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EXPERINCIA 7- DETERMINAO DA VELOCIDADE DE DECOMPOSIO DO

ACETATO DE ETILA.
OBJETIVOS: Acompanhar reaes qumicas em soluo; Determinar a constante de
velocidade (k); Determinar a energia de ativao para o processo; associar estudos cinticos
determinao de prazo de validade de medicamentos.
INTRODUO: Os estudos da estabilidade de medicamentos incluem a anlise detalhada
dos motivos que podem levar a degradaes, tanto dos frmacos contidos na frmula
farmacutica, como tambm da forma farmacutica como um todo, incluindo-se os
adjuvantes farmacotcnicos.
Para estimar o prazo de validade (tempo em que o medicamento demora a se
decompor em 10%, nas condies de armazenagem), necessrio estudar a cintica do
processo de decomposio. Medidas da acelerao de decomposio, utilizando
temperaturas mais elevadas, so utilizadas para estimar a estabilidade requerida para as
drogas nas condies de estocagem.
As principais reaes responsveis pela decomposio qumica de frmacos, so as
de hidrlise, oxidao, polimerizao, isomerizao, decomposio fotoqumica ou por
radiao ionizantes (tcnica de esterilizao). Os frmacos contendo grupos funcionais
derivados de um ac. carboxlico, como: ster, amida, imida, lactona, lactama e carbamato
sofrem hidrlise. As reaes de hidrlise so freqentemente catalisadas por ons H
+
(cat.
cida especfica) ou ons HO
-
(cat. bsica especfica) e tambm por outras espcies cidas
ou bsicas que so comumente encontradas como componentes do tampo (cat. cida ou
bsica geral). Muitos mtodos so disponveis p/ estabilizar uma sol. de um frmaco
susceptvel hidrlise ac. ou base catalisada. Usualmente, estabelece-se o pH de mxima
estabilidade para formular a preparao atravs de medidas das constantes cinticas com a
variao de pH. Podem reduzir a hidrlise: a adio de agentes anti-hidrolticos como os
polilcoois glicerina e propileno glicol; a insolubilizao utilizando como suspenso; a
solubilizao em surfactantes; utilizao de aditivos que formem complexos com a droga
(por ex. ciclodextrina). Alguns frmacos, porm, so to instveis que no permitem a
preparao de formas farmacuticas lquidas, como por ex. antibiticos beta-lactmicos
como as penicilinas e cefalosporinas, se realmente for necessria uma forma lquida
(injetveis), so utilizadas as chamadas formas farmacuticas extemporneas, na qual o
frmaco homogeinizado com os adjuvantes da frmula na forma de p seco, a ser
reconstitudo no momento de uso.
Cintica de segunda ordem: A reao estudada neste experimento, entre o acetato de
etila (ster) e o on hidrxido uma reao de segunda ordem do tipo:
CH3COOC2H5 + OH
-
CH3COO
-
+ C2H5OH (1)
Conc. Inicial a b 0 0
Conc. no equil. a - x b - x x x
Se (a) e (b) forem as concentraes iniciais do ster e do hidrxido e (x) a concentrao do
produto formado, a expresso da velocidade dada por:
) ).( ( x b x a k
dt
dx
ou
dt k
x b x a
dx
.
) ).( (


(2)
e a velocidade de aparecimento do produto na equao 2, depende a cada instante, da
constante de velocidade (k) e das concentraes dos reagentes, onde:
t = tempo de reao;
x = nmero de moles de produtos que se formam ou de reagentes que
desaparecem;
a = conc. inicial de acetato, (t = 0);
b = conc. inicial de OH
-
, (t = 0);
k = constante de velocidade.
Se os reagentes forem pesados em quantidades estequiomtricas, ento, a = b, e
(a-x) = (b-x), portanto a equao 2, fica:
dt k
x a
dx
.
) (
2

(3)
Integrando para x = 0 quando t = 0, obteremos a expresso:
kt
a x a

1
) (
1
(4)
desta equao podemos calcular a constate k para a reao de segunda ordem, e k = M
-1
s
-1
.
Tempo de meia vida (t): Para uma reao de segunda ordem em que as concentraes
iniciais dos reagentes a e b so iguais, o tempo de meia vida calculado usando a seguinte
equao;
] [
1
2 / 1
a k
t
(5)
Condutncia: - Teoria
Quando uma corrente eltrica passa atravs de uma soluo eletroltica, cargas sero
carregadas pelo movimento tanto dos ctions como dos nions, obedecendo a lei de Ohm (
). Se num recipiente contendo eletrlitos so colocados dois eletrodos de rea (A)
separados por uma distncia ( ), a resistncia encontrada ser R em ohm.
Condutncia L o reciproco da resistncia:

A A
L

1 1
(6)
Onde

a condutncia especfica ou condutividade, igual a 1/. Coindutividade tem a


unidade de (
-1
ou ohm
-1
). No sistema SI (sistema internacional), o smbolo para
condutncia S (siemens) e a unidade de condutividade siemes por metro (Sm
-1
). Onde
1S = 1
-1
.
Numa clula tpica, a condutncia dada pela equao 6. A quantidade
A

,
chamada de constante da clula a mesma para todas as solues. Onde A a rea do
eletrodo e a distncia entre os dois eletrodos. Na pratica, ao invs de medir A e , a
clula calibrada com soluo padro de KCl com valor de conhecido. Para o nosso
caso = 1cm, e A = 1 cm
2
. Desta forma L = .
Medidas cinticas
Na reao descrita na equao 1, ascondutnciasdo ster e do lcool na soluo so
muito pequenas e portanto podem ser desprezadas, desta forma podemos apenas levar em
conta a condutncia do on OH
-
. Usando os valores lidos no condutivmetro da condutncia
em tempos diferentes (Lt ) e substituindo na equao 4, temos:
( )
acetato base t
L x L x a L . . + ou
( )
base acetato base t
L L x L a L + . . desta forma
( )
base acetato
base t
L L
L a L
x

.
(7)
onde, (a) e (x), equao 2, correspondem a concentrao inicial do acetato e o nmero de
moles do produto formado, respectivamente. No tempo zero de reao a condutncia
base O
L a L .
, e no final, tempo infinito quando toda a base reagiu,
acetato
L a L .

, ento,
chega-se a equao 8,
a
L L
L L
x
O
O t
1
]
1

(8)
Onde
t
L a condutncia num tempo t qualquer. Substituindo (x) na equao integrada da
velocidade, (equao 4) obteremos uma equao que nos dar a constante (k), atravs da
medida da condutncia, equao 9.
( )
kt
L L a
L L
t
O

(9)
A constante de velocidade (k), pode ser
determinada graficamente a partir da linearizao da
equao 9, i., fazendo um grfico como mostra a
Figura 1 ao lado. Note que neste caso a, da equao 9, a concentrao inicial de NaOH
aps a mistura dos frascos um e dois. Neste caso, a constante a transforma as unidades
em mol
-1
.
Dependncia da temperatura na velocidade de reao: A dependncia da temperatura
com a constante de velocidade (k) para uma reao qumica feita a duas temperaturas
distintas (T1 e T2), pode ser relacionada com energia de ativao para a formao do
complexo ativado a partir dos reagentes, usando a equao de Arrhenius na forma,
1
]
1

,
_

1 2 1
2
1 1
ln
T T R
E
k
k
a
(10)
onde, k1 e k2 so as constantes de velocidade nas temperaturas absolutas T1 e T2
respectivamente, e R a constante universal dos gases (1,987 cal/mol.K).
O procedimento experimental correto sempre fazer medidas com no mnimo trs
temperaturas diferentes e calcular o valor da energia de ativao (Ea) via grfico usando a
equao seguinte; onde A (constante de Arrhenius) = colises entre as molculas, s
-1
.
A
RT
Ea
k ln ln + (11)
Material
Condutivmetro com clula termostatizada; Termostato; Soluo de acetato de acetato de
etila 0,2 M e NaOH 0,1M; Pipetas volumtricas de 10 e 20 mL, 4 erlenmeyers de 50 mL, com
tampa.
Procedimento experimental
1. Verifique se o termostato est calibrado na temperatura desejada para a
experincia (25
o
C ou 35
o
C). (se possvel deve ser efetuadas corridas cinticas em 4
diferentes temperaturas)
2. Verifique se as solues estoque de acetato de etila, 0,2 Molar e de NaOH, 0,1 M,
esto preparadas.
3. Numerar dois erlenmeyers com tampa.
4. a) Pipetar 20 mL de NaOH 0,1M no frasco n
o
1 + 30 mL de H2O, agite bem. Este frasco
corresponde ao reagente a.; b) Pipetar 10 mL de acetato de etila 0,2M no frasco n
o
2 + 40
mL de H2O, agite bem. Este frasco corresponde ao reagente b.
5. Termostatizar os dois frascos at atingir a temperatura desejada.
6. Lavar a clula do condutivmetro e o eletrodo;
7. Agindo com rapidez, misture os contedos dos frascos n
os
1 e 2. Agite bem os contedos.
8. a) Coloque a metade da soluo reagente na clula do condutivmetro. Acione o
cronmetro e faa leituras de 3 em 3 minutos. Acompanhe a reao pelo menos durante
tempo
L - L
a(L - L )
t
o
oo
oo
30 min. (Note, a primeira leitura corresponde ao tempo zero e portanto deste valor
ser obtido o L0.)
b) A outra metade da soluo reagente deve ser colocada num banho a aprox. 60
o
C para
leitura do

L no final da aula. A leitura de

L corresponde ao valor lido quando todos os


reagentes se transformaram em produtos. Para fazer a leitura do tempo infinito a soluo
dever estar na mesma temperatura da experincia.
9. Repetir o mesmo experimento para a temperatura de 35
o
C. Nesta etapa as leituras podem
ser de dois em dois minutos. Para a leitura do valor de

L use a mesma soluo


preparada para 25
o
C. (No final do experimento veja como armazenar corretamente ou
tratar os resduos qumicos gerados).
Clculos
1.Faa um grfico para as duas (ou 4) temperaturas estudadas, segundo equao 9 e Fig. 1
e determine as constantes de velocidade via grfico, (Fig. 1). Verifique as unidades de k.
2. Com auxlio da equao 10 e 11, determinar Ea e a constante de Arrhenius (A) para a
reao nas temperaturas estudadas (T1 e T2), usando os valores de (k1 e k2), respectivos.
(Caso o experimento tenha sido efetuado em 3 ou mais temperaturas, determine Ea via
grfico)
Questionrio
1. Por que foi possvel acompanhar a reao usando um condutivmetro? Voc poderia
acompanhar esta reao por outros mtodos. Explique.
2. Qual o significado de Ea para uma reao qumica? Explique.
3. O que meia vida para uma reao qumica? Calcule os valores para as duas
temperaturas estudadas (verifique as unidades).
4. Porque necessrio conhecer L0 e L

? Qual o significado de cada medida?


5. Baseado nos resultados do seu experimento. Conclua sobre a seguinte hiptese:
Considere os reagentes a e b como os componentes ativos de um medicamento. Sabendo
que por lei o produto s pode ser vendido ao consumidor at que seus componentes ativos
tenham se degradado 10%. Calcule os prazos de validade para o medicamento se este for
armazenado a 25 e a 5
o
C.
6. Leia e faa comentrios relativos a entrevista/Anselmo Gomes de Oliveira- Estabilidade de
Medicamentos: Realidade Brasileira, Pharmacia Brasileira, jan/fev 2001, pg.4-8. (
http://www.cff.org.br/revistas/24/anselmo.pdf).
7. Procure na legislao, no protocolo para a realizao de estudos de estabilidade, as
definies para estudo de estabilidade acelerada e para estudo de estabilidade de longa
durao, bem como as temperaturas indicadas para realizao dos ensaios.
(www.anvisa.gov.br/ )
8. Procure na literatura exemplos de frmacos que contenham ligaes ster, amidas e anel
lactmicos.
9. Procure na literatura, valores de constantes de velocidade para a reao de decomposio
do Acido Acetil Saliclico (AAS) em diferentes pH. Quais so os produtos da reao? Qual
regio de pH o AAS apresenta maior estabilidade?
Bibliografia
1. Experimental Physical Chemistry. F. Daniels, Mc-Graw-Hill Exp. 23 (pgs. 144 a 149).
2. Physical-Chemistry with Applications to Biological Systems. Chang, R., Macmillan
Publishing Co. New York, 1981.
3. Physicochemical Principles of Pharmacy, A.T. Florence and D. Attwood, 1998.
4. Fsico Qumica para Bilogos, J. Garret Moris, 1972.
5. Alterao e Conservao dos Medicamentos, A. G. de Oliveira e M. V. Scarpa.
(www.farmabrasil.hpg.ig.com.br/org2.htm)