INTRODUCTION

GENERALE
QUALITE: garan'r composi'on / conformit MEDICAMENT EFFICACITE: eet pharmacologique garan' SECURITE: animal, consommateur, environnement Procdures dautorisa?on: - centralise: distribu'on dans lensemble de la communaut europenne - dcentralise: distribu'on dans un nombre limit de pays membres - enregistrement na'onal: uniquement pour ltat membre concern

Principes de base de pharmacodynamie Ligands-Rcepteurs

Principe ac'f avec anit pour Rcepteur (mb/cytoplasme) couple LR eet pharmacologie Rcepteur = en't macromolculaire de nature protique Liaison faible le + souvent Systme damplica?on: LR transduc'ons enzymes eecteurs ac'on eet Ac?on pharmacologique = modica'on molculaire (en chane) induite par le LR Eet pharmacologique = modica'on macroscopique Rela?on dose-rponse: lien entre eet et [L] L+R LR ac'on eet avec Kd = constante de dissocia'on (anit) Kd = [R lib] x [L] / [RL]

Mesure anit
Mesure indirecte: capacit de dplacer un ligand de rfrence IC50 = [L2] qui dplace 50% de la liaison RL ou mesure du degr dinhibi'on de la liaison spcique

Classica=on des ligands

Agoniste: se xe un R et lac've (anit + ac'vit) Antagoniste: se xe sans ac'ver le R

Etude des agonistes

Rponse propor'onnelle au nombre de cellules ac'ves DE50 (dose ecace) = [agoniste] produisant 50% de Emax puissance du mdicament Emax = eet maximum (dpend nombre R et degr dac'va'on) Ecacit: rela'f par rapport lagoniste de rfrence qui ac've le R au max si ac'va'on par'elle = agoniste par'el

Etude des antagonistes

Antagonisme fonc?onnel: inhibe leet en induisant des eets opposs (R ) Antagonisme pharmacologique: inhibi'on en bloquant les R - comp??f ou rversible: occupe les mmes R (Kd ) - non-comp??f ou irrversible: R occups hors dusage (RL) Spcicit: anit par'culire dun agoniste/antagoniste pour un R Slec?vit: localisa'on prfren'elle de leet distribu'on topographique des R

Classica=on des eets

Thrapeu?que: eet pharmacologique dune SA induit des ns thrapeu'ques chez lanimal malade Zootechnique: SA modiant la physiologie des ns de produc'on Prven?f: SA prvenant la maladie Indsirable: rac'on fortuite nocive et non recherche ( ne pas confondre avec eets toxiques dcoulant dune u'lisa'on normale de la SA) Indsirables aUendus: qui dcoulent dun eet pharmacologique Indsirables inaUendus: ne sont pas ( priori) la CSQ dun eet pharmacodynamique connu Manifesta?on dexpression dire: toxicit cumula've / accumula'on insidieuse / rac'ons survenant longtemps aprs Pharmacovigilance: surveillance du mdicament aprs mise sur le march Imputabilit: valua'on du lien de causalit Eet placebo: eet induit par des substances neutres Idiosncrasie: suscep'bilit par'culire dun sujet

Pharmacocin=que
Etude du devenir, dans le temps et lespace, des substances ac'ves dans lorganisme: injec'on absorp'on distribu'on mtabolisa'on limina'on Rela'on entre leet et la [site dac'on] Le suivi de la [plasma'que] est le reet de la [site dac'on] (et donc intensit de leet) Pharmacocin'que = lment dterminant pour le choix de la posologie (dose et frquence dadministra'on)

Passage des molcules travers les membranes

Les mcanismes Diusion - solubilit dans les lipides mesure par CP (coef. de partage huile/eau) = degr de rpar''on huile/eau (CP> = trs lipophile diuse rapidement) - substance lipophile se concentre dans les membranes gradient des [ ] favorable la diusion rapide - pH dtermine lionisa'on des lectrolytes organiques (donc CP) - substances non-lectrolyte avec CP intrinsque - CP condi'onne le temps de mise en place de lquilibre entre les 2 milieux - si CP> quilibre rapidement afeint mais fuite de la substance rapide - trapping: milieu acide (lumire stomacale): A- + H+ AH diusion milieu neutre (cellule pithliale): AH A- + H+ A- pig (estomac, rein, mamelle) Filtra?on par pore - taille des molcules limitante

Transport ac?f - systme saturable, spcique, peut tre inhib, nergivore - vsicule membranaire ou transporteur Fixa?on aux protines - sang: [PA] + [albumine] [PA+albumine] / [PA] sang milieu EV / milieu EV: [PA] + [protines 'ssulaires] [PA +protines] - acides faibles (ionis pH sang) x par liaisons ioniques - bases faibles moins bien xes - CSQ liaison protines: forme libre ac've rserve de PA peu solubles dans leau possibilit de dplacement par dautres molcules et surdosage rela'f volume de distribu?on faible [?ssulaire] dpend de lanit pour lalbumine et protines 'ssulaires entranement des PA xs dans les sites inammatoires

Absorp=on
Inuence par: - caractris'ques physico-chimiques du PA - nature excipient - voie dadministra'on - espce animale - statut physio-pathologique Phase bio-pharmaceu?que (mdicament PA site dadministra'on) + phase dabsorp?on (PA sang) Les voies dadministra?on IV: + ac'on immdiate (absorp'on court-circuite) - risque deets toxiques + important + administra'on volume important - strilit des prpara'ons + administra'on produits irritants - danger dhmolyse, thrombose, choc thermique - limite aux solu'ons injectables IV IM et SC: - disponibilit en fonc'on de la composi'on: solut acqueux / suspension acqueuse / solu'on huileuse / suspension huileuse - mme dose mais mul'plica'on site dinjec'on rapport S/V et V dabsorp'on - degr de vascularisa'on et perfusion dun site condi'onne la V dabsorp'on (si choc, absorp'on SC faible voire =0) Voie orale: Labsorp'on dans le TD dpend de: - forme galnique: solu'on, mulsion, suspension - stabilit dans le TD - degr dionisa?on + liposolubilit - alimenta?on - capacit dabsorp'on de la muqueuse et cin'que du transit intes?nal

Cas par'culier du rumen: - si le PA est soluble, dgrad dans le rumen et avec 1/2 vie courte: ncessit dose leve pour afeindre [plasma'que] ecace - PA peu soluble, le passage vers la caillefe et intes'n lent (main'en de [ ] ac'ves pendant plusieurs jours/semaines = contrle maladie parasitaires diges'ves/systmiques) - possibilit du'liser le rumen pour forme libra'on contrle

Voie TS: solu?on aqueuse: - temps de rmanence court - vapora'on - pntra'on glandes sudoripares - hydrata'on solu?on huileuse: - couche lipidique de surface - pntra'on glandes sbaces - gras, tche mulsion: - + avantageuse dans les 2 cas substance amphiphile: - percola'on travers derme/piderme systme circulatoire A travers la peau saine: - couche hydrophile/hydrophobe entre les cellules de lpiderme passage molcules amphiphiles = systme spot- on / poor-on - dissolu'on du PA dans la solu'on amphiphile prol pharmacoK idem administra?on SC

En cas de dermite exsuda?ve: solu?on aqueuse: - dconseille humidica'on + + + / putrfac'on / macra'on / X bactries - PA glandes sudoripares (cible = glande sbace) solu?on huileuse: - cible ok - mais lm lipidique sur la peau = humidica'on (vapora'on exsudat) mulsion (crme): - pntra'on goufelefes huileuses en supercie du derme - vapora'on eau en surface = humidica'on molcule amphiphile: - sans intrt Absorp?on systmique dpend: - peau - excipient - surface traite Labsorp'on par voie TS est propor'onnelle la surface et moins sensible la [PA] prpara'on peu concentre et mul'plier les applica'ons Lhumidica'on de la peau labsorp'on Voie arogne: - TTM topique du TR - calibra'on des par'cules suivant la rgion du TR cible - par'cules sches / humides - surface dabsorp'on + + eet systmique possible

Distribu=on
Dpend de: - vascularisa'on organe - perfusion organe - intgrit barrire physiologique (ex: hmato-mninge) - capacit du PA traverser les membranes (degr ionisa'on, hydrophile) - voie dadministra'on Redistribu'on exemple du thiopental: - trs liposoluble (CP>>) - [thiopental] + + SNC (membranes lipidiques et + vascularisa'on) anesthsie rapide - mais besoin quilibre entre SNC et adipocytes (- vascularisa'on) stockage adipocytes rveil rapide Processus inammatoire intgrit membranes [ ] des organes touchs

Biotransforma=on

Xnobio'ques PHASE I (oxyda'on/rduc'on/hydrolyse) mtabolites PHASE II (rac'ons synth'ques) produits conjugus ( caractre hydrophile) Ex: Aspirine acide salycilique (+ hydrophile) glucoronide (+ + hydrophile) Les rac?on de phase I Oxyda?on - ncessite le transport dun dun donneur (O2) vers le PA - rac'ons mul'ples: hydroxyla'on (C, N ou O-), dalkyla'on, damina'on, oxyda'on - catalys par P450 ( possible par certaines substances phnobarbital, DDT, dioxine, PCB, nico'ne, hydrocarbures polycycliques) - inhibi'on P450 (ex: chloramphnicol) mtabolisme dpend de facteurs gn'ques (variabilit individuelle, interraciale, interspcique) pharmacogn'que en tudie linuence sur la rponse aux mdicaments mtabolisme dpend de facteurs environnementaux capables de modier la physiologie et la rponse aux mdicaments Dshydrognases et rductases Hydrolases - u'lise une molcule dH2O pour hydrolyser les liaisons esters (estrases), amides (amidases, pep'dases) et poxydes (poxyde hydrolase) mtabolisme atropine, acides actylsalicylique LP avec atropine-estrase: peut manger de la belladone toxique pour les autres espces - cas par'culier des carboxylestrases: hydrolyse esters alipha'ques et aroma'ques, thioesters et amides aroma'ques mtabolisme OP Les rac?on de phase II - permefent llimina'on des mtabolites hydrophiles - CT avec ac'vit glucuronida'on faible sensibilit phnolique + limina'on lente aspirine - voies mtaboliques varient pour une substance suivant lespce

Elimina=on
Elimina?on rnale - ionisa'on limina'on - quan'ca'on limina'on rnale: CLr = qt de substance limine par le rein/temps (ml/min) - diur'ques la CLr des PA subissant une rsorp'on tubulaire Cas par'culiers de la pnicilline: - 20% libre + 80% lie lalbumine - par'e de la frac'on libre quife le sang par ltra'on glomrulaire - frac'on libre + lie limines par les tubules (trsp ac'f) - probncide (inhibiteur scr'on tubulaire par comp''on) V dlimina'on Elimina?on hpa?que - mcanisme dexcr'on ac'f des composs polaires (PM>300) 6

- limina'on varie pour 300<PM<500 (suivant espce) - PM>500, limina'on par voie biliaire essen'ellement - quan'ca'on limina'on hpa'que: CLh = volume de sang perfusant le foie et dbarrass du PA/min Cycle entro-hpa?que: - dissocia'on complexe glucuron avant limina'on/rabsorp'on par certaines popula'ons de la ore intes'nale tps dlimina'on + long - complexe de modier le cycle

Prols pharmaceu=ques
Prol pharmaceu'que dtermine lintensit et la dure des eets, inuenc par labsorp'on, distribu'on, biotransforma'on et limina'on

- posologie idale [srique] constante eet pharmacologique constant - voies dadministra'on classiques ne permefent pas dafeindre cet objec'f (sauf infusion) Administra?on intraveineuse Modle ouvert 1 compar?ment Cas dune administra'on IV rapide avec phase de distribu'on ngligeable et dune limina'on: 1. injec'on substance 2. diusion instantane dans le compar'ment 3. limina'on progressive + remplacement par liquide Modle ouvert 2 compar?ments

main'en la

Prol cin'que li une IV rapide dune dose unique 1. injec'on substance 2. distribu'on dans lorganisme (phase ), mtabolisa'on, xa'on protines, limina'on 3. si plusieurs compar'ment, tablissement dun quilibre [plasma] + rapide que modle prcdent car distribu'on aux compar'ments 4. limina'on dtermine lvolu'on de Cp (phase dlimina'on ) Administra?on non intraveineuse 1. administra'on 2. libra'on PA (suivant forme galnique) absorp'on 3. limina'on propor'onnelle [plasma] si V absorp'on = V limina'on Cmax Tmax 7

4. puisement du site dadministra'on et [plasma] 5. site totalement puis phase de post-absorp'on Evolu'on prol pharmacoK: - eet de la dose: dose Cmax mais Tmax inchang - eet de la forme galnique: lorsque la phase biopharmaceu'que est limitante V absorp'on, Cmax Tmax

Paramtres pharmacocin=ques
Biodisponibilit Mesure de la qt de PA ayant circul dans le sang en un temps donn, dpend de labsorp:on, distribu:on, mtabolisa:on et limina:on absorp'on faible et lente / mtabolisme rapide et important biodisponibilit

Aire sous la courbe = qt de PA ayant transit par le sang au cours dune priode donne Eet de premier passage: CSQ du mtabolisme sur la biodisponibilit (administra'on orale) frac'on de la dose afeignant la circula'on systmique si mtabolisme hpa'que / pulmonaire est important Si le PA est inject par IV, totalit de la dose immdiatement disponible: [PA ac'f] dans le sang dtermin par le mtabolisme + limina'on biodisponibilit max si phases biopharmaceu'que et dabsorp'on inexistante (= administra'on IV)

Impact phases bioP et dabsorp'on mesure par:

Biodisponibilit rela?ve: comparaison des formes galniques Volume de distribu?on apparent (Vd) Volume thorique dans lequel la totalit de la substance administre serait uniformment distribue une concentra:on gale la [plasma] 1. Pa fortement li aux protines plasma'ques squestra'on SCV = diuse mal (0,1lkg) 2. PA non li aux protines mais ne diuse pas travers les membranes quife le SCV et rejoint le LEC (0,3l/kg) 3. PA distribu de manire homogne dans lorganisme (1l/kg) 4. PA concentr dans 1 compar'ment (ex: macrolide et trapping dans le rumen) [plasma] trs faible Vd = 0,2 0,3l/kg - PA li aux protines / fortement ionises (reste dans le LEC) 8

- sulfamides, phnylbutazone, pnicilline - Vd avec lge car % de LEC Vd >= 1l/kg - diusion dans tout lorganisme/compar'ment par'culier/liaison aux protines 'ssulaires + + 1/2 vie dlimina?on Temps ncessaire pour que la [plasma] diminue de 50% T1/2=constante alors limina'on=constante Inuenc par la capacit dlimina'on du PA et de diusion (modle 2 compar'ment=rservoir) 5 1/2 vies ncessaires llimina'on quasi complte dun PA (97%) Inuenc par des facteurs physiologiques, pathologiques et pharmacologiques: - mtabolisme microsomal (oxyda'on, rduc'on, conjugaison) jeunes < adultes - mtabolisme hpa'que (induc'on, dpression) - matura'on fonc'on rnale (sauf Ru) - mtabolisme rnal (pH urinaire, probncide, diurse) - modica'on Vd (infamma'on, ge, liaison protines,...)

Administra=ons mul=ples et prolonges

Infusion IV Permet dobtenir des [PA] rapidement et de les maintenir constantes surtout u'lis si marge de scurit faible mais pra'cable quen milieu hospitalier Administra?on rptes (bioaccumula?on) [plasma] oscillantes autour dune moyenne, suivant 2 paramtres: dose (D) et intervalle de dosage (T) Administra?on non intraveineuses rptes Appari'on du plateau (=5xT1/2) indpendant de D et T, au contraire du niveau de Css ([ ] moyenne au plateau)

La problma=que des rsidus des mdicaments vtrinaires La construc=on europenne

Lunion europenne doit assurer un niveau de protec'on leve de la sant, elle est autorise prendre des mesures norma'ves dans le domaine vtrinaire visant protger la sant du citoyen Dni?ons Rsidus: substances pharmacologiquement ac'ves (PA, excipients, mtabolites, produits de dgrada'on) prsent dans les DAOA auxquels le mdicament VT t administr LMR: teneur max en rsidus que la Communaut peut accepter comme lgalement autorise ou qui est reconnue comme acceptable dans/sur les DA Temps daUente: temps lgal respecter entre la dernires administra'on du mdicament et la collecte des DA an que la teneur en rsidus soit < LMR 9

DJA: dose de rsidus quun homme peut ingrer quo'diennement pendant toute la dure de sa vie sans risque pour la sant Principes de dtermina?ons des LMR 1. phase toxicologique: tablir le degr de scurit de la molcule (DJA) 2. phase analy?que: tablir les LMR, les rsidus marqueurs et les 'ssus cibles Phase toxicologique Toxicologique: - appari'on et dure des eets toxiques - rversibilit des eets - rela'on dose-rponse Etape 1: dtermina'on du NOEL - la + forte dose nayant pas induit deets chez lanimal (2-3 espces , administra'on doses croissantes) - base de la dtermina'on est lanalyse des rela'ons doses-rponses rela'ves aux eets pharmacologiques et toxicologiques Caractris'ques analyses: - toxicit aigue - toxicit chronique - tolrance chez lanimal cible - toxicit de reproduc'on (pouvoir tratogne,...) - pouvoir mutagne (altra'on du gnome) - pouvoir cancrogne - immunotoxicit - proprits microbiologiques - observa'on chez ltre humain Cancrogense - ini'ateur pas de NOEL - promoteur dtermina'on NOEL Microbiologique - substance an'-microbienne: ore implique mthode dans les procds industriels impact sur la ore diges've chez lhomme Risque immunologique - dose allergisante / dclenchante / inhibitrice de la croissance des bactries u'lise dans lindustrie de fabrica'on des drivs du lait (ex: pnicilline)

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Etape 2: dtermina'on de la DJA

Facteur de scurit (100-1000): 'ent compte dune sensibilit + importante que celle de la popula'on la plus sensible Rglement LMR - annexe I: substance LMR dni've - annexe II: substance sans risque - annexe III: substance LMR provisoire - annexe IV: substances interdites Phase analy?que Dtermina'on de: - rsidus marqueurs: molcule-mre / mtabolites dont la vitesse de dpl'on est reprsenta've de celle des rsidus totaux - ?ssus cibles: celui qui a la vitesse de dpl'on la + faible - mthodes danalyse de rou?ne Les temps daUente dans la pra?que - ne 'ennent pas compte de ltat pathologique de lanimal - certaines pathologies peuvent inuencer la pharmacoK des PA (ex: nphropathie) - voies dlimina'on/mtabolisa'on des PA indiques

Conclusions - AB et mdicaments ne peuvent tre u'liss comme pallia'fs de mauvaises pra'ques dlevage - garder une trace des informa'ons propos des pathologies et pidmiologie des maladies infec'euses dans les exploita'ons dont le vtrinaire a la responsabilit - u'liser des mdicaments autoris (Autorisa'on de Mise sur le March AMM) en Belgique - respecter les recommanda'ons des no'ces (dose, dure, temps dafente) - viter le recours aux mdicaments non-enregistrs chez lespce cible - choisir le meilleur mdicaments pour une situa'on donne: en cas durgence, u'lis mdicament avec courte dure dac'on et en IV pour animaux suscep'bles dtre envoys labafoir - choisir molcules en fonc'on du type dlimina'on - respecter les obliga'ons lgales en ma're de distribu'on - suivre une forma'on con'nue dans le domaine du mdicament 11