COLAGENO

El colgeno es una protena fibrosa que forma el tejido conectivo, y que en los mamferos y aves constituye una proporcin muy importante de las protenas totales, del orden de un cuarto del total, lo que la hace la mayoritaria. Existen varios tipos de colgeno, designados por nmeros romanos. En el colageno de tipo I, el ms abundante, la unidad estructural constituyente es el tropocolgeno, una protena de alrededor de 300.000 de peso molecular, constituida por tres cadenas del mismo tamao, dos de ellas idnticas, las llamadas a1, y otra ligeramente distinta, la a2. Las tres cadenas estn unidas entre s por puentes de hidrgeno entre los grupos amino y carboxilo de los restos de glicina, y por puentes de hidrgeno con las cadenas laterales de la hidroxiprolina, formando una hlice triple, estructura peculiar del colgeno. Esta hlice solamente se rompe en los extremos. El colgeno de tipo III est formado por tres cadenas idnticas a1, y tiene la peculiaridad de que en el extremo carboxilo terminal las tres cadenas no estn agrupadas en forma de hlice, sino unidas entre ellas por puentes disulfuro. Este tipo de colgeno, situado en en el perimio y endomisio del msculo, parece ser especialmente importante en cuanto a conferir dureza a la carne. Las unidades de tropocolgeno, que tienen una longitud de unos 2.800 amstrongs, se encuentran agrupadas de forma paralela, unidas unas a otras para formar las fibras de colgeno. Dentro de las fibras, las unidades estn desplazadas aproximadamente un cuarto de su longitud con respecto a las contiguas, y cada unidad dista de la siguiente unos 400 amstrongs La composicin de aminocidos del colgeno es bastante particular. La glicina representa, en moles, proximadamente 1/3 de los aminocidos presentes. Tambin contienen cantidades muy elevadas de prolina, y de hidroxiprolina (hasta el 10%), y es una de las pocas protenas que contiene hidroxilisina. La presencia de hidroxiprolina suele utilizarse como criterio analtico para evaluar la cantidad de colgeno (tejido conectivo) presente en productos crnicos picados. Tanto la hidroxilisina como la hidroxiprolina se producen despus de la sntesis de la cadena polipeptidica, por modificacin de los aminocidos no hidroxilados por enzimas especficos. La secuencia primaria de las cadenas del colgeno es tambin muy peculiar, ya, excepto en los extremos de la cadena, la glicina est distribuida de forma regular, ocupando la posicin de uno de cada tres minocidos. Las peculiaridades de la secuencia del colgeno hacen posible su peculiar estructura secundaria. El pequeo tamao de la glicina permite que se entrecrucen tres cadenas, meintras que la rigidez que produce el anillo de prolina favorece el ngulo de giro que adoptan.

Al aumentar la edad del animal, el colgeno presenta mayor nmero de entrecruzamientos por uniones covalentes entre las cadenas. Estos puentes se forman por la accin in icial del enzima lisinoxidasa, que transforma en aldehidos a la lisina o a la hidroxilisina, aldehidos que posteriormente se pueden condensar mediante reacciones qumicas espontneas con otros grupos. El calentamiento del colgeno produce su desnaturalizacin, cuya primera consecuencia es un enorme acortamiento de las fibras, acortamiento que se produce a una temperatura caracterstica para el colgeno de cada especie animal. Tambin se destruye la estructura de triple hlice La temperatura a la que se desnaturaliza el colgeno depende del contenido de prolina e hidroxiprolina: A mayor contenido, mayor es la temperatura necesaria. En este sentido, existe una gran diferencia en contenido de prolina y en la temperatura de desnaturalizacin entre el colgeno de los animales de sangre caliente y el de los peces, ambas bastante mas pequeas en los segundos. En algunos peces de aguas fras, el colgeno se desnaturaliza a menos de 20C. En el cocinado de los alimentos, parte del colgeno se solubiliza y forma la "gelatina", que imparte viscosidad a los guisos. El colgeno es un componente abundante en piel, tendones, sistema vascular y otros materiales de desecho, de donde se puede obtener la gelatina comercial, que es un producto de degradacin parcial del colgeno, extraida por calentamiento tras un tratamiento en medio cido o alcalino. Dependiendo del tipo de tratamiento, se obtiene un tipo de gelatina distinto . La gelatina es un material muy til en tecnologa de los alimentos, para la obtencin de geles reversibles trmicamente, de punto de "fusin" muy bajo. Estos geles se forman por enfriamiento mediante la unin de cadenas por reconstruccin parcial de hlices del tipo de las del colgeno, pero con grandes zonas desorganizadas. Desde el punto de vista nutricional, el colgeno y an ms la gelatina, son protenas muy desequilibradas en cuanto a su composicin de aminocidos. El colgeno es muy deficiente en triptfano, y la gelatina prcticamente carece de l, ya que el poco que exista se suele destruir en su preparacin. La facilidad con la que se proteoliza depende mucho de us estado. El colgeno nativo es bastante resistente a la proteoliis por parte de la mayora de las proteinasas, mientras que el colgeno desnaturalizado se hidroliza fcilmente El Colageno El colgeno no es una protena nica. Se considera una familia de molculas estrechamente relacionadas pero genticamente distintas. Se describen varios tipos de colageno: Colgeno I: Lo encontramos en grandes cantidades en la dermis, el hueso, el tendn, la dentina y la crnea. Se presenta en fibrillas estriadas de 20 a 100 nm de dimetro, agrupndose para formar fibras colgenas mayores. Es sintetizado por fibroblastos, condroblastos y osteoblastos. Su funcin principal es la de resistencia al estiramiento. Colgeno II: Lo hallamos sobre todo en el cartlago, pero tambin en la crnea embrionaria y en la notocorda, en el ncleo pulposo y en el humor vtreo del ojo. En el cartlago forma fibrillas finas de 10 a 20 nanmetros, pero en otros microambientes puede formar fibrillas ms

grandes, indistinguibles morfolgicamente del colgeno tipo I. Su funcin principal es la resistencia a la presin intermitente. Colgeno III: Abunda en el tejido conjuntivo laxo, en las paredes de los vasos sanguneos, la dermis de la piel y el estroma de varias glndulas. Parece un constituyente importante de las fibras de 50 nanmetros que se han llamado tradicionalmente fibras reticulares. Su funcin es la de sostn de los rganos expandibles. Colgeno XIII: Es ampliamente encontrado como una protena asociada a la membrana celular.

El colgeno, Qu es, para que sirve, dnde est?

( Publicado en Revista Creces, Octubre 1998 ) Sin colgeno nuestros huesos seran quebradizos, un roce rompera nuestra piel, y nuestro corazn no podra bombear sangre sin explotar. No es por nada que el colgeno es la protena ms comn del reino animal. Todos aceptamos la idea de que las estructuras, como la de un edificio o un bote, deban estarconstruidas por materiales que se refuercen insertndoles fibras. Tal es el ejemplo del concreto reforzado o la fibra de vidrio. An cuando se utiliza mucho este concepto en la ingeniera, la verdad es que la idea original estaba en la naturaleza. Sin fibras, todas las estructuras vitales se vendran abajo. Mientras la estructura de las plantas descansa en la celulosa (un carbohidrato fibroso), que les da forma y las mantiene erguidas, los organismos multicelulares animales, con igual propsito echan mano de una protena que se ha llamado colgeno. El colgeno es un ingrediente de muchos tejidos conectivos, incluyendo los huesos, los tendones, los cartlagos y la piel. Tambin es un constituyente de membranas especializadas que rodean y separan grupos de clulas y rganos. Una fibra colgena, como un trozo de cuerda, est constituida por pequeos filamentos unidos entre s. Una molcula de colgeno consiste en una cadena de tres protenas envueltas unas alrededor de otras, y cada una de ellas constituida por una cadena de unidades pequeas, llamadas aminocidos (ver recuadro 1). Las molculas de colgeno se entrelazan desde la cabeza a la cola, para formar largos cilindros (fibrillas), que a su vez se unen en fibras ms grandes. El colgeno se mezcla con una amplia gama de substancias. Eso permite dar a cada tejido especfico en que estas molculas intervienen, propiedades nicas. As por ejemplo en el hueso, el colgeno se mezcla con los cristales de calcio, proporcionndole una estructura rgida. Los tendones tienen una gran fuerza de traccin, porque el colgeno forma en ellos una estructura paralela y cruzada. En los cartlagos ( un tejido conectivo que se encuentra en las articulaciones), el colgeno se combina con un gel, para crear un efecto completamente diferente, que absorbe el shock y da resistencia a la compresin. En la piel, el colgeno junto con una protena elstica, forman una red, lo que permite darle elasticidad sin que se quiebre. La crnea del ojo es transparente como resultado del arreglo del colgeno en una red muy fina. Del mismo modo, en los riones, el colgeno constituye la base del sistema de filtro entre la sangre y la orina.

Mucho del deterioro que se produce con la edad, es debido a la disminucin de la cantidad y calidad del colgeno en los diversos tejidos. As por ejemplo, en la medida que vamos envejeciendo, cambia la tersura de la piel y sta se resquebraja, lo que se debe a que las fibras de colgeno se debilitan y se acortan, como los resortes de un viejo colchn. La piel tambin se pone seca y spera, porque aumentan las uniones cruzadas de las fibrillas. La Artritis aparece cuando las articulaciones comienzan a producir una cantidad excesiva de enzimas que quiebran el colgeno. La estructura de los huesos tambin se deteriora, hacindose estos muy frgiles. Debido a su importante rol en el envejecimiento, el colgeno se ha constituido en el centro de una multimillonaria industria. La combinacin de la vanidad humana y el mejor conocimiento de la piel, ha llevado a que durante los ltimos aos el colgeno haya pasado a ser muy popular (ver recuadro 2). Desde el punto de vista mdico, en la actualidad el colgeno se usa en una variedad de aplicaciones post quirrgicas y tambin en los implantes de crnea. El uso del colgeno no se detiene aqu. La gelatina se usa como un agente espesante en muchos alimentos. Ella es bsicamente una mezcla de colgeno y agua caliente, por lo que las fibras se separan. Al enfriarse se unen y forman un gel. Muchos de los pegamentos naturales estn hechos con colgenos (la cola), y no est de ms recordar que las condiciones de la piel curtida, se deben al colgeno
1.-Dnde se produce el colgeno?

El colgeno es una protena, y como todas ellas, su sntesis comienza en el ncleo de las clulas. La mayor parte de ellas son fabricados por un tipo especial de clulas, llamadas fibroblastos, que se encuentran en la matriz extracelular o tejido conectivo. El proceso se inicia en su interior, copiando el cdigo del DNA que est en el ncleo celular, en un templado. Posteriormente este templado, sale del ncleo y migrando por el citoplasma celular, llega a los sitios de lectura y sntesis de la protena. Ellos son los llamados ribosomas. Se trata de estructuras citoplasmticas, encargadas de la sntesis de protenas. La sntesis comienza en este caso especfico, traduciendo el templado llamado cadena pro alfa (precursores de la cadena alfa), y traducindolo en la sntesis de la cadena de aminocidos correspondiente a ella. Esta cadena se llama pro-alfa, que difiere de la cadena alfa, en que tiene un grupo peptdico extra o pro-pptido, agregado en cada extremo. Este ltimo acta como marcador de destino para las subsiguientes etapas de sntesis. Posteriormente, guiados por los pro-pptidos, las cadenas siguen su destino a travs de una red de tubos en el citoplasma celular. Ellos constituyen el retculo endoplasmtico. All diversas enzimas van agregando a la cadena de aminocidos azcares y grupos hidrxidos (OH). Ms tarde y siempre ayudado por el pro-pptido, se unen las tres cadenas formando la triple hlice. Se forma as la molcula de procolgeno, que posteriormente va a abandonar la clula. Una vez fuera de ella, el producto final est listo para formar las fibrillas y fibras. Cada una de las etapas de este proceso, requiere de enzimas especficas, que si no actan se traducen en enfermedades. As por ejemplo, el escorbuto se produce cuando se bloquea la etapa 3 (ver figura). Para ello se requiere de la vitamina C (cido ascrbico). Esta vitamina mantiene activa la enzima responsable que agrega grupos hidrxilos (OH) a la prolina, para hacer hidroxiprolina. Cuando nuestra dieta es deficiente en vitamina C, se produce una disminucin de la hidroxilacin. Sin esta molcula crucial, no se forma la hlice, con desastrosas consecuencias: heridas que no curan, lesiones de las mucosas y de las encas, y fragilidad de los vasos

sanguneos. Existe tambin una enfermedad gentica que se llama Ehlers-Danlos, que es causada por la alteracin de la enzima que cataliza la unin de las molculas y fibrillas en la etapa 5 (ver grfico). En estos pacientes se altera la piel que no se extiende, porque las fibras elsticas no contienen fibras de colgeno, necesario para mantenerla en forma.

COLGENO Se define una protena como colgeno si contiene la triple hlice de colgeno de forma mayoritaria en su estructura molecular formando un agregado extracelular con una funcin predominantemente estructural. El colgeno es una protena fibrosa insoluble que se caracteriza por contener grandes cantidades de una estructura regular formando un cilindro de una gran longitud. El colgeno se encuentra en todos los tejidos en los que sirve de armazn de sostn. Su importancia se corresponde con su elevado porcentaje: por ejemplo, supone el 4% del hgado, el 10% de los pulmones, el 50% del cartlago y el 70% de la piel. El colgeno est compuesto por tres cadenas que forman una triple hlice (*) Cada cadena tiene unos 1400 aminocidos de los cuales uno de cada tres es una glicina. A intervalos regulares se encuentran otros aminocidos, la prolina y la hidroxiprolina, poco frecuentes en otras protenas. La presencia de estos aminocidos particulares permite que las tres cadenas se enrrollen una alrededor de la otra formando una fibra muy resistente. Adems, entre las cadenas se establecen puentes de hidrgeno que confieren al colgeno una gran estabilidad Se conocen al menos 12 tipos de colgeno, numerados del I al XII (*). El ms sencillo, de tipo I contiene una larga hebra de triple hlice que termina en los llamados telopptidos (cada uno de los cuales finaliza en un -COOH o -NH2 terminal), que son pequeos segmentos que ya no tienen estructura superhelicoidal. Las molculas de colgeno de tipo I se asocian una al lado de la otra mediante una reaccin catalizada por una enzima especfica la lisil-oxidasa que une la hidroxiprolina de una cadena con un resto de lisina de otra cadena. De esta manera se forman largas fibras. En otros tipos de colgeno, las cadenas finalizan por estructuras ms o menos globulares. Por ejemplo, la membrana basal que soporta la piel est formada un colgeno de tipo IV (*) que tiene un extremo o cabeza globular y una cola extra. En la membrana basal, las cabezas se unen una con otras mientras que las colas se asocian de cuatro en cuatro formando unos complejos en forma de X. De esta manera se forma un retculo en el que otras molculas (en este caso laminina y otros proteoglicanos) se entrecruzan formando una densa lmina (*) . El colgeno de tipo I est codificado por los genes COL1A1 y COL1A2. El colgeno de tipo II (*), abundante en el cartlago hialino, en el humor vtreo del ojo y en el ncleo pulposos de los discos intervertebrales est formado por fibras mucho mas gruesas. El colgeno de tipo III, est codificado por el COL1A3. Se encuentra en casi todos los tejidos en los que aparece el tipo I siendo excepciones, los huesos, los tendones y la crnea.

El colgeno de tipo VI (*) se encuentra en muchos tejidos, incluyendo la aorta, los tendones y la piel. Es producido por los fibroblastos. La sntesis del colgeno se inicia en el citoplasma formndose cadenas aisladas que son llevadas al retculo endoplsmico donde los residuos de lisina y de prolina son hidroxilados, mediante sendas enzimas que requieren Fe+3 y vitamina C como cofactores (*) . La hidroxilacin de la prolina hace termoestable a la protena, mientras que la hidroxilacion de la lisina permitir el entrecruzamiento de varias triples hlices. En este punto, las glicosiltransferasas del retculo endoplsmico glicosilan algunos restos de hidroxilisina. La triple hlice es ensamblada entonces quedando los extremos como polipptidos libres, que pueden plegarse para formar las estructuras globulares. Las triples helices son transportadas al aparato de Golgi donde son modificadas por sulfatacin, fosforilndose algunas serinas. El procolgeno resultante terminado es excretado de la clula a travs de vesculas secretoras La conversin del procolgeno en colgeno tiene lugar extracelularmente. Los telopptidos terminales son hidrolizados por proteasas especficas y las triples hlices se ensamblan en fibrillas, momento en el que pueden participar otras protenas del tejido conjuntivo como la laminina. Algunos de los restos de hidroxilisina son convertidos a aldehidos reactivos por la lisil-oxidasa, aldehidos que reaccionan con otros restos de lisina o hidroxilisina para formar los entrecruzamientos.

ENFERMEDADES DEL COLGENO Se conocen algunos los detalles de los defectos que pueden producirse en la sntesis del colgeno y en las enfermedades asociadas: Sndrome de Ehlers-Danlos: reciben este nombre un conjunto de por lo menos 10 desrdenes que son clinica, gentica y bioqumicamente diferentes, pero que se manifiestan todos ellos por una debilidad estructural del tejido conjuntivo. Osteognesis imperfecta: se conocen al menos 4 enfermedades con este nombre caracterizadas por fracturas mltiples y deformidades Escorbuto: resulta de la deficiencia de vitamina C en la dieta, con lo cual no puede formarse la hidroxiprolina ya que la enzima lisil-oxidasa necesita esta vitamina como cofactor. El colgeno de los enfermos de escrobuto en menos estable de lo normal lo que explica muchas de las manifestaciones clnicas de esta enfermedad Sndrome de Marfan: un desorden del tejido conjuntivo que afecta sobre todo a los sistemas musculoesquletico y cardiovascular y a los ojos. Los pacientes muestran una complexin astnica, con estatura alta, largos brazos y manos y dedos como los de una araa. La musculatura est pobremente desarrollada, con poca grasa subcutnea y una gran laxitud de las articulaciones y ligamentos. La enfermedad se debe a una mutacin del gen FBN1 que codifica la fibrilina-1 Cutis laxo

Cutis laxo: una enfermedad muy rara, adquirida o congnita, en la que la degeneracin de las fibras elasticas de la piel hace que esta quede suelta y pendulante. La enfermedad se debe a un defecto de la lisil-oxidasa, una enzima dependiente de cobre que cataliza las reacciones de entrecruzamiento de la elastina Kuivaniemi et al. (1997) han revisado los datos sobre las cerca de 278 diferentes mutaciones encontradas en los genes que codifican los colgenos tipos I, II, III, IX, X, y XI de 317 pacientes no relacionados. La mayor parte de las mutaciones (217; 78% del total) fueron de una sola base, bien por intercambio de un codn de un aminocido crtico bien por un empalme anormal del RNA. Las mutaciones de estos 6 colgenos ocasionan un amplio espectro de enfermedades del hueso, cartlago y vasos sanguneos, incluyendo la osteogenesis imperfecta, una amplia variedad de condrodisplasias, sndrome de Ehlers-Danlos tipos IV y VII y, ocasionalmente, tipos raros de osteoporosis, osteoartritis y aneurisma familiar. El colgeno se utiliza en ciruga cosmtica en la llamada terapia de sustitucin de colgeno, procedimiento que consiste en inyectar subcutneamente colgeno natural o sinttico en las reas en las que se quiere que desaparezcan arrugas (*), cicatrices u otras imperfecciones de la piel. Tambin se estn utilizando como soporte en cultivos de clulas cartilaginosas para implantar posteriormente a pacientes que han sufrido lesiones, con una nueva tecnologa denominada ingeniera de tejidos (*