Neuroendocrinologa. Introduccin y Endocrinologa del Estrs. Realizado por: Luis Alberto Isea M.

2011 Una de las principales caractersticas del ser vivo es su capacidad de adaptacin al medio externo, una caracterstica dinmica que nos permite alterar los sistemas corporales con la finalidad de mantener la homeostasis. Dentro de esta respuesta adaptativa el sistema nervioso y el sistema endocrino juegan un papel clave. El sistema nervioso encargado de recibir la informacin aferente sensorial del medio externo e interno, y de inducir cambios en la funcin celular mediante la liberacin de neurotransmisores, sin embargo, estos cambios no suelen involucrar cambios a largo plazo en los sistemas orgnicos, as como es difcil amplificar dicha respuesta a todo el organismo. De tal manera que el sistema nervioso debe interactuar con el sistema endocrino con la finalidad de masificar esa respuesta y permitir interacciones especificas con mltiples lneas celulares generando cambios profundos en su actividad. Ambos sistemas se encuentran altamente relacionados, inclusive se ha demostrado la neurosecrecin, fenmeno por el cual el sistema nervioso es capaz de producir directamente mediadores hormonales. El ejemplo mas caracterstico de la interaccin existente entre ambos sistemas es la unidad hipotlamo-hipofisiaria. Mediante la cual el hipotlamo (componente del SNC) es capaz de regular mediante factores qumicos (liberados por neuronas de los diversos nucleos hipotalmicos) la liberacin de las hormonas hipofisiarias, que a su vez, se diseminaran por el organismo, esperando actuar sobre su glandula diana, estableciendo as los ejes de control hipotlamo-hipofisis-glandula (demostrados en el control de la actividad de las suprarrenales, tiroides, gonadas, entre otras). Otro gran elemento neuroendocrino en el organismo, son un grupo de clulas diseminadas en diferentes tejidos, denominadas clulas APUD (amine precursor uptake decarboxilation), presentes a nivel del TGI, cerebro, pulmn, y que son capaces de sintetizar polipeptidos, asi como captar y decarboxilar precursores hormonales y liberar aminas biogenas. Se ha postulado que dichas clulas derivan embriolgicamente de la cresta neural y tienen similitudes con las clulas endocrinas intestinales y las neuronas de los plexos del TGI, constituyendo una interfaz neuroendocrina. En esta breve revisin, acotaremos puntos importantes acerca de 2 grandes ejemplos de la integracin neuroendocrina: el sistema de las orexinas/hipocretinas, y la endocrinologa del estrs. Sistema de las orexinas/hipocretinas Las orexinas son un grupo de pptidos descubiertos en el ao de 1998, por investigadores japoneses, en base a un estudio de identificacin de ligandos para receptores GPCR hurfanos. La investigacin alrededor de su actividad biolgica ha sido enorme, con mas de 800 articulos de investigacin relacionados con su papel en la regulacin del apetito, de los mecanismos de vigilia y su papel en la narcolepsia.

Fueron denominadas orexinas (orexina A y orexina B), en base a su capacidad para aumentar el apetito, asi como otros investigadores, las denominaron hipocretinas (hipocretina 1 y 2), en base a su similitud estructural con la secretina (en los primeros 10 aminocidos) y ser producida a nivel hipotalmico Ambos pptidos derivan de una molcula precursora denominada preproorexina (codificada a nivel del cromosoma 17 17q21, constituida por 130 aminocidos), la cual sufre procesamiento proteolitico dando origen a los pptidos maduros: Orexina A: constituida por 33 aminoacidos, es la molecula mas estable de las 2, es mas liposoluble de tal manera que se hace mas fcil la medicin de sus niveles en el liquido cefaloraquideo. Orexina B: constituida por 28 aminoacidos, presentando diferencias a nivel del extremo aminoterminal con la orexina A. La orexina B del humano difiere en solo 2 aminoacidos con la orexina de las ratas y los perros

Son producidas en multiples areas corticales (e incluso neuronas extracorticales), sin embargo, su mxima expresin se da a nivel del hipotlamo lateral (areas perifornicales), regin especializada en el control del apetito. Debemos destacar

que el sistema de neuronas orexigenicas enva proyecciones a multiples regiones, lo que explica la capacidad de regular multiples procesos neurofisiolgicos: Centros monoaminergicos, siendo estas sus principales proyecciones: Locus ceruleus (NAD), AVT (Dopa), nucleos mamilares (histamina), nucleos del rafe magno (serotonina). Areas motoras de la corteza cerebral Hipotalamo: Nucleos paraventricular, dorsomedial, preoptico Medula espinal Corteza prefrontal y neocorteza

Presentan 2 tipos de receptores, Ox1R y Ox2R, receptores acoplados a protena G, con una similitud estructural entre si de un 64%. Ox1R: codificado a nivel del cromosoma 1, tiene mayor afinidad por la Ox-A, presente a nivel del locus ceruleus, circunvolucin del cngulo, corteza prefrontal e hipotlamo anterior Ox2R: codificado en el cromosoma 6, es capaz de fijar con igual afinidad ambas orexinas (A y B), presente a nivel de la corteza cerebral, ncleo accumbens, ncleos paraventriculares, hipotlamo lateral y ncleos mamilares

Debemos destacar la importancia de las proyecciones orexigenicas (asi como la expresin de sus receptores) a dichos ncleos monoaminergicos, siendo estos los responsables de la regulacin de los sistemas de alerta, vigilia, actividad motora y tono muscular, destacando la importancia de las orexinas en dicha regulacin El mecanismo de transduccin de seales de ambos receptores, implica efectos excitatorios, aumentando la frecuencia de disparo de potenciales de accin neuronal, mediante los siguientes sistemas: activacin de la protena G isotipo Gq, con aumento en la actividad de la PKC, apertura de canales de Ca++ de la membrana plasmtica, aumento de la entrada de Ca++ y liberacin de neurotransmisores; apertura de canales de cationes no selectivos, que permiten la entrada de Na+ y Ca++, el cierre de canales de K+, llevando a una disminucin de la fase de hiperpolarizacin neuronal. Efectos biolgicos Regulacin del apetito:

Desde hace tiempo se conoce que el area hipotalmica lateral juega un papel fundamental en la regulacin de la ingesta de alimentos, siendo conocida como el centro del apetito , en base a los hallazgos experimentales que implican que su estimulacin induce hiperfagia y obesidad, mientras que su deplecin provoca hipofagia, perdida de peso y aumento

de la tasa metabolica. Dicho centro es regulado por la accin de multiples elementos: agentes endgenos (NAD, serotonina), ritmo circadiano, elementos cognitivos, emocionales, conductuales. En base a que el hipotlamo lateral concentra los principales nucleos orexigenicos del organismo se le postulo a dichos pptidos un papel en la regulacin de la ingesta de alimentos. Experimentalmente se ha demostrado que las orexinas provocan un aumento del apetito, fundamentalmente la OX-A, incrementndolo de manera dosis-dependiente, aumentando la ingesta de alimentos en el rango de 1-4 horas despus de su administracin. E inclusive, el uso de anticuerpos anti-orexinas, asi como antagonistas del receptor de orexinas, disminuyen dicha ingesta. Dicha estimulacin se encuentra sometida al ritmo circadiano y de actividad del organismo, de tal manera que en el periodo de inactividad (nocturno en el hombre, diurno en la rata), la inoculacin de OX-A aumenta la actividad y el apetito, sin embargo, durante el periodo de actividad (que deberamos tener ya niveles de orexinas endgenos), la administracin de la misma, no lleva a una respuesta importante, probablemente por la saturacin de los receptores endgenos (en base a los niveles aumentados de la misma). Fenomeno de saturacin tambin evidenciado con la administracin crnica del compuesto, lo que indica que el papel en la regulacin de la ingesta de alimentos se da a corto plazo, mas que a largo plazo. El mecanismo por el cual se postula que se llevan a cabo estos efectos recae en la alteracin del balance de los pptidos hipotalmicos: NPY POMC. A nivel fisiologico, estos pptidos llevan a cabo las siguientes acciones:

El papel de la Ox-A sobre dicho balance, se evidencia en el siguiente grafico: Veamos como la liberacin de orexina a nivel del hipotlamo lateral inhibe la liberacin de POMC e induce la produccin de NPY, ejerciendo su efecto de aumento del apetito. Mas aun, la activacin de dichas neuronas orexigenicas, se encuentra sometida a la regulacin de elementos metablicos, como los niveles de glucosa plasmticos (la hipoglicemia la estimula), la leptina (inhibiendo su liberacin), y la ghrelina (estimulndola), de tal manera, que se induce su liberacin en aquellos estados de ayuno (hipoglicemia), y se inhibe durante el tiempo postprandial (dado por la hiperglicemia, la liberacin de leptina y la disminucin de la ghrelina)

Sin embargo, dicho efecto sobre el balance de NPY/POMC no explica todo el efecto de las orexinas sobre el apetito, ya que el uso de antagonistas del NPY solamente disminuye su efecto en un 50%, postulndose otro mecanismo. Este mecanismo se da por el gran efecto de las orexinas sobre los sistemas de vigilia, aumentando la liberacin de todos los sistemas monoaminergicos, los cuales a su vez, ejercen un gran efecto estimulador del apetito (mediante estimulacin simptica, o mediante motivacin lmbica, mediada por la activacin de los sistemas de recompensa dopaminergicos). Debemos destacar finalmente que las orexinas tambin involucran un aumento de la tasa metablica basal, con la finalidad de permitir una movilizacin oportuna de los nutrientes ingeridos, asi como permitir al organismo mantenerse alerta y vigilante en todo momento. De igual manera otros efectos sobre el TGI, involucra la regulacin de los sistemas de la masticacin (mediante interaccin con ncleos sensoriales del trigmino), as como aumentan la secrecin acida en su fase ceflica. Acciones endocrinas

En vista de las mltiples proyecciones del sistema orexigenico, tanto a nivel hipotalmico como extrahipotalamicos, se ha postulado un papel de las mismas en la regulacin de mltiples sistemas endocrinos: Induce una activacin del sistema estresor (correspondiente con fases de ayuno, favoreciendo la ingesta de alimentos): directamente induciendo la liberacin de CRH (y ACTH), o bien por mecanismos indirectos, como la activacin del locus ceruleus y la liberacin de NAD, que induzca la liberacin de CRH y ACTH. Induce la produccin de somatostatina, lo que lleva a la inhibicin de la produccin de prolactina y hormona del crecimiento Regula el eje reproductivo mediante la produccin de LHRH a nivel de las regiones preoptica y del septum. Regulacin del ciclo sueo vigilia

Las diferentes proyecciones orexigenicas involucran numerosas regiones del sistema nervioso central, incluyendo los principales ncleos implicados en la regulacin del sueo. De hecho, se ha postulado que posiblemente la principal funcin de las orexinas sea la regulacin de los mecanismos de la vigilia y la atencin. Como ya hemos descrito, las orexinas aumentan la actividad de los nucleos monoaminergicos del encfalo, siendo el mas importante el locus ceruleus (estimulado por accin de la Ox-A, mediante interaccin con los Ox1R), este nucleo esta constituido por alrededor 16000 neuronas cuyo principal producto de secrecin es la noradrenalina, siendo la principal fuente de esta amina al encfalo (ya que la NAD plasmtica no atraviesa la BHE). Las neuronas del LC presentan su mxima tasa de actividad durante la vigilia, disminuyendo esta paulatinamente durante el sueo No-REM, abolindose totalmente durante el sueo REM. De tal manera, que la estimulacin del mismo por las orexinas, favorece la vigilia, la actividad muscular, y disminuye el sueo No-REM y REM. El estimulo de la vigilia y la alerta mediado por las orexinas involucra como describimos anteriormente los nucleos monoaminergicos: el locus ceruleus, la activacin de los nucleos mamilares y liberacin de histamina, el area ventral del tegmento, la estimulacin del LDT/PPT con liberacin de Ach, y la estimulacin del eje adrenal, con la liberacin de ACTH y cortisol. En relacin con las fases del sueo, los nucleos monoaminergicos estimulados por las orexinas contienen neuronas Remoff, encargadas de inhibir a las neuronas REM-on del nucleo LDT/PPT, con lo que inhiben el sueo REM, hecho estimulado por las orexinas. La interaccin (switch) entre las fases de vigilia y sueo es finamente regulada por las orexinas, hecho descrito en la siguiente figura:

Este grafico nos ilustra la estimulacin orexigenica de los nucleos aminergicos los cuales favorecen la vigilia, asi como producen NAD y serotonina que inhiben al area preoptica ventrolateral (que favorece el sueo). Destaquemos que el VLPO establece un sistema de retroalimentacin negativa con los nucleos aminergicos, asi como con la orexina. De tal manera que la estimulacin orexigenica produce un aumento en la tasa de liberacin de aminas biogenas, que favorece la vigilia e inhibe los sistemas de sueo.

El papel de las orexinas en el control del sistema sueo vigilia se demuestra en los pacientes narcolepsicos, pacientes que se caracterizan por: somnolencia diruna, catalepsia, paralisis del sueo, y alucinaciones (elementos que caracterizan una repentina activacin de los sistemas del sueo REM durante la vigilia), y que involucran una falla de los sistemas de regulacin de la interfaz sueo-vigilia, evidenciada por la estimulacin aminergica facilitada por las orexinas. De hecho, en estos pacientes se evidencia una disminucin del 85-95% de los niveles de orexinas, por una posible destruccin autoinmunitaria de las neuronas orexigenicas. La catalepsia y la paralisis del sueo se producen por la perdida de la facilitacin del tono muscular inducida por las orexinas (mediante la estimulacin noradrenergica) Otros efectos de las orexinas son el aumento de la frecuencia cardiaca, la tensin arterial, y la contractilidad cardiaca, efectos relacionados con la activacin simptica y el aumento de los niveles de catecolaminas plasmticos. Podemos concluir que los principales efectos de las orexinas estn en: a) La regulacin del estado de vigilia, mediante la activacin tnica (regulada por el ritmo circadiano) de las neuronas orexigenicas b) Regulacin de la ingesta de alimentos, favoreciendo la liberacin de NPY y la vigilia c) Acoplar las seales metablicas con la vigilia, de tal manera, que estmulos estresores o metabolicos (hipoglicemia, ayuno) pueden favorecer la alerta y vigilia d) Modulacin del sueo REM y la interfaz sueo-vigilia Antes de pasar a otro tema, debemos acotar un reciente descubrimiento como lo es la expresin aberrante de Ox1R en ciertos tumores, como canceres de colon y neuroblastomas, lo que propone una accin de la Ox-A en estas clulas tumorales, evidenciando un aumento de la apoptosis de dichas clulas tumorales, por un mecanismo que involucra la activacin de protenas caspasas (3 y 7). Descubrimiento importante ya que abre el campo del uso farmacolgico de agonistas de dicho receptor como tratamiento coadyuvante en el cncer Colorectal. Endocrinologa del estrs El estrs suele ser definido como un estado en el cual el cerebro es capaz de interpretar una situacin o un estimulo en particular como una amenaza a la homeostasis. Sin embargo, solemos dividirlo en estrs de clase bueno o malo. El bueno, definido como experiencias de duracin limitado que el organismo es capaz de manajar, y que nos deja una sensacin de logro y cumplimiento de la tarea. En el malo, por el contrario, no tenemos control de la experiencia, y suele ser prolongado, recurrente y extenuante. Esta clasificacin implica la diferente respuesta organica ante un estimulo

externo estresor, y que depende de variables individuales y genticas. La integracin y anlisis de dicho estimulo viene dada a nivel enceflico donde nosotros generamos la respuesta estresora y sus manifestaciones conductuales, neuroendocrinas y autonomicas. La respuesta estresora se manifiesta en todos los organismos, desde su bsica reaccin de lucha o huida, y es necesaria para la vida normal. Seyle indico que sin estrs no hay vida. Sin embargo, el estrs puede presentarse como una respuesta protectora, en donde nosotros somos capaces de liberar mediadores estresores y presentar una respuesta adaptativa para mantener la homeostasis, fenmeno conocido como alostasis (mantener la estabilidad a travs del cambio). Sin embargo, si se pierde la regulacin de los mecanismos alostaticos (manejo ineficiente de la alostasis, incapacidad de inactivar los sistemas estresores) se sobreviene un dao orgnico, dado por la accin de todos los mediadores estresores alterando la funcin orgnica normal, hecho conocido como sobrecarga alostatica. En el grafico, vemos como los diferentes estmulos estresores (ambientales, personales), inducen a la percepcin enceflica del estrs, aunado por diferencias individuales, genticas, que lleva a respuestas neuroendocrinas y conductuales, que involucran un fenmeno de alostasis que permite la adaptacin a dicho estrs, sin embargo, de perderse dicho mecanismo sobreviene la sobrecarga alostatica y el dao orgnico Esta respuesta de adaptacin generalizada permite mantener la supervivencia del individuo, e implica una serie de ajustes a corto o largo plazo en los sistemas neuroendocrinos, nervioso, cardiovascular y el metabolismo. Que implican un aumento de las funciones de alerta, vigilia, cognicin y un mejor uso de la energa (mediante alteraciones metablicas, que implican lipolisis, glucogenolisis y gluconeogenesis), as como aumento de las funciones hemodinmicas (frecuencia cardiaca y presin arterial). De igual manera, las funciones fisiolgicas como la inflamacin, la digestin, la reproduccin y el crecimiento, se inhiben mantenindose en un estado de latencia, ya que no suponen un beneficio a corto plazo y no son esenciales para la supervivencia. La respuesta al estrs es muy variable y depende de muchos factores, dentro de los cuales se han propuesto experencias previas al inicio de la vida (por ejemplo, experiencias de abusos fsicos, sexuales, retraccin afectiva y emocional), lleva a falla en la tolerancia de las respuestas estresoras en la vida adulta. Asi como ciertos factores genticos, aunque no se conoce un nico gen responsable de las diferencias individuales de la respuesta, se han postulado varios alelos, como receptores de serotonina, isoformas de la monoamino oxidasa, factores de crecimiento neuronales, e incluso isoformas del receptor de glucocorticoides. La respuesta al estrs es ejecutada por el sistema estrs. El sistema estrs recibe e integra una diversidad de seales cognitivas, emocionales, neurosensoriales y somticas que llegan a travs de distintas rutas. La activacin del sistema estrs produce cambios conductuales y fsicos que son consistentes en su presentacin cualitativa y colectivamente definidos como el sndrome estrs. Estos cambios normalmente son adaptativos, limitados en el tiempo y destinados a lograr la supervivencia del individuo. Dicho sistema est constituido por: Componentes centrales: Locus ceruleus Componentes perifricos: eje hipotlamo-hipfisis-adrenal; sistema nervioso autnomo

Ambos componentes se encuentran ntimamente relacionados de la siguiente manera:

El ncleo paraventricular (neuronas parvocelulares) es el encargado de la liberacin de CRH, la cual induce la liberacin de noradrenalina a nivel del locus ceruleus (mediante la interaccin con receptores CRH R1), la cual a su vez acta mediante un mecanismo de retroalimentacin positiva (mediado por receptores alfa1) induciendo mayor liberacin de CRH. Dicho sistema se activa por estmulos estresores, bien sea, lmbicos o elementos endgenos (hipoglicemia, ayuno, fiebre, hipotermia). No se conoce actualmente mediante que mecanismo se logra la percepcin de dichos estimulos y la Activacin de los sistemas estresores. Dicho sistema tambin puede ser modulado positivamente por la accin del resto de aminas biogenas, como lo es la serotonina, la dopamina y la acetilcolina. Debemos destacar que la noradrenalina del locus ceruleus aparte de provocar la activacin del NPV, induce una activacin del sistema nervioso simpatico, con mayor liberacin de catecolaminas y respuestas adaptativas metabolicas, asi como alteraciones en la funcion neuronal, como la activacin de neuronas de la amgdala (responsable de la sensacin de temor, miedo), y la inhibicin de neuronas de la corteza prefrontal (disminuyendo la capacidad de realizar clculos o procesamientos complejos). De hecho, la activacin tnica del LC produce una inhibicin sostenida de la capacidad de realizar tareas de alto rendimiento, a pesar de mantener despierta a la persona. Es la activacin fasica, la que puede asociarse con un mayor rendimiento de la persona. La liberacin de CRH, no solo contribuye a una retroalimentacin en la liberacin de NAD, sino que es la responsable de la activacin del eje H-H-A, mediante la produccin de POMC a nivel de las clulas corticotropas de la hipfisis, la cual sufre procesamiento proteoltico para producir ACTH, beta-endorfinas, beta-LPH y alfa-MSH. Debemos acotar, que otro gran estimulante de la secrecin de POMC, es la ADH (vasopresina), la cual actua potenciando los efectos de la CRH. Inclusive, otros pptidos similares a la CRH, denominados urocortinas, especialmente la urocortina 3, tiene la capacidad tambin de fomentar la produccin de ACTH, mediante el aumento de la expresin del CRH R1. Dicha ACTH, actuara sobre la zona fascicular de la corteza suprarrenal para inducir la produccin de glucocorticoides, siendo estos los responsables de los efectos metablicos de adaptacin ante la respuesta estresora aguda (junto con la liberacin de las catecolaminas), como lo es la hiperglicemia, la lipolisis, entre otros. Sin embargo, ante una respuesta estresora crnica, estos mismos niveles de glucocorticoides elevados son los principales responsables de los efectos deletreos que mencionaremos mas adelante. Dentro de los pptidos liberados junto con la ACTH, se liberan beta-endorfinas, las cuales pertenecen a la familia de pptidos opioides endgenos, los cuales descienden a la medula espinal induciendo hiperpolarizacin de las neuronas de proyeccin de la via nociceptiva espino-talamica, disminuyendo la percepcin de dolor. La actividad del sistema estrs tambin se encuentra regulada por el sueo. La deprivacin de sueo es capaz de inducir su actividad (favoreciendo una sobrecarga alostatica). El sueo, en particular el sueo profundo, tiene una influencia inhibitoria sobre el sistema CRH, mientras que el insomnio est asociado con un incremento en la secrecin de ACTH y cortisol, los cuales, sin embargo, conservan su patrn circadiano normal De hecho, la restriccin del sueo a 4 horas/noche es capaz de aumentar de manera significativa los niveles de cortisol plasmtico, asi como la presin arterial, la glicemia plasmtica, la actividad simptica, el apetito, entre otros. En humanos, se ha podido comprobar que el sueo de los sujetos jvenes es bastante resistente a los efectos excitadores de la CRH. Por el contrario, los sujetos de mediana edad responden a una dosis equivalente de CRH con ms vigilia y supresin del sueo de ondas lentas. Estos cambios en la fisiologa del sueo asociados con la edad juegan un papel importante en la mayor incidencia de insomnio en los sujetos de mediana edad. Por otra parte, los adultos

mayores presentan incremento en las concentraciones vespertinas de cortisol, lo que se asocia con un menor tiempo de sueo MOR y mayor estado de alerta. Las respuestas adaptativas sistmicas ante el estimulo estresor las podemos agrupar brevemente de la siguiente manera, teniendo en cuenta que todas derivan del aumento de catecolaminas y glucocorticoides plasmaticos: Alteraciones cardiovasculares: Se presenta un aumento del gasto cardiaco (mediado por taquicardia y aumento de la contractilidad), asi como redistribucin del flujo sanguneo, presentndose vasoconstriccin a nivel renal, esplacnico y cutneo, aumentando el flujo a nivel cerebral, miocrdico y en el musculo esqueltico. Si se mantiene a nivel crnico, puede producir hipertrofia cardiaca, acelerar la aterosclerosis, favoreciendo disfuncin endotelial coronaria Metabolismo: Se evidencia una disminucin de los niveles de insulina y aumento de las hormonas contrarreguladoras (glucagon, cortisol, adrenalina), permitiendo la movilizacin de grasas y protenas para la neoglucogenesis. De igual manera disminuye la captacin de glucosa por los tejidos perifricos para que quede disponible y pueda ser utilizada por rganos prioritarios como el cerebro y el corazn. TGI: Se inhiben los procesos digestivos, aumenta la secrecin de acido gstrico, se pierden las barreras de moco gstrico. Inmunidad: En base a los efectos inmunosupresores de los glucocorticoides se produce una disminucin en la produccin de citocinas proinflamatorias, proliferacin de linfocitos, liberacin de mediadores lpidicos, entre otros. Sin embargo, recordemos la interrelacin entre estos 2 sistemas, de tal manera, que ante una infeccin (estimulo estresor), las citocinas proinflamatorias inducen la liberacin de ACTH, para compensar dicho proceso y limitar la respuesta inflamatoria. Reproduccin: El estrs tiene un efecto inhibidor en ambos sexos. Se altera la secrecin pulstil hipotalmica de GnRH. En las mujeres suelen evidenciar ciclos anovulatorios, amenorrea, y retraso en la aparicin de la pubertad. En los hombres se evidencia una disminucin de los niveles de testosterona. Ansiedad y Depresin: La principal respuesta psicolgica al estrs es de tipo emocional. De manera aguda, el estrs suele inducir sensaciones negativas como ansiedad, miedo e ira, mientras que cuando se experimenta de manera crnica predomina la respuesta depresiva.

Una vez descritas las respuestas ante el estrs agudo, debemos dedicarnos un poco a los efectos deletreos del estrs crnico. Ya hemos descrito que ante la alteracin de la regulacin de los mecanismos adaptativos se presenta la sobrecarga alostatica, responsable de los efectos deletreos del estrs crnico. Todos hemos escuchado que el estrs nos envejece, hemos odo e incluso dicho, coye, el se ve golpeado por la vida, y es que en muchos aspectos es asi, el estrs crnico lleva a multiples alteraciones en nuestro organismo, siendo una de las mas importantes la perdida de conexiones sinpticas a nivel enceflico. Y es que el cerebro es sensible a los elevados niveles de glucocorticoides, particularmente el hipocampo, el cual expresa altos niveles de receptores de glucocorticoides tipo 2 (GR). Una vez que el cortisol libre atraviesa la barrera hematoencefalica es capaz de alterar la funcin neuronal, de hecho, inclusive la cortisona inactiva puede sufrir activacin a cortisol (mediante la actividad de la 11-HSD isoforma 1). Se presenta una atrofia reversible de las neuronas hipocampales de la regin CA3, asi como inhibicin de la neurogenesis de neuronas del gyrus dentado, lo que lleva a alteraciones de la memoria declarativa, episdica, espacial y conductual. Este fenmeno se ha postulado tanto a una accin indirecta del cortisol, mediada por el aumento de la liberacin de aminocidos excitadores toxicos (glutamato), asi como una mayor expresin de sus receptores, como el NMDA. Este fenmeno de muerte neuronal, tambin puede ser facilitado por una disminucin en la

expresin de factores neuroprotectores, como el IGF-I, la insulina y la leptina. Debemos destacar que el estrs durante la etapa prenatal y perinatal tambin lleva a importantes efectos deletreos en estas areas, ya que el hipocampo, la corteza frontal y la amgdala son mas susceptibles a estos efectos adversos de los glucocorticoides en el periodo prenatal e inclusive hasta los 2 primeros aos de vida. El estrs crnico tambin lleva a alteraciones endocrinas, como la inhibicin de la liberacin de hormona de crecimiento, IGF-I, TSH, inhibicin de la desyodacin perifrica de T4 a T3, entre otros. Sin embargo, no todo puede ser tan estresante y horrible, as como tenemos respuestas fisiolgicas de estrs, tenemos respuestas anti-estrs, las cuales pueden ser desencadenadas por estimulos somatosensoriales no nocivos (tacto suave, calor, vibracin, masajes, electroterapia, acupuntura), que implican la produccin de hormonas anti-estrs, no conocidas en su totalidad. Se ha postulado un papel importante de la oxitocina, hormona de 9 aminoacidos producida por el nucleo paraventricular y supraoptico, y liberada por la neurohipofisis. La oxitocina puede disminuir la actividad del LC y de las neuronas CRH(mediante activacin de receptores alfa-2 adrenergicos), asi como aumentar la liberacin de opioides endgenos, favoreciendo una disminucin de la presin arterial, el gasto cardiaco, aumentar los niveles de insulina (y otras hormonas como la CCK), y generar un estado de calma y relajacin, mediante la inhibicin de neuronas de la amgdala. Recordemos de hecho, que el principal estimulo para la produccin de oxitocina es un reflejo neuroendocrino dado por la succin del pezn materno durante la lactancia del bebe, por lo que la lactancia materna constituye una de las principales medidas anti-estrs que le podemos suministrar a la madre y es otra de las razones por la que debemos recomendarla de manera exclusiva hasta los 6 meses de edad.