METABOLISMO DE LA GLUCOSA La gluclisis se inicia en el citosol y produce dos cidos pirvicos a partir de cada molcula de Glucosa, de tal manera

que cada conjunto de reacciones de matriz ocurren dos veces durante el metabolismo de una sola molcula de Glucosa. En la matriz mitocondrial ocurre la formacin de CoA y el Ciclo del cido Ctrico o ciclo de Krebs, llamado as en honor de su descubridor Hans Krebs. Primera etapa: Formacin de acetil CoA El cido pirvico se divide en CO2 y un grupo acetil. El grupo acetil se une a la coenzimaA para formar acetil CoA. Simultneamente el NAD+ recibe dos electrones y un ion hidrgeno para formar el NADH. El acetil CoA entra a la segunda etapa de las reacciones en la matriz. Segunda etapa: Ciclo del cido Ctrico o Ciclo de Krebs 1.- El acetil CoA cede su grupo acetil al cido oxalactico para formar cido ctrico. 2.- El cido ctrico se reordena para formar cido isoctrico. 3.- El cido isoctrico cede un carbono para el CO2 formando cido isocetoglutrico; se forma NADH a partir de NAD+. 4.- El cido isocetoglutrico pierde un carbono hacia CO2, formando cido succnico, se forma NADH a partir de NAD+ y energa adicional que est almacenada en forma de ATP. En este punto, se han producido dos molculas de CO2. (Estas dos molculas de CO2, junto con la que fue liberada durante la formacin de acetil CoA se toman en cuenta para los tres carbonos del cido pirvico original.) 5.- El cido succnico se convierte en cido fumrico, y el transportador de electrones FAD es cargado para formar FADH2. 6.- El cido fumrico se convierte en cido malico. 7.- El cido malico se convierte en cido oxalactico y se forma NADH a partir de NAD+. 8.- El ciclo del cido ctrico produce tres molculas de CO2 y NADH, una de FADH2 y una de ATP por cada acetil CoA. 9.- El NADH y el FADH donarn sus electrones al sistema de transporte de electrones de la membrana interna, donde la energa de los electrones se utilizar para sintetizar ATP. 10.- Los electrones de los transportadores de electrones NADH y FADH2 entran al sistema de transporte de electrones de la membrana mitocondrial interna. Aqu su energa se utiliza para elevar el gradiente de iones hidrgeno. El movimiento de iones hidrgeno hacia su gradiente a travs de las enzimas que sintetizan ATP produce la sntesis de 32 a 34 molculas de ATP. Al final

del sistema de transporte de electrones, se combinan dos electrones con un tomo de oxgeno y dos iones hidrgeno para formar agua.

DIABETES MELLITUS DEFINICION La Diabetes Mellitus es un grupo de enfermedades metablicas caracterizadas por hiperglicemia, consecuencia de defectos en la secrecin y/o en la accin de la insulina. La hiperglicemia crnica se asocia en el largo plazo dao, disfuncin e insuficiencia de diferentes rganos especialmente de los ojos, riones, nervios, corazn y vasos sanguneos. CLASIFICACION En 1997 la Asociacin Americana de Diabetes (ADA), propuso una clasificacin que est vigente. Se incluyen 4 categoras de pacientes y un 5 grupo de individuos que tienen glicemias anormales con alto riesgo de desarrollar diabetes (tambin tienen mayor riesgo cardiovascular): 1. Diabetes Mellitus tipo 1 2. Diabetes Mellitus tipo 2 3. Otros tipos especficos de Diabetes 4. Diabetes Gestacional 5. Intolerancia a la glucosa y glicemia de ayunas alterada Diabetes Mellitus tipo 1: (Cuadro 1) Caracterizada por una destruccin de las clulas beta pancreticas, deficiencia absoluta de insulina, tendencia a la cetoacidosis y necesidad de tratamiento con insulina para vivir (insulinodependientes). Se distinguen dos sub-grupos: Diabetes autoinmune: con marcadores positivos en un 85-95% de los casos, anticuerpos antiislotes (ICAs), antiGADs (decarboxilasa del ac. glutmico) y anti tirosina fosfatasas IA2 e IA2 . Esta forma tambin se asocia a genes HLA. Diabetes idioptica: Con igual comportamiento metablico, pero sin asociacin con marcadores de autoinmunidad ni de HLA. Diabetes Mellitus tipo 2: (Cuadro 1) Caracterizada por insulino-resistencia y deficiencia (no absoluta) de insulina. Es un grupo heterogneo de pacientes, la mayora obesos y/o con distribucin de grasa

predominantemente abdominal, con fuerte predisposicin gentica no bien definida (multignica). Con niveles de insulina plasmtica normal o elevada, sin tendencia a la acidosis, responden a dieta e hipoglicemiantes orales, aunque muchos con el tiempo requieren de insulina para su control, pero ella no es indispensable para preservar la vida (insulino-requirentes). Otros tipos especficos de diabetes: Incluyen pacientes con defectos genticos en la funcin de la clula beta como las formas llamadas MODY (maturity onset diabetes of the young); otros con defectos genticos de la accin de la insulina; otros con patologas pancreticas (pancreatectoma, pancreatitis aguda, pancreatitis crnica, neoplasia del pncreas, hemocromatosis); endocrinopatas (Cushing, acromegalia, glucagonoma, feocromocitoma). Tambin algunos frmacos o txicos pueden producir diabetes secundaria (corticoides, cido nicotnico, Lasparagina, interfern alfa, pentamidina); agentes infecciosos (rubeola congnita, coxsachie B, citomegalovirus, parotiditis) y por ltimo, algunas otras enfermedades como los Sndromes de Down, Kleinefelter, Turner, enfermedad de Stiff-man y Lipoatrofias. En estos casos se habla de diabetes secundarias, mientras los tipo 1 y 2 son primarias Diabetes gestacional: Se caracteriza por hiperglicemia, que aparece en el curso del embarazo. Se asocia a mayor riesgo en el embarazo y parto y de presentar diabetes clnica (60% despus de 15 aos). La diabetes gestacional puede desaparecer al trmino del embarazo o persistir como intolerancia a la glucosa o diabetes clnica Intolerancia a la glucosa y glicemia de ayuna alterada: La Intolerancia a la glucosa se caracteriza por una respuesta anormal a una sobrecarga de glucosa suministrada por va oral. Este estado se aocia a mayor prevalencia de patologa cardiovascular y a riesgo de desarrollar diabetes clnica (5-15% por ao). Glicemia de ayuno alterada se caracteriza por el hallazgo de una glicemia de ayuno entre 100 y 125 mg/dl. Su identificacin sugiere el realizar una prueba de sobrecarga de glucosa oral, para la clasificacin definitiva. DIAGNOSTICO Para el diagnstico definitivo de diabetes mellitus y otras categoras de la regulacin de la glucosa, se usa la determinacin de glucosa en plasma o suero. En ayunas de 10 a 12 horas, las glicemias normales son < 100 mg/dl. En un test de sobrecarga oral a la glucosa (75 g), las glicemias normales son: Basal < 100, a los 30, 60 y 90 minutos < 200 y los 120 minutos post sobrecarga < 140 mg/dl

Diabetes Mellitus: El paciente debe cumplir con alguno de estos 3 criterios lo que debe ser confirmado en otra oportunidad para asegurar el diagnstico. 1. Glicemia (en cualquier momento) 200 mg/dl, asociada a sntomas clsicos (poliuria, polidipsia, baja de peso) 2. Dos o ms glicemias 126 mg/ dl. 3.-Respuesta a la sobrecarga a la glucosa alterada con una glicemia a los 120 minutos post sobrecarga 200 mg/dl. Intolerancia a la glucosa: Se diagnostica cuando el sujeto presenta una glicemia de ayuno < 126 mg/dl y a los 120 minutos post sobrecarga oral de glucosa entre 140 y 199 mg/dl. Glicemia de ayuna alterada: Una persona tiene una glicemia de ayunas alterada si tiene valores entre 100 y 125 mg/dl. Ser conveniente estudiarla con una sobrecarga oral a la glucosa. PATOGENIA El sndrome diabtico, aunque tiene hechos comunes (la hiperglicemia y sus consecuencias) es heterogneo en su patogenia. Ms an, hay diferencias dentro de sus categoras primarias del tipo 1 y 2 en cuanto a factores hereditarios y ambientales que desencadenan el trastorno metablico. (Cuadro 2) Etiopatogenia de la Diabetes tipo 1: Se ha observado una mayor prevalencia de esta forma clnica en sujetos que presentan ciertos antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad HLA (Human Leucocyte Antigen) que se encuentran en el cromosoma 6 y que controlan la respuesta inmune. La asociacin de la Diabetes Mellitus tipo 1 con antgenos HLA DR3, DR 4, DQA Arg 50 y DBQ No Asp 57, estara reflejando una mayor suceptibilidad a desarrollar la enfermedad. Para que ello ocurra se requiere de otros factores ambientales como virus, txicos u otros inmunognicos. Esto explica el porqu slo el 50% de los gemelos idnticos son concordantes en la aparicin de este tipo de diabetes. Los individuos suceptibles, frente a condiciones ambientales, expresan en las clulas beta del pncreas antgenos del tipo II de histocompatibilidad anormales, que son desconocidos por el sistema de inmunocompetencia del sujeto. Ello inicia un proceso de autoinmunoagresin, de velocidad variable, que lleva en meses o aos a una reduccin crtica de la masa de clulas beta y a la expresin de la enfermedad.

En la actualidad, es posible detectar el proceso en su fase pre-clnica (Prediabetes) a travs de la deteccin de anticuerpos antiislotes (ICA) y antiGAD, los cuales en concentraciones elevadas y persistentes, junto a un deterioro de la respuesta de la fase rpida de secrecin de insulina permiten predecir la aparicin de la enfermedad. Si bien el fenmeno de la autoinmunoagresin es progresivo y termina con la destruccin casi total de las clulas , la enfermedad puede expresarse antes que ello ocurra, al asociarse a una situacin de estrs que inhibe en forma transitoria la capacidad secretora de insulina de las clulas residuales. En la etapa clnica puede haber una recuperacin parcial de la secrecin insulnica que dura algunos meses (luna de miel), para luego tener una evolucin irreversible con insulinopenia que se puede demostrar por bajos niveles de peptido C (< 1 ng/ml). Los pacientes van entonces a depender de la administracin exgena de insulina para mantener la vida y no desarrollar una cetoacidosis. Etiopatogenia de la Diabetes Tipo 2: Su naturaleza gentica ha sido sugerida por la altsima concordancia de esta forma clnica en gemlos idnticos y por su trasmisin familiar. Si bien se ha reconocido errores genticos puntuales que explican la etiopatogenia de algunos casos, en la gran mayora se desconoce el defecto, siendo lo ms probable que existan alteraciones genticas mltiples (polignicas). El primer evento en la secuencia que conduce a esta Diabetes es una resistencia insulnica que lleva a un incremento de la sntesis y secrecin insulnica, e hiperinsulinismo compensatorio, capaz de mantener la homeostasia metablica por aos. Una vez que se quiebra el equilibrio entre resistencia insulnica y secrecin, se inicia la expresin bioqumica (intolerancia a la glucosa) y posteriormente la diabetes clnica. Los individuos con intolerancia a la glucosa y los diabticos de corta evolucin son hiperinsulinmicos y esta enfermedad es un componente frecuente en el llamado Sndrome de Resistencia a la Insulina o Sndrome Metablico. Otros componentes de este cuadro y relacionados con la insulina-resistencia y/o hiperinsulinemia son hipertensin arterial, dislipidemias, obesidad traco-abdominal (visceral), gota, aumento de factores protrombticos, defectos de la fibrinolisis y ateroesclerosis. Por ello, estos sujetos tienen aumentado su riesgo cardiovascular. La obesidad y el sedentarismo son factores que acentan la insulina-resistencia. La obesidad predominantemente visceral, a travs de una mayor secrecin de cidos grasos libres y de adipocitoquinas (factor de necrosis tumoral alfa, interleuquinas 1 y 6) y disminucin de adiponectina, induce resistencia insulnica. Si coexiste con una resistencia gentica, produce una mayor exigencia al pncreas y explica la mayor precocidad en la aparicin de DM tipo 2 que se observa incluso en nios. Para que se inicie la enfermedad que tiene un caracter irreversible en la mayora de los casos, debe asociarse a la insulina-resistencia un defecto en las clulas beta. Se han postulado varias

hiptesis: agotamiento de la capacidad de secrecin de insulina en funcin del tiempo, coexistencia de un defecto gentico que interfiere con la sntesis y secrecin de insulina, interferencia de la secrecin de insulina por efecto de frmacos e incluso por el incremento relativo de los niveles de glucosa y cidos grasos en la sangre (glucolipotoxicidad). La Diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva en que a medida que transcurren los aos su control metablico de va empeorando producto de la resistencia a la insulina y a mayor deterioro de su secrecin.