y testosterona
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Fisiologa del ciclo sexual

Adulto
Secrecin pulstil GnRH Secrecin pulstil FSH y LH (patrn circadiano y modificaciones cclicas) Fase Folicular Fase Ovrica Fase Ltea Secrecin prolactina mayor en mujer (>E2)

Menopausia
Prdida respuesta ovario a LH disminuye E2 (estrgeno predominante estrona, origen suprarrenal) Aumento FSH y LH Disminuye la prolactina
22 XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clnico

Fisiopatologa
Conceptos
Alteraciones del Ritmo
Polimenorrea: ciclos menores de 21 das Oligomenorrea: ciclos entre 35 a 90-120 das Amenorrea: ciclos mayores de 120 das o ausencia total de menstruacin

Alteraciones de la Duracin y Cantidad

Hipermenorrea: menstruaciones abundantes, con presencia de cogulos por ms de 24 hs, pero con duracin no mayor de 7 das Hipomenorrea: menstruaciones menores de 2 das Menometrorragia: menstruaciones con duracin superior a 7 das

Otras
Dismenorrea: sangrado menstrual muy doloroso
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Fisiopatologa
Anomalas en la ontogenia HH
Anomalas funcionales Anomalas genticas Anomalas adquiridas

Anomalas del eje HHG en el adulto

Hipersecrecin de gonadotropinas Hiposecrecin de gonadotropinas Hiperprolactinemia

Alteraciones del ciclo sexual femenino

Amenorrea Hiperandrogenismos
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Fisiopatologa
Anomalas en la ontogenia HH
Anomalas funcionales
Pubertad precoz aumento FSH y LH en edades previas a la pubertad activacin de la secrecin gonadal hipofisarias inhibicin H hipotalmicas e

Pubertad retardada: no activacin generador de pulsos de GnRH Retraso puberal simple: la pubertad se inicia ms tardamente Hipogonadismo hipogonadotropo: la pubertad no se inicia Dficit hipotalmico GnRH:va acompaado dficit FSH y LH no se pone de manifiesto hasta la edad de la pubertad

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Fisiopatologa
Anomalas en la ontogenia HH
Anomalas genticas
Sndrome de Kallmann: defecto neuronas productoras GnRH, anosmia

Anomalas adquiridas: hipofuncin hipotalmica-hipofisaria (GnRH, LH y FSH)

Alteraciones del SNC (gliomas, meningiomas, disgerminomas, histiocitosis X, tuberculosis y sarcoidosis) Tumores hipotalmicos (craniofaringioma) Tumores hipofisiarios (prolactinomas) Otros: ttos quirrgicos, radioterapia, quimioterapia, traumatismos, procesos inflamatorios, estado nutricional, anorexia nerviosa

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Fisiopatologa
Anomalas en el adulto
Anovulacin/Oligo-ovulacin ~21% infertilidad mujeres (OMS):
Grupo 1: Insuficiencia hipotlamo-hipofisaria (15%) HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO Grupo 2: Disfuncin hipotlamo-hipofisaria (85%) HIPOGONADISMO EUGONADOTROPO Grupo 3: Insuficiencia ovrica (5%) HIPOGONADISMO HIPERGONADOTROPO

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Hipogonadismo hipogonadotrpico
Insuficiencia hipotlamo hipofisaria Hiposecrecin de gonadotropinas LH, FSH
Amenorrea secundaria de origen hipotalmico: hiposecrecin GnRH
Anorexia nerviosa Ejercicio intenso Estrs crnico en sndrome depresivo Estados crnicos de desnutricin (IR, hepatopatas, etc) Tumores SNC Traumatismos, radioterapia, etc

Fallo exclusivo LH y FSH muy raro, combinado def h hipofisarias

Adenoma lactotropo (prolactinoma); somatotropo (GH); corticotropo (ACTH); tirotropo (TSH); gonadotropo (LH, FSH); secretor de subunidad de las glicoprotenas; craneofaringioma; tumor o quiste de la bolsa de Rathke; sndrome de Sheehan Otros: traumatismos, silla turca vaca, enf inflamatorias, etc

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Hipogonadismo hipergonadotrpico
Insuficiencia ovrica Hipersecrecin de gonodotropinas LH, FSH
Hipogonadismo hipergonadotropos:
Fallo ovrico precoz y menopausia precoz Causas autoinmune, desconocidas

Tumores productores de LH y/o FSH

Poco frecuentes y de difcil diagnstico (formas moleculares no reconocidas por Ac) Ms comn tumor productor hCG (no hipofisiario) que produce hipersecrecin de LH (pubertad precoz e hiperplasia de clulas esteroidognicas)

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Hipogonadismo eugonadotrpico
Disfuncin hipofisaria Amenorrea primaria
Sndrome de ovario poliqustico Sndrome de resistencia ovrica o agotamiento folicular

Hiperprolactinemia Hiperandrogenismo

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Hipogonadismo eugonadotrpico
Sndrome de ovario poliqustico (4-7% edad reproductiva)
2 de los siguientes criterios (ESHRE/ASRM):
Oligo-ovulacin o anovulacin Signos clnicos y/o bioqumicos de hiperandrogenismo Ovarios poliqusticos observados en ecografa

Signos y sntomas:
Hirsutismo, acn, sangrado menstrual anormal, obesidad Aumento LH, testosterona LH/FSH > 3

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Hiperprolactinemia
Hiperprolactinemia
Disminuye pulsatilidad GnRH y secrecin pulstil gonadotropinas Disminuye estradiol y progesterona ANOVULACIN, AMENORREA SECUNDARIA, GALACTORREA E INFERTILIDAD
Hiperprolactinemia funcional
Hipotiroidismo: secrecin TRH Frmacos (inhiben dopamina:fenotiacidas, metil-dopa, metoclopramida, verapamilo) IRC Lesiones por presin del tallo hipofisiario (macroadenomas no productores)

Prolactinomas: adenoma hipofisiario productor de prolactina (>200g/L o >4000 mUI/L))

Microprolactinomas (<10mm) Macroprolactinomas (>10mm) XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clnico 32

Hiperandrogenismo
Hiperandrogenismos: hipertricosis, hirsutismo, virilizacin
Ovricos

Ovario poliqustico

Anovulacin, exceso andrgenos con/sin obesidad Aumento picos LH Disminucin FSH Aumento andrgenos circulantes: androstendiona Disminucin SHBG Aumento estrona y del cociente estrona/estradiol Concentraciones inhibina bajas/normales

Suprarrenal
Sndrome de Cushing Tumores productores de andrgenos Dficits enzimticos: 21-OHasa

Idioptico
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Fisiopatologa
Causas de anovulacin
Hipogonadismos
Hipergonadotropos Hipogonadotropos Origen: ovrico, hipofisiario, hipotalmico, idioptico

Hiperprolactinemia Hiperandrogenismos
Ovrico Suprarrenal Idioptico
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Protocolos diagnsticos
Ciclos regulares Progesterona T basal
Prog < 30mUI/L Prog>30 mUI/L

Fase ltea<11 das

Fase ltea < 11 das

Fase ltea insuficiente

Fase ltea normal

Prolactina

Estudio moco cervical

<500 mUI/L

>500 mUI/L

Viabilidad esperma

Biopsia endometrio

Hiperprolactinemia

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Protocolos diagnsticos
Amenorrea secundaria Sin hiperandrogenismo FSH, LH Estradiol Prolactina

FSH baja FSH, LH Estradiol Prolactina N Hipogonadismo hipergonadotropo Fallo ovrico 1 Menopausia

FSH, LH Estradiol Prolactina N

FSH N/, LH N/ Estradiol Prolactina

FSH baja FSH LH LH/FSH>2

FSH N/, LH N/ Estradiol Prolactina N

Hipogonadismo hipogonadotropo

TSH T4L

Sndrome de ovario poliqustico

Disfuncin hipotalmica

TSH, T4L N/ HIPOTIROIDISMO 1

TSH , T4L N/ HIPOTIROIDISMO 2

TSH N, T4L N PROLACTINOMA

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Protocolos diagnsticos
Amenorrea secundaria Hiperprolactinemia Nueva determinacin prolactina (PRL)

FSH baja Elevada

Normal Disfuncin hipotalmica

20-100 ng/ml

100-200 ng/ml

>200 ng/ml PROLACTINOMA?

H (frmacos, embarazo) Estrs TSH, T4L

Prolactinoma

Alteradas HIPOTIROIDISMO 1

Normales PROLACTINOMA?

RMN

Hiperprolactinemia idioptica

Otras causas: GH, LH, FSH, Cortisol, ACTH,

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Protocolos diagnsticos
Amenorrea secundaria Con hiperandrogenismo Testosterona DHEA-S Testosterona DHEA-S LH FSH T>7nmol/L DHEA>27nmol/L Tumor virilizante Ovario/suprarrenal LH/FSH>3 Sd ovario poliqustico Testosterona N FSH baja DHEA-S N HIRSUTISMO IDIOPTICO

LH/FSH<3 Ad estr/gestgenos

Testosterona Sd ovario poliqustico

Testosterona igual Dexametasona

Testosterona Hiperplasia suprarrenal

Testosterona igual Tumor virilizante ovario

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Protocolos diagnsticos
Amenorrea secundaria Con hiperandrogenismo Testosterona 17-OH-Progesterona

FSH baja TN 17-OH-P N

T<5.2 nmol/L 17-OH-P<6 nmol/L

T<5.2 nmol/L 17-OH-P 6-11 nmol/L

FSH baja T N/ 17-OH-P>11

T>5.2 nmol/L

Hirsutismo idioptico

LH/FSH

Dexametasona

Hiperplasia Suprarrenal congnita

Tumor virilizante DHEA-S N Ovario; Supr

<3 Ad estr/gestgeno

>3 Sd ovario poliqustico

No suprime Sd ovario poliqustico

Suprime Tumor virilizante Hiperplasia supr congnita

Testosterona Hiperplasia suprarrenal

Testosterona igual Tumor virilizante ovario

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Tratamientos
Antiestrgenos (FSH, LH)
Clomifeno; tamoxifeno

Gonadotropinas
Gonadotropinas recombinantes LH, FSH Gonadotropina menopasica humana hMG

hCG recombinante (LH) Anlogos GnRH

Agonistas inducir secrecin LH, FSH y ovulacin Antagonistas hipogonadismo hipogonadotropo ( pulsatilidad GnRH, FSH/ LH, estrgenos/progesterona) Tumores hormonodep, endometriosis, pubertad precoz

Otros
Inhibidores aromatasa (gen CYP19 paso lmite produccin estrgenos) Inhibidores CYP17a (esteroidognesis) Metformina (sensibilizadores insulina) Complementos: dexametasona, bormocriptina
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Pruebas dinmicas
Pruebas de supresin
Evaluar autonoma de produccin hormonal Los niveles hormonales estn aumentados

Pruebas de estimulacin
Evaluar reserva de la produccin hormonal Los niveles hormonales se encuentran en el lmite inferior del rango normal

Protocolizacin de las pruebas Supervisin de las pruebas Responsabilidad mdica, atendiendo las consultas incidencias que
pudiera haber

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Pruebas dinmicas
LH y FSH
GnRH (Luforn, 100g) 0, 30, 60, 90 y 120 min LHRH (Ferring, 100g) 0, 30 y 60 min TRH (Thyreostimulin, 400g) 0, 30, 60 y 90 min Gonadotropinas recombinantes LH, FSH

Estimulacin mltiple
Luforn (100 g): LH y FSH (0, 20 y 60 min) Synacthen (250 g): cortisol (0, 30 y 60 min) TRH (125 g): TSH (0, 30 y 60 min)

Testosterona
HCG (Lepori 100UI/kg/da, durante 3 das) 0, 72 h

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Resumen
Estrgenos Hipogonadismo hipergonadotrpico Hipogonadismo hipogonadotrpico (hipfisis) Hipogonadismo hipogonadotrpico (hipotlamo) LH, FSH Estimulacin con LH, FSH Negativa Estimulacin con GnRH Prueba del clomifeno

Positiva

Negativa

Negativa

Positiva

Positiva

Negativa

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Conclusin
Las determinaciones hormonales representan una parte fundamental del estudio del diagnstico de la mujer estril. Aunque no deben sustituir el criterio diagnstico sino complementarlo.

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