Dr. Heberto Suarez R. Dr.

Javier De La Hera Junio de 2011

UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA CATEDRA DE FARMACOLOGIA

FRMACOS ANTIDEPRESIVOS

En esta unidad se revisarn los efectos teraputicos y secundarios de los antidepresivos, las familias qumicas de los psicofrmacos antidepresivos y su utilidad clnica.

OBJETIVOS: El estudiante al finalizar la unidad debe:

1) Elaborar un concepto de psicofrmaco antidepresivo. 2) Analizar los efectos teraputicos de los antidepresivos. 3) Interpretar los efectos secundarios de los antidepresivos. 4) Identificar los diferentes grupos de antidepresivos de acuerdo a su clasificacin qumica. 5) Esquematizar la utilidad e indicacin teraputica de los antidepresivos, marca de fbrica, modo de administracin y dosis. BREVE DESCRIPCIN DE LOS TRASTORNOS AFECTIVOS Los trastornos afectivos estn caracterizados por cambios anormales del humor. Pueden llegar afectar alrededor del 10 % de la poblacin en el transcurso de la vida. Existen dos grandes grupos; 1) el humor bajo o DEPRESION, y 2) el humor aumentado o MANIA. La depresin es trmino que abarca mltiples entidades cada una de las cuales tienen tratamientos distintos. La depresin patolgica debe ser distinguida de la tristeza como reaccin normal a una situacin. La discusin de estos aspectos diagnsticos esta fuera de los objetivos del curso, solo mencionaremos las caractersticas de la depresin mayor: 1) Humor depresivo (o irritabilidad en nios y adolescentes), 2) marcad disminucin del inters o placer, 3) perdida o ganancia de peso, 4) insomnio o hipersomnia, 5) agitacin o retardo psicomotor, 6) fatiga o prdida de energa, 7) sentimiento de minusvala o culpa, 8) disminucin de la habilidad para pensar o concentrarse y 9) pensamientos recurrentes de muerte. La depresin puede ser secundaria a diversos trastornos orgnicos: 1)Trastornos neurolgicos como: epilepsia, demencias, enfermedad de Huntington, esclerosis mltiple, neoplasias, enfermedad de Parkinson, ACVA, traumas, migraas, infecciones, etc.. 2) Procesos Infecciosos e Inflamatorios: SIDA, mononucleosis, artritis reumatoidea, tuberculosis, etc.. 3)Trastornos endocrinos: Hipo- o hipertiroidismo, enfermedad de Cushing, enfermedad de Addisson, hipopituitarismo, hipoparatiroidismo. 4) Neoplasias: Cncer de la cabeza de pncreas, cncer diseminado. 5)Drogas: AINES, opioides algunos antibiticos/antimicrobianos (ampicilina, sulfonamidas, metronidazol, tetraciclinas), antihipertensivos (alfametildopa, clonidina), antineoplsicos (vincristina, bleomicina), neurofrmacos (bromocriptina, baclofen, levodopa, neurolepticos, sedativos/hipnticos), esteroides

(corticoesteroides, anticonceptivos orales) y muchas otras drogas, antagonistas beta-adrenrgicos (propranolol, pindolol,etc) . En algunos casos la depresin podra ser causada por los mismos mecanismos etiopatognicos de la enfermedad primaria, por ejemplo la disminucin de la actividad dopaminrgica y noradrenrgica en la Enfermedad de Parkinson; por lo cual se requiere tratar esencialmente la enfermedad primaria. En otros casos la depresin se produce porque el individuo se deprime al saber que tiene una enfermedad crnica incurable, por ejemplo en el cncer, en este caso se requiere adicionar medicacin antidepresiva al tratamiento especifico. En muchos casos, la depresin se produce por una combinacin de ambas situaciones. Adems la depresin puede ser un sntoma presente en otras enfermedades psiquitricas esquizofrenia, adiccin a drogas, alcoholismo, anorexia nervosa, bulimia, trastornos de ansiedad. En algunas depresiones " secundarias ", el primer objetivo es tratar la enfermedad primaria o suspender la administracin del medicamento cuando esto sea posible, siendo los antidepresivos usados como complemento. Por ejemplo, si se trata de una depresin por medicamentos, pudiera cambiarse a otro medicamento de efectos teraputicos similares o reducir la dosis del frmaco en cuestin adicionando un medicamento coadyuvante. La depresin " primaria " o que no tiene causa orgnica o farmacolgica establecida se trata con drogas antidepresivas: ANTIDEPRESIVOS CICLICOS E INHIBIDORES DE LA MONOAMINO OXIDASA. Adicionalmente se usan ansiolticos (en depresiones con altos niveles de ansiedad) y neurolpticos (en depresiones con alucinaciones y otros sntomas psicticos). MARCADORES BIOLOGICOS DE DEPRESION Adems de sntomas psiquitricos la depresin esta asociada a una serie de alteraciones bioqumicas y electrofisiolgicas cuya normalizacin por las drogas antidepresivas puede incluso preceder al mejoramiento del humor. La hiptesis mas aceptada afirma que la depresin es producida por una reduccin de la transmisin neuronal mediada por los neurotransmisores serotonina y norepinefrina, y quizs dopamina. A esta disminucin de la transmisin serotoninrgica y noradrenrgica a nivel del sistema nervioso central se asocian las siguientes alteraciones: 1.- Reduccin de la latencia del sueo movimientos oculares rpidos (MOR): el tiempo que transcurrido entre el comienzo del sueo y la primera aparicin del sueo MOR en el EEG, tiene un promedio normal de 90 min y en los deprimidos esta reducida. 2.- Altos niveles plasmticos de cortisol (mayor de 4 mg/dl) que no son suprimidos por dexametasona, en el 50 % de los deprimidos mayores; esta es la llamada prueba de dexametasona positiva. 3.- Una incremento reducido de los niveles plasmticos de TSH (menor de 5 microU/ml) a la estimulacin con TRH i.v.. 4.- Bajos niveles de cido 5-hidroxi-indol-actico (5HIIA) en lquido cefalorraqudeo, el principal metabolito de la serotonina. 5.- Disminucin del nmero de bombas de recaptacin de serotonina en las plaquetas, y como resultado, de la recaptacin de serotonina. Estudios clnicos en humanos han llegado hasta ahora a la conclusin de que durante la depresin existe un aumento de la actividad beta-adrenrgica y una disminucin de la actividad alfa-adrenrgica tanto central como perifrica. Adems, se ha observado una disminucin de los receptores 5HT1 y un aumento de los receptores 5HT2. Finalmente, en muchos pacientes parece existir un descenso de la actividad dopaminrgica, especialmente aquellos el los cuales el retardo psicomotor es un sntoma predominante. El tratamiento de la depresin no solo farmacoterapia, sino psicoterapia y choque electroconvulsivo.

La farmacoterapia se basa fundamentalmente en el uso de: 1) DROGAS ANTIDEPRESIVAS: Antidepresivos cclicos e inhibidores de la MAO. 2) Ansiolticos. 3) Neurolpticos. ANTIDEPRESIVOS CICLICOS E INHIBIDORES DE LA MONOAMINO OXIDASA

Historia: El primer antidepresivo cclico (ADC) sintetizada fue la IMIPRAMINA (1958), como un anlogo de la fenotiazinas, pero que en pruebas clnicas no demostr propiedades antipsicticas sino antidepresivas. El primer inhibidor de la monoamino oxidasa (IMAO), IPRONIAZIDA, fue un sintetizado en 1951 como un anlogo de la droga antituberculosa, Isoniacida. Sorprendentemente, la iproniazida mejor el humor en pacientes tuberculosos. Estructura Qumica: Los primeros ADC tenan un ncleo de dibenzazepina, parecido a las fenotiazidas (antipsicticos) pero sin un tomo de sulfuro en el anillo central de 7 tomos. Por tener 3 anillos se les llama ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS. Los nuevos ADC no tiene tres anillos. Los IMAO son derivados de la hidrazina. Clasificacin qumica: Los ANTIDEPRESIVOS CICLICOS se clasifican en: 1) TRICICLICOS AMINAS TERCIARIAS (grupo amino unido a tres carbonos): R AMITRIPTILINA (tryptanol ) R CLOMIPRAMINA (anafranil ) R DOXEPIN (sinequan ) R IMIPRAMINA (tofranil ) R TRIMIPRAMINA (surmontil ) 2) TRICICLICOS AMINAS SECUNDARIAS (grupo amino unido a dos carbonos): R AMOXAPINA (asedin ) R DESIPRAMINA (norpramin ) R MAPROTILINA (ludiomil ) R NORTRIPTILINA (pamelor ) R PROTRIPTILINA (vivactil ) 3) ANTIDEPRESIVOS NO TRICICLICOS (nueva generacin de ADC): 3.1.) INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACION SEROTONINA: R FLUOXETINA (prozac ) R FLUVOXAMINE (luvox ) R PAROXETINA (paxil ) R SERTRALINA (zoloft ) 3.2.) ANTIDEPRESIVOS ATIPICOS: R BUPROPION (wellbutrin ) R NEFAZODONE (serzone ) R TRAZODONE (trittico ) R MIANSERINA (athimil ) R AMINEPTINA (provector ) R MIRTAZEPINA (remeron )

3.3. INHIBIDORES DUALES DE LA RECAPTACION DE 5HT Y NOREPINEFRINA VENLAFAXINA (efexor ) MILNACIPRAM DULOXETINA
R

La importancia clnica de esta clasificacin es que, por lo general, las trciclicos animas terciarias tienen efectos secundarios o colaterales mas acentuados que las aminas secundarias y a su vez las aminas secundarias tienen mas efectos secundarios que los antidepresivos triciclicos. Ninguna de estas drogas a probado claramente tener una eficacia antidepresiva superior a la imipramina. Los INHIBIDORES DE LA MAO se clasifican en: 1) IRREVERSIBLES: 1.1.) HIDRAZINICOS: A) IPRONIAZIDA (no selectivo) B) FENELCINA (no selectivo) C) ISOCARBOXACIDA (no selectivo) 1.2.) NO HIDRAZINICOS: A) TRANILCIPROMINA (no selectivo) B) PARGILINA (no selectivo) C) CLORGILINA (selectivo para MAO-A) D) DEPRENILO (selectivo para MAO-B) 2) REVERSIBLES (selectivos para MAO-A) R A) MOCLOBEMINA (aurorix ) B) BROFAROMINA

EFECTOS FARMACOLGICOS: Efectos sobre el sistema nervioso central: En personas normales, dosis teraputicas de antidepresivos produce somnolencia, sensacin de " cabeza ligera ", leve cada de la presin arterial, ciertos efectos anticolinrgicos (Ej. boca seca, visin borrosa), sensacin de cansancio, dificultad de pensar y concentrarse, en fin, todos estos efectos son percibidos como desagradables. Por lo contrario en un deprimido ocurre una elevacin del humor, pero solo despus de 2-3 semanas de tratamiento continuo por va oral. Un tratamiento agresivo, altas dosis por va parenteral (i.v., i.m.) suele acortar este efecto sobre el humor a una semana. Casi siempre ocurre una desaparicin de la sensacin de fatiga y aumento de la energa antes de que aumente el humor o desaparezcan los pensamientos de culpa, minusvala, de muerte. Por lo tanto, en este perodo de transicin (comienzo del tratamiento) el paciente debe ser vigilado por que aumenta el riesgo de suicidio. Efectos sobre el sueo: 1) Disminucin del nmero de despertares. 2) Aumento del sueo no-MOR profundo (FASE 4). 3) Aumento de la latencia de sueo MOR a mas de 90 min. Esto es un signo temprano a los 2-3 das de tratamiento que nos predice que el antidepresivo mejorar el humor del paciente. 4) Efectos sedativos, facilitando la induccin del sueo, especialmente las aminas terciarias (amitriptilina, clomipramina, doxepina) y trazodone. Por esto se dan preferentemente de noche. Las aminas secundarias tienen menos efectos sedativos o incluso los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, como la fluoxetina, estimulan la vigilia, administrndose de maana. Efectos sobre la conducta animal:

1) Disminuye la actividad motora espontnea en roedores. 2) Aumenta la agresividad producida por lesiones hipotalmicas. 3) Aumenta el tiempo de lucha para escapar de situaciones estresantes. Efectos neuroqumicos: 1) Los triciclicos inhiben tanto la recaptacin de serotonina como de norepinefrina. Sin embargo, las aminas terciarias (Ej. Clomipramina) tienden a inhibir mas la recaptacon de serotonina, mientras que las aminas secundarias (Ej. Desipramina) tienden a inhibir mas la recaptacin de norepinefrina. 2) Algunos antidepresivos atpicos tienen mecanismos distintos. a) Nefazodone y Trazodone, que inhibiden dbilmente de la recaptacin de 5HT, y su metabolito comn activo m-cloro-fenil piperazina (mCPP), son antagonistas de los autoreceptores inhibitorios presinpticos de serotonina tipo 5HT1 (por lo que aumentan la liberacin de 5HT) y agonistas parciales de receptores 5HT post-sinpticos y antagonistas de los receptores 5HT2 . b) Mianserina, no es anticolinrgica, es un antagonista 5HT1c 5HT2 , 5HT3 y alfa2-adrenrgico, y dada crnicamente aumenta la transmisin serotoninrgica. c) Bupropion es un inhibidor leve de la recaptacin de dopamina. d) Los triciclicos aminas secundarias y terciarias antagonizan competitivamente los receptores de histamina H1 y H2, colinrgicos muscarnicos, y alfa1-adrenrgicos. e) Amitriptilina (amina terciaria) bloquea canales de sodio. f) Otros efectos bioquimicos diversos: Disminuye la actividad de la protena cinasa dependiente de AMP cclico que fosforila el citoesqueleto. Disminuyen el crecimiento y arborizacin neuronal. Aumenta el nmero de receptores a glucorticoides en las neuronas. Aumenta la transcripcin de ciertos genes que son regulados por AMP cclico (llamados genes regulados por CREB). Aumenta los niveles del Factor Neurotrfico Derivado del Cerebro (conocido como BDNF brain derived neurotropic factor), el cual esta reducido en pacientes deprimidos. Efectos electrofisiolgicos: 1) Efectos agudos: disminuye la actividad elctrica de las neuronas noradrenergicas en el locus ceruleus y serotoninergicas del ncleo del rafe magnus, y como resultado, disminuye la liberacin de noradrenalina (NE) y serotonina (5HT) en el cerebro y tallo cerebral. Esto es debido a que al bloquearse la recaptacin, aumentan los niveles sinpticos de NE y 5HT, estimulando autoreceptores presinpticos inhibitorios, alfa2adrenrgicos y 5HT1A/1D, cuya funcin es actuar como retroalimentacin negativa para evitar el exceso de secrecin de los neurotransmisores . 2) Efecto crnico (1-3 semanas de administracin continua): La constante estimulacin de los autoreceptores presinpticos inhibitorios produce la disminucin del nmero de receptores alfa2adrenrgicos y 5HT1A/1D (regulacin hacia abajo), desinhibiendose las neuronas. Esto ocasiona el incremento de la actividad de las neuronas noradrenrgicas y serotoninrgicas con aumento de la liberacin de NE y SER. Esto ocasiona a su vez una disminucin de los receptores postsinapticos beta-adrenergicos. Por lo contrario, los receptores postsinpticos alfa1-adrenrgicos aumentan cuando se administran ADC (aminas secundarias y terciarias) que son antagonistas de dichos receptores. Acciones autonmicas: Pueden producir efectos anticolinrgicos por bloqueo de los receptores muscarnicoas como: retencin urinaria, constipacin, boca seca y visin borrosa. Las aminas terciarias (especialmente amitriptilna) son los ms anticolinergicos, mientras que la nueva generacin de ADC tienen poco o carecen de ellos. Acciones cardiovasculares: Los antidepresivos triciclicos son antagonistas de los receptores alfa1 adrenrgicos. De esta manera, el efecto secundario cardiovascular ms comn de estas drogas, administradas a dosis teraputicas, es la hipotensin orstostatica. En casos de sobredosis e intoxicacin, los antidepresivos

producen efectos cardiovasculares peligrosos que pueden poner en peligro la vida. Estos efectos son: Taquicardia sinusal causado por bloqueo muscarnico y aumento de la liberacin de NE de las fibras simpticas, as como, e ionotropismo negativo causado por un efecto depresor directo sobre el msculo cardaco (en parte por bloqueo de canales de sodio). Se observan alteraciones en ECG: aplanamiento de la onda T y bloqueo A-V especialmente a concentraciones plasmticas de triciclicos sobre los 200 ng/ml. Las aminas terciarias (especialmente amitriptilna) son los ms anticolinergicos, mientras que la nueva generacin de ADC tienen poco o carecen de ellos, y por ello, estas ultimas deben usarse en individuos con problemas cardacos, especialmente ancianos. RESUMEN DE LAS PROPIEDADES FARMACODINAMICAS DE LOS FRMACOS ANTIDEPRESIVOS
Inhibicin de la recaptacin NE 5HT Triciclicos aminas 3 Tipo de droga Amitriptilina Clomipramina Doxepin Imipramina Trimipramina Triciclicos aminas 2 Desipramina Nortriptilina Protriptilina ++++ +++ +++ + ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ + ++ + ++ ++ ++ ++ ++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++++ +++ ++ +++ ++ Efecto anticolinergico Sedacin Hipotensin Ortosttica Convulsin Anormalidades de conduccin

++++ ++++ +++ +++ ++++

++++ ++++ ++++ +++ ++++

+++ ++ ++ ++++ +++

+++ +++ ++ +++ +++

+++ +++ ++ +++ +++

Atpicos a) Tipo Dibenzoxazepina: Amoxapinaa +++ Tetraciclidos Maprotilina Mirtazapina Nefazodona Trazodona Aminoketona Bupropion + +++ ++++ 0 0

++ + ++ ++ ++ +

+++ +++ + 0 0 +

++ +++ ++ +++ ++++ 0

++ ++ ++ +++ +++ 0

+++ ++++

++ ++ +

b) Tipo Triazolopiridines: ++ ++ +++ + + +

Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina Citalopran 0 Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina 0 0 0 0

++++ +++ ++++ ++++ ++++

+ 0 0 + 0

+ 0 0 + 0

0 0 0 0 0

++ ++ ++ ++ ++

0 0 0 0 0

Inhibidores duales de la recaptacin de NE/5HT Venlafaxina ++++ Milnacipran ++++

++++ ++

+ 0

+ 0

0 0

++

+ 0

Inhibidores de la monoamina oxidasa Phenelzina ++ Tranilcipromina ++

++ +

+ +

++ +

++ ++

+ + +

++++ = alto; +++ = moderado; ++ = bajo; + = muy bajo; 0 = nada. a Solo bloquea los receptores de Dopamina.

FARMACOCINETICA A. ANTIDEPRESIVOS CICLICOS 1) Absorcin: oral buena, un 40 % a nivel intestinal. Vas I.M. e I.V. pueden ser usadas en casos de depresin severa, especialmente la clomipramina y amiptritilina estn disponibles en presentacin parenteral. 2) Son drogas lipoflicas y atraviesan la barrera hemato-enceflica 3) Volumen de distribucin: Muy alto, 10-50 lt/kg, 10-50 veces mayor que el agua corporal, evidenciando una alta afinidad y acumulacin en los tejidos. 4) Concentraciones plasmticas teraputicas: Triciclicos: 50-250 ng/ml. Para los otros vara segn la droga. 5) Metabolismo: Heptico. Los triciclicos aminas secundarias, primero son oxidados por enzimas microsomales formando preferentemente derivados activos (con actividad antiderpresiva) hidroxilados en posicin 2 (tambin en 7 y 10), que por lo general tienen una vida media mas larga que las drogas originales. Luego son conjugados con cido glucurnico para producir metabolitos inactivos. Los triciclicos aminas terciarias son N-desmetilados a aminas secundarias activas. Los inhibidores selectivos de la recaptacin de SER son N-desmetilados a metabolitos activos con vidas medias 2-3 veces mas largas que las drogas madres, y que son eliminados lentamente. 6) Vidas medias: Varan desde 5 hrs para trazadone hasta 126 hrs para protriptilina, pero la mayora esta alrededor de las 24 hrs.

B. INHIBIDORES DE LA MAO 1) Absorcin: oral buena. 2) Mxima inhibicin de la MAO: 5-10 das. En el caso de los inhibidores irreversibles, recuperar la actividad enzimatica por sntesis de novo tarda 1-2 semanas. 3) Vida media plasmtica: variable 6 - 12 horas 4) Metabolismo: acetilacin heptica, por lo tanto acetiladores lentos pueden tener una respuesta exagerada.

Tolerancia y abstinencia: Alguna tolerancia a los efectos sedativos y autonmicos tiende a desarrollarse con el uso de la imipramina. No debe suspenderse abruptamente la administracin de antidepresivos, ya que puede producir un " sndrome de abstinencia " caracterizado por: escalofros, malestar, dolores musculares, coriza. Deben retirarse gradualmente reduciendo y espaciando la dosis por varias semanas. Efectos secundarios indeseables de los antidepresivos cclicos: 1) Conversin de depresin a mana: cuando se trata un paciente con un trastorno bipolar en fase depresiva. El paciente bipolar oscila entre una depresin y una mana (especialmente, venlafaxina). 2) Disminucin de la memoria y confusin: posiblemente por efectos anticolinergicos, ya que la fisostigmina mejora esta situacin. 3) Temblor fino, hiperactividad, acatisia, hiperreflexia (especialmente la fluoxetina) 4) Ereccin peniana (trazodone). 5) Bajan el umbral para convulsiones clonico-tnicas: especialmente el bupropion, maprotilina, amoxapina. Deben darse con precaucin en los nios. 6) Aumento de peso: los triciclicos. Disminucin de peso: los nuevos antidepresivos, especialmente fluoxetina. 7) Retraso o ausencia orgsmica en ambos sexos y que interfieren con la eyaculacin en el hombre. Hacer diagnostico diferencial con disfuncin sexual previa.

Intoxicacin Aguda con antidepresivos cclicos: Fase de excitacin: Agitacin, convulsiones tonico-clnicas, distonas. Con antidepresivos muy anticolinrgicos: midriasis, piel enrojecida, mucosas secas, taquicardia, retencin urinaria, ausencia de ruidos intestinales. Fase de coma: Depresin respiratoria, hipoxia, disminucin de los reflejos, hipotermia, hipotensin. Medidas: Lavado gstrico, fisostigmina (antagoniza efectos anticolinrgicos), fenitoina y diazepam (para convulsiones), lidocana (para las arritmias), etc.. Efectos Txicos de los inhibidores de la MAO: 1) Excesiva estimulacin central: temblor, insomnio, hiperhidrosis, agitacin. 2) Neuropata perifrica al inducir deficit de piridoxina (vitamina B6).

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricclicos: 1) Potenciacin de todos los efectos de los antidepresivos tricclicos mediante: - Desplazamiento de su unin a la albmina por drogas tales como: fenitoina, salicilados, fenotiazinas. - Inhibicin de su metabolismo heptico por: neurolpticos, algunos esteroides (incluyendo contraceptivos orales), fluoxetina y otros inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (menos sertralina). 2) Inhibicin de todos los efectos de los antidepresivos tricclicos mediante: - Induccin de su metabolismo heptico por: barbitricos, muchos anticonvulsivantes, fumar cigarrillos. 3) Potenciacin de sus efectos sedativos de los antidepresivos mediante: - Alcohol y otros sedativos 4) Potenciacin de sus efectos anticolinrgico mediante: antiparkinsonianos (trihexifenidil -Artane -, R R biperiden -Akineton -, y neurolepticos (tioridazina -Melaril -, clozapina) con fuerte actividad anticolinrgica. 5) Sndrome Serotoninrgico. Ocurre por la combinacin de inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonia, clomipramina y triptofano (precursor de la serotonina) con: inhibidores de la MAO, antidepresivos R tricclicos, o analgsicos opioides tipo fenil-piperidina (meperidina -Demerol -, fentanil, droperidol, pentazocina). Consiste en: acatisia, contracturas musculares y mioclonus, escalofros, temblor, sudoracin, ereccin peniana, convulsiones, coma. 6) Combinacin de antidepresivos tricclicos y inhibidores de la MAO: No mayor eficacia antidepresiva comprobada. Pueden producir: hiperpirexia, convulsiones y coma. 7) Combinacin de inhibidores no selectivos de la MAO con alimentos que contienen Tiramina( queso, yogurt, vino, cerveza, aguacate, sardinas, hgado, pasitas, chocolate, caf, salsa de soya, entre otros): La tiramina es una amina simpaticomimetica de accin indirecta porque ella no produce hipertensin por si misma si no que entra a los terminales simpticos vasculares y desplaza la NE y produce una hipertensin. En condiciones normales, la tiramina que viene en los quesos, vinos y otros alimentos aejados, se absorbe por el intestino pero no alcanza la circulacin sistmica y produce hipertensin, porque es degradada por un metabolismo heptico de primer paso, por las grandes cantidades de MAO en el hgado. Pero en pacientes que han estado tomando inhibidores de la MAO, la MAO heptica esta inhibida y se pierde esta lnea de defensa, as que la tiramina de absorbe, pasa sin degradarse a la circulacin sistmica y produce una crisis hipertensiva. Los inhibidores selectivos de la MAO-A (moclobemida) y MAO-B (selegilina) no presenta este problema por dejar cierta cantidad de MAO heptica sin inhibir. 4) Drogas que interaccionan con los inhibidores no selectivos de la MAO que causan hipertensin arterial: estimulantes centrales (anfetaminas, cocana), simpatomimticos (medicamentos para el resfriado comn, R R R Sudafec , Contac , Dimetapp , etc).
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Usos teraputicos: El uso fundamental es los trastornos depresivos en adultos y nios, especialmente en la depresin mayor del adulto. Sin embargo, los antidepresivos parecen tener eficacia clnica en otros trastornos como (entre parntesis las drogas usadas y los posibles mecanismos): 1) Enuresis en nios (imipramina) 2) Trastornos de deficit de atencin e hiperactividad (desipramina, imipramina, nortriptilina) 3) Prevencin de ataques de pnico tipo agorofobia (especialmente, inhibidores de la MAO como fenelcina, e imipramina) 4) Trastornos obsesivos-compulsivos (clomipramina y fluoxetina) 5) Trastornos de estrs post-traumtico 6) Anorexia y bulimia nerviosa 7) Ciertos dolores crnicos de origen neuroptico (Ej. en diabetes), migraa y fibromialgia (triciclicos parecen superiores a la nueva generacin de antidepresivos) 8) Ulcera pptica y colon irritable (por sus propiedades bloqueantes sobre los receptores de histamina H2 y muscarnicos) 9) Dermatitis alrgicas con prurito (doxepin, trimipramina, anitriptilina y maprotilina, por ser potentes antagonistas de los receptores de histamina H1) 10) Hipersomnia idioptica y apnea del sueo (protriptilina a.m.) 11) Narcolepsia con catalepsia (imipramina) 12) Dependencia a la cocana (desipramina) Algunos frmacos con una aparente actividad antidepresiva: Algunos estudios clnicos han demostrado que algunos frmacos de uso no psiquatrico parecen tener actividad antidepresivas. Estos frmacos no estn indicados para tratar la depresin, solo se mencionan para entender porque los pacientes tratados con estos frmacos mejoran su nivel de humor. Agonistas de receptores 5HT1a : Buspirona y Gepirona Antagonistas (neurolpticos) y agonistas (L-DOPA, Bromocriptina) de los receptores dopaminrgicos. Deprenilo: (altas dosis). Inhibidor de la MAO-B. Antagonistas de los receptores alfa2-adrenrgicos: Clonidina (muy bajas dosis, porque dosis altas tienden a producir depresin) Captopril: Un antihipertensivo inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina. Nifedipina: (10 mg t.i.d.). Un antihipertensivo, bloqueante de los canales de calcio (tipo L). Ketoconazol: (200 mg o.d., a.m.) Antimictico de uso sistmico y tpico, especialmente tiene efectos antidepresivos en las depresiones con altos niveles de cortisol. Antagonistas de los receptores glutamatrgicos tipo NMDA: dextrometorfano (antitusgeno), ketamina (anestsico). Inositol (> 12g / dia). Idazoxan: antagonista alfa2-adrenrgico usado con litio para trastorno bipolar. Yohimbina: antagonista alfa2-adrenrgico usado con antidepresivos tricclicos. Rolipram: Inhibidor de la fosfodiesterasas. Tianeptine: modulador del transportador de 5HT. Aumenta la recaptacin de 5HT in vivo por aumento de la capacidad mxima de transporte (Vmax). No afecta receptores de 5HT y NE. Ritanserina: Antagonista de los receptores 5HT2a/2c .

DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA MANIA

Breve descripcin del episodio maniaco: Segn el DSM-IVTR, incluye: A. Un perodo diferenciado de un estado de nimo anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable, que dura al menos 1 semana (o cualquier duracin si es necesaria la hospitalizacin). B. Durante el perodo de alteracin del estado de nimo han persistido tres (o ms) de los siguientes sntomas (cuatro si el estado de nimo es slo irritable) y ha habido en un grado significativo: Autoestima exagerada o grandiosidad Disminucin de la necesidad de dormir (p. ej., se siente descansado tras slo 3 horas de sueo) ms hablador de lo habitual o verborreico Fuga de ideas o experiencia subjetiva de que el pensamiento est acelerado distraibilidad (p. ej., la atencin se desva demasiado fcilmente hacia estmulos externos banales o irrelevantes) Aumento de la actividad intencionada (ya sea socialmente, en el trabajo o los estudios, o sexualmente) o agitacin psicomotora Implicacin excesiva en actividades placenteras que tienen un alto potencial para producir consecuencias graves (p. ej., enzarzarse en compras irrefrenables, indiscreciones sexuales o inversiones econmicas alocadas) C. Los sntomas no cumplen los criterios para el episodio mixto. D. La alteracin del estado de nimo es suficientemente grave como para provocar deterioro laboral o de las actividades sociales habituales o de las relaciones con los dems, o para necesitar hospitalizacin con el fin de prevenir los daos a uno mismo o a los dems, o hay sntomas psicticos. E. Los sntomas no son debidos a los efectos fisiolgicos directos de una sustancia (p.ej. una droga, un medicamento u otro tratamiento) ni a una enfermedadmedica (p. ej., hipertiroidismo).

Las drogas comnmente usadas para el tratamiento de la mana y de la enfermedad bipolar en fase mana son: 1) Sales de Litio 2) Anticonvulsivantes: Carbamazepina Acido Valproico 3) Neurolepticos 4) Benzodiazepinas sedativas: Lorazepam Clonazepam Solo las sales de litio son discutidas en esta gua.

SALES DE LITIO El litio (Li ) es un metal cuyos efectos sedativos fue encontrado accidentalmente en cobayos y que luego se demostr tambin sedaba a pacientes psiquitricos agitados y maniacos en forma especifica. Es
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decir, el litio no produca efectos sedantes, euforizantes o depresivos en personas normales. Mecanismo de Accin: 1) Dismininuye la despolarizacin y la liberacin de dopamina y norepinefrina, pero no serotonina, de los terminales nerviosos. 2) Aumenta la liberacin de serotonina del hipocampo. 3) Altera la recaptacin y almacenaje pre-sinptico para aumentar la inactivacin de las monoaminas. 4) Bloquea la desfoforilizacin del inositol monofosfato (IP), depletando los niveles de inositol y como resultado disminuye la formacin fosfatidil-inositol trifosfato. Esto interfiere con los receptores que usan la activacin de la fosfolipasa C para inducir produccin inositol trifosfato y diacilglicerol y activar la protena cinasa C y diacilglicerol y aumentar los niveles intracelulares de calcio. Farmacocintica: 1) Absorcin: Oral, con picos plasmaticos mximos 2-4 hrs. 2) Concentraciones plasmticas teraputicas: 0,75-1,25 mEq/Lt., medidas usualmente 10-12 horas despus de la ltima dosis. 3) Indice teraputico bajo = 2 - 3. Concentraciones txicas en tratamientos crnicos estn sobre los 1,5 mEq/Lt. Las oscilaciones diarias (distancia de los niveles ms bajos a los niveles pico) de las concentraciones plasmticas de litio son 2 o 3 veces, por lo cual aun a dosis terapeuticas, puede presentarse algunos sntomas de toxicidad. 4) Volumen de distribucin: 0,7-0,9 Lt/Kg, similar al agua corporal. 5) No se une a protenas plasmticas. Pasa lentamente barrera hematoenceflica, L.C.R. tiene 40-50 % de los niveles plasmticos. 6) Eliminacin: Por filtracin renal, pero un 80 % es reabsorbido principalmente el tbulo proximal. Deplecin de sodio, por enfermedades concurrentes o restricciones de lquidos, induce retencin de litio y favorece su toxicidad. 6) Vida media: 20-24 hrs 7) Presentacin: Sales de carbonato de litio son preferidas a las de cloruro de litio porque son menos higroscpicas, aunque las sales de cloruro son menos irritantes al tracto G.I.. 8) Interacciones con drogas: 1) Antiinflamatorios no esteroideos: Indometacina y fenilbutazona aumentan la reabsorcin del Litio en el tbulo prximal, facilitando una intoxicacin. 2) Diurticos como las tiazidas, al aumentar la excrecin de sodio, aumentan la reabsorcin de litio, aumentando la probabilidad de intoxicacin. 3) Diurticos de asa (furosemida), osmticos (manitol), acetazolamina incrementa la excrecin de litio. Efectos Txicos Agudos: Ocurren a dosis altas (usualmente, 2 3 veces las teraputicas). Intoxicacin Severa: vmito, diarrea profusa, temblor grueso, ataxia, coma, y convulsiones. Intoxicacin Moderada: nusea, vmito, dolor abdominal, diarrea, sedacin, temblor fino. Tambin, arritmias cardacas, hipotensin y albuminuria. Efectos Secundarios: Estos ocurren a dosis teraputicas, e incluyen: 1) Nausea y vomito, 2) Diarrea, 3) Letrgia,4) Debilidad muscular (por esto, el litio no es recomendado en la miastenia gravis), 5) temblor fino, 6) Edema pretibial, 7) Aumento de peso, 8) Incremento de la sed (polidipsia) al inicio aunque despus usualmente desaparece (precaucin con la co-administracin de antidepresivos muy anticolinrgico que producen retencin urinaria), 9) Incremento del volumen de orina (poliuria), por interferencia con la accin de la hormona antidiurtica (HAD) sobre la adenilato ciclasa de las clulas de los tubos colectores, 10) Agrandamiento de la tiroides, por interferencia con la iodinacin de la tiroxina (T4), disminucin ligera de la tiroxina (T4) srica asociado a un incremento de la TSH plasmtica, 11) Vrtigo, confusin, coreoatetosis, 12) aumento de los polimorfo-nucleares, 13) aplanamiento de la onda T en el ECG, 14) Dermatitis y

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vasculititis, 15) convulsiones aun en sujetos no epilpticos.

Usos teraputicos: 1) Trastornos manacos-depresivos. Su principal uso. Usado en pacientes estabilizados desde es punto de vista de conducta y metablico-hidro-electroltico. No se recomienda para crisis agudas. 2) Esquizofrenia ? 3) Hipertiroidismo 4) Sndrome de secrecin inapropiada de HAD (diabetes inspida) 5) Leucopnias inducidas por medicamentos 6) Neuropata diabtica ?

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