Las especies reactivas del oxgeno y el sistema nervioso central en la hipertensin sensible a sal: posible relacin con la obesidad

inducida por la hipertensin

Resumen

1. Hay mltiples y complejos mecanismos de la hipertensin inducida por la sal, sin embargo, sympathoexcitation central que juega un papel importante. Adems, la produccin de especies de oxgeno reactivas (ROS) se incrementa en la salsensiblesseres humanos y animales hipertensos. Por lo tanto, la hiptesis de que el cerebro de la sobreproduccin de ROS puede aumentar la presin arterial (PA) porsympathostimulation central. 2. Recientemente, hemos demostrado que los niveles de ROS se elevaron en el hipotlamo de animales sensibles a la sal hipertensos. Por otra parte,intracerebroventricular antioxidantes suprime la actividad simptica nerviosa BP y renalms sensibles a la sal que los no sensibles a la sal ratas hipertensas. De este modo, el cerebro de la sobreproduccin de ROS aumento de la PA a travs sympathoexcitationcentral en la hipertensin sensible a sal. 3. Sensibilidad a la sal de la PA es mayor en la obesidad y el sndrome metablico.Curiosamente, tambin se sugiere que, en los modelos de hipertensin inducida por la obesidad, el aumento de la PA son causados por el cerebro de ROS inducida porsympathoexcitation central. 4. Estudios recientes sugieren que el aumento de la produccin de ROS en el cerebro ysympathoexcitation central puede compartir un camino comn, que aumenta la presin arterial en la hipertensin inducida por la sal y la obesidad.

Introduccin Muchos animales terrestres, que tienen menos sal que en los animales marinos, se han desarrollado mecanismos para retenerlo. Esto fue ventajoso para la supervivencia delos seres humanos del mesoltico, que tenan una sal muy bajo intake.1 Sin embargo, la civilizacin proporcionado oportunidades para el consumo de sal mayor que pudo habersido an mayor por la preferencia humana por los alimentos con sabor salado. Estecambio en la dieta de un mnimo de ingesta elevada de sal se produjo rpidamente (enslo 103 aos en ms de 107 aos de historia de la humanidad) 2 y el cuerpo humano no puede haber adaptado por completo. Por lo tanto, el exceso de sal pone en peligro la salud de las personas a travs del desarrollo de la hipertensin y la progresin de laenfermedad cardiovascular en asociacin con la presin arterial ya sea(BP)-dependiente o independiente de mechanisms.3 Si bien existen mecanismos mltiples y complejas que subyacen a la sal inducida por el aumento en la presin arterial y las enfermedades cardiovasculares, la activacin delsistema nervioso simptico puede ser un

mecanismo importante la promocin de la hipertensin. Sin embargo, la razn de la sympathoexcitation observado en lahipertensin sensible a sal que queda por esclarecer. Recientemente, la sobreproduccin de especies reactivas del oxgeno (ROS) en la hipertensin sensible a sal fue reportado por varios investigators.4-7 Por lo tanto, la hiptesis de que la sobreproduccin sympathoexcitation y ROS pueden ser dos factores etiolgicos, entrevarias, de hipertensin sensible a sal y que stas dos factores estn relacionados entre s. En la presente revisin, se propone que la sobreproduccin de ROS en el cerebro causa sympathoexcitation , lo que aumenta la presin arterial en la hipertensin sensible a la sal y la inducida por la obesidad.
Sympathoexcitation en la hipertensin sensible a sal

El papel de sympathoexcitation En un estudio inicial, Fujita y cols.8 demostrado que la supresin de la noradrenalina en plasma con la carga de la sal es atenuada en sal sensibles a las personas hipertensas.Resultados similares en estudios en humanos fueron reportadas por otrosinvestigators9, 10 y sympathoexcitation se encuentra en muchos modelos dehipertensin sensible a la sal. Por ejemplo, las catecolaminas en plasma estn aumentados en acetato de desoxicorticosterona (DOCA)-sal ratas hipertensas, 11,12, as como en cargados de sal jvenes ratas espontneamente hipertensas (SHR), 13que exhiben inducidas sal aumentos en la PA. Bloqueo ganglionar disminuye la presin arterial ms DOCA-salt14 y Dahl sensibles a la sal rats15 que en sus respectivos controles. Utilizando el mtodo de rotacin de la noradrenalina del tejido de anlisis, la estimulacin de la actividad nerviosa simptica cardaca y renal (RSNA) se observa en la DOCA-sal y la sal rats12 cargado-young SHR.16 Sympathoactivation renal es importante para el desarrollo de la hipertensin debido a la denervacin renal evita un aumento inducida por la sal de la PA en hipertensossensibles a la sal models.17, 18 Adems, los recientes estudios en humanos indican que la denervacin renal basado en catter produce una disminucin sustancial y sostenida PA en pacientes con resistente hypertension.19 activacin de RSNAcontribuye al aumento de la presin arterial causada por varios mechanisms.20 por ejemplo, la estimulacin de 1adrenoceptores aumenta tubular de sodio (Na) yreabsorcin renal disminuye la vasoconstriccin inducida en el flujo plasmtico renal, que resulta en un aumento de la circulacin de plasma flow.21, 22 de manera similar, la estimulacin de los receptores adrenrgicos 1 acelera la excrecin de renina, lo que resulta en un aumento de la angiotensina II, que causan vasoconstriccin y retencin de sodio.23 As, la excitacin RSNA es una caracterstica crtica del incremento de la presin arterial sensible a la sal. Central del sistema nervioso simptico

Debido a que el sistema nervioso simptico regula el tono vasoconstrictor, que no es la misma en diferentes rganos, 24 de activacin autonmica no debe ser generalizada,

pero debe ser regionalmente especfica. En pacientes con hipertensin esencial, sympathoexcitation regional ha sido reported.25 Hemos demostrado que la carga de sal causada respuestas vasoconstrictoras regional diferentes, tales como esplcnico (renal y heptica) la vasoconstriccin y la vasodilatacin muscular, esqueltica (antebrazo), en pacientes sensibles a la sal con la hipertensin esencial. 26,27 De manera similar, Lawton et al.28 demostraron que la carga de sal en la dieta de los hipertensos limtrofes producido una mayor vasoconstriccin renal. La redistribucin del flujo sanguneo en los pacientes hipertensos sensibles a la sal que se encuentran en nuestra temprano reports pareca un peculiar patrn hemodinmico asociado a una "lucha o huida" respuesta que fue provocada por un factor de estrs mental, aumento de la resistencia vascular en el rin y el rea esplcnica y disminucin de la resistencia vascular en esqueleto muscle. Por lo tanto, sympathoexcitation central, lo que induce a la estimulacin de los nervios simpticos regionales sobre una base selectiva, puede ser un factor clave en la activacin de RSNA en hipertensin sensible a sal. En las ratas, un chorro de aire, un factor de estrs ambiental suave, desplaza la barofunction de RSNA expresado como la relacin entre RSNA y la presin arterial media (MAP) hacia niveles ms altos en comparacin con MAP barofunction en ausencia de la stressor. Adems, hemos demostrado que el estrs de chorro de aire, que es lo suficientemente fuerte para ser un factor de estrs mental, pero est demasiado dbil para afectar el flujo plasmtico renal y la tasa de filtracin glomerular, disminuye la excrecin urinaria de sodio en las ratas DOCA-sal, pero no en el control normotenso rats.17 Por otra parte, la denervacin renal inhibe el efecto supresor de tensin con chorro de aire en la excrecin renal de sodio en las ratas DOCA-sal. Estos hallazgos refuerzan la hiptesis de que la activacin a travs de la RSNA sympathoexcitation central contribuye a los aumentos inducidos por la sal de la PA observadas en la hipertensin sensible a la sal. De hecho, los estudios muestran que el estrs mental reduce la excrecin urinaria de Na ms en pacientes con hipertensin esencial que en los normotensos subjects.32 Inducida por la sal sympathoactivation renal como resultado de una disfuncin del sistema nervioso central es sugerido por los estudios que evalan el reflejo barorreceptor de RSNA en sensibles a la sal SHR.33 joven, de 34 aos en ratas Wistar-Kyoto (WKY), el control normotenso de las SHR, ingesta elevada de sal refuerza la inhibicin del reflejo de la RSNA sin desplazar la curva de MAP-RSNA en relacin con la medida con sal normal intake.33, 34 Por el contrario, el exceso de sal desplaza la curva hacia el rango de mayor en SHR MAPA y la inhibicin del reflejo es atenuada en relacin a las ratas con un consumo de sal normal. Estos hallazgos son compatibles con sal inducida sympathoinhibition en sujetos normotensos y no sensibles a la sal pacientes hipertensos, as como en sympathoexcitation sensibles a la sal pacientes hipertensos. A fin de aclarar si la disfuncin de los barorreceptores o el sistema nervioso central altera la respuesta de la RSNA, el efecto de la estimulacin del nervio depresor de la aorta, que puede activar la va refleja sin la participacin de los barorreceptores arteriales, fue examined.33, de 34 aos el exceso de sal estimula la inhibicin refleja de la RSNA por la estimulacin del nervio depresor de la aorta en ratas WKY, pero atenuada que en los jvenes SHR. Por lo tanto, una propiedad de deterioro de la central de la arteria reflejo barorreceptor provoca la estimulacin de la

RSNA en hipertensin sensible a sal. En conjunto, estos hallazgos indican que sympathoexcitation central puede desempear un papel importante en el aumento de presin arterial en la hipertensin sensible a la sal. Las especies reactivas de oxgeno en la hipertensin sensible a sal

Varios investigadores, incluidos nosotros mismos, han informado de que la produccin de ROS est incrementada en los diversos rganos de los modelos de hipertensinsensibles a la sal. Por ejemplo, la carga de sal eleva una generacin de superxidoNADPH inducida, medida por el bis-Nmetilacridinio (lucigenina) quimioluminiscencia,en el corazn de Dahl sensibles a la sal ratas y se asocia con progresiva dysfunction.4cardaca diastlica Adems, la sal inducida lesin renal en Dahl sensibles a la sal ratasse acompaa por la sobreproduccin de superxido renal y disminuye en glutatin reducido, una carga intrnseca antioxidant.5 sal acelera manguito inducida neontimahiperplasia, as como la regulacin positiva de superxido y la sobreexpresin de los componentes de la NADPH oxidasa en la arteria femoral de Dahl sensibles a la salrats.6 inducidas sal-aumentos en ROS en el msculo esqueltico puede causarresistencia a la insulina con un exceso de sal en Dahl sensibles a la sal rats.7 La sobreproduccin de ROS tambin se ha sugerido para hacer que el desarrollo de la hipertensin. El BP de SHR, pero no ratas normales, se reduce en una protena de fusin que consta de humano Cu / Zn-superxido dismutasa (SOD) y un pptido Cterminal de base con una alta afinidad para el sulfato de heparan en las clulas endoteliales que se asocia con una disminucin de ROS levels.35 Un SODencapsulada en liposomas disminuye la presin arterial en la angiotensina (Ang) IIhipertensiva inducida por rats.36 La abundancia de un pptido quimrico que inhibe laasociacin con gp91phox p47phox de la NADPH oxidasa disminuye superxido artica y la presin arterial en AngII tratados mice.37 El sintasa glutatin sulfoximina butioninainhibidor, lo que aumenta ROS por la deplecin de glutatin, eleva la presin arterial en condiciones normales rats.38 Sin embargo, a pesar de muchos informes sugieren queROS juega un papel en la hipertensin, el mecanismo exacto no ha sido dilucidado

Cerebro ROS y tono simptico Un efecto estimulante de ROS en el sistema nervioso simptico ha sido sugerido porvarios estudios. La inyeccin intravenosa de la SOD membrana permeable al mimtico4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-Noxilo (tempol) provoca una disminucin en la actividad aparente del nervio simptico y BP en DOCA-sal y rats39 SHR.40 As, ROSinducida por sympathoexcitation puede causar hipertensin. Por otra parte, en un estudio anterior, la infusin de solucin salina hiperosmtico en el ventrculo cerebral lateral estimula la actividad nerviosa simptica ms cuando se asocia con hipotlamo sobreproduccin de ROS en cargados de sal knockoutadrenomedulina-ratones, un modelo con un

aumento de la oxidacin stress.41 Adems, en ratones despus de la infarto de miocardio, intracerebroventricular (icv) de inyeccinde un vector adenoviral que codifica SOD mejorado la sympathoexcitation central ydisminucin de Fospositivas las neuronas en el ncleo paraventricular y los ncleossupraventricular en la hypothalamus.42 Adems, la microinyeccin de SOD en la mdula ventrolateral rostral disminucin de la RSNA ms en los cerdos sometidos a estrs oxidativo crnico que en los cerdos sin oxidativo stress.43 Por lo tanto, el estrs oxidativo puede contribuir a sympathoexcitation central en varios modelos con la sobreproduccin de ROS. Inyeccin intracerebroventricular de una codificacin de adenovirus Crerecombinasa en ratones con un sitio loxP flanqueando la regincodificante SOD3, que redujo SOD3 en rganos circumventricular, tales como el rgano subfornical, el aumento de la presin arterial en asociacin con posible simpticodrive.44 Por lo tanto, tienen la hiptesis de que cerebro ROS BP aumento deemocionantes nervios simpticos centrales. Cerebro de ROS y el impulso simptico en la hipertensin sensible a la sal En el hipotlamo de Dahl sensibles a la sal ratas, NADPH inducida por la produccin de ROS y la expresin de los componentes de la NADPH oxidasa se han mejorado con la sal loading.15 Por lo tanto, para aclarar si el cerebro de la sobreproduccin de ROSaumenta la PA mediante la estimulacin de la RSNA, se analiz la respuesta del MAP y RSNA de anti-oxidante de infusin en el ventrculo cerebral lateral. Los resultados mostraron que i.c.v. tempol, un mimtico de SOD, disminucin de la PAM y la RSNA en mayor medida con la carga de sal en Dahl sensibles a la sal, pero no resistente a la sal,rats.15 Las respuestas represivas de MAP y RSNA a ICV diphenyleneiodonium, uninhibidor de la NADPH oxidasa, se han mejorado con carga de sal en Dahl sensibles a la sal ratas exclusivamente. Por lo tanto, se sugiri que la sobreproduccin de ROS enel cerebro provoca un incremento en la presin arterial mediante la estimulacin de la RSNA en la salsensibles ratas hipertensas (Fig. 1). Recientemente, hemos demostrado que i.c.v. continua infusin de BP TEMPOL normalizados en sensibles a la sal ratas hipertensas en una forma que es similar al efecto de la administracin crnica deagentes simpaticolticos centrales (M Fujita y K Ando, publ. obs., 2010).

Figura 1. Hiptesis. Las especies reactivas del oxgeno (ROS) se producen en exceso,posiblemente a travs de reduccin de la activacin de la NADPH oxidasa en el cerebro, dando lugar a sympathoactivation central. Entonces, la estimulacin de la actividad de los nervios simpticos renales (RSNA) provoca un aumento de la presinarterial (PA).

Cerebro ROS y tono simptico en la hipertensin inducida por la obesidad

Recientemente, los investigadores chinos informaron de que la presin arterial en pacientes con sndrome metablico aument exposiciones sal sensitivity.45 que los resultados reportados por megastudy confirmados en otros estudios ms pequeos, es decir, que los pacientes obesos ha aumentado la sal sensitivity.46 De hecho, existen similares caractersticas fisiopatolgicas entre los individuos con sensibles a la sal y la hipertensin inducida por la obesidad. Sympathoexcitation a menudo se asocia con la obesidad y los sujetos con un ndice de masa corporal tienen mayores concentraciones plasmticas de noradrenaline.47 Hay muchos informes que los sujetos obesos han aumentado nerviosa simptica muscular activity.48 niveles de la actividad nerviosa simptica muscular se asocian estrechamente con la grasa visceral abdominal 0.49 la actividad nerviosa simptica renal tambin se estimula ms en la grasa magra que Zucker rats.50 Por otra parte, la carga de sal aument RSNA en ratas Zucker obesas con el aumento de la PA. La denervacin renal atena la hipertensin en obesos dogs.51 En un estudio reciente, obesos ratas hipertensas alimentadas con una dieta alta en grasas mostraron aumento de la excrecin urinaria de noradrenalina y la mejora de las respuestas a los depresores ganglionar blockade.52 Por lo tanto, el aumento de la actividad del sistema nervioso simptico puede jugar un papel importante en el aumento de la presin arterial se observa en la obesidad inducida por la hipertensin. La sobreproduccin de ROS se ha observado tambin en la obesidad. Los sujetos con un ndice de masa corporal tienen mayores niveles de plasma de 8-epi-prostaglandina F2 (8-isoprostano), un marcador de la oxidacin stress.53 La obesidad est asociada con el estrs oxidativo, que puede reducirse con la prdida de peso como resultado del ejercicio o surgery.54 alimentacin alta en grasas dieta aumenta los marcadores de estrs oxidativo en la sangre que se asocian con elevacin de la PA en rats.55 Por otra parte, varios estudios han demostrado el aumento de ROS en el rin y la aorta de los Fischer, ratas alimentadas con una alto contenido de grasa, alta y refinada azcar de la dieta, 56 as como en la aorta de obesos Zucker rats.57 As, la sobreproduccin de ROS se observa tambin en varios modelos animales obesos y es plausible que los aumentos en el cerebro ROS estimular RSNA centralmente, resultando en los aumentos en la PA observadas en pacientes o los animales con hipertensin inducida por obesidad. Hemos examinado los niveles de ROS hipotlamo y la respuesta de la RSNA y BP de ICV la administracin de antioxidantes en la dieta alta en grasas alimentado rats.52 En las ratas obesas, NADPH inducida por la generacin de superxido y la expresin de los componentes de la NADPH oxidasa en el hipotlamo se increment. Adems, las respuestas de RSNA y BP a icv inyeccin de anti-oxidantes, tales como tempol, e inhibidores de la NADPH oxidasa, tales como diphenyleneiodonium y 1 - (4-hidroxi-3metoxifenil) etanona (apocinina), se han mejorado en ratas alimentadas con una dieta alta en grasas. Por lo tanto, como con hipertensin sensible a sal, la sobreproduccin de ROS en el cerebro puede aumentar la presin arterial mediante la estimulacin de la RSNA en la obesidad inducida por la hipertensin arterial (Fig. 1).

Mecanismos de cerebro sobreproduccin de ROS

Un posible papel para el cerebro de ROS en el desarrollo de la sal y la hipertensin inducida por la obesidad en varios modelos (adems de Dahl sensibles a la sal y alta en grasa dieta de ratas alimentadas con) ha sido reportado, pero los mecanismos precisos de accin se desconoce. Hay varias caractersticas fisiopatolgicas comunes a la sal y la obesidad inducida por la hipertensin. El sistema renina-angiotensina (SRA) se incrementa en obesity58 y el tejido RAS se estimula en hipertensin sensible a sal, de 59 aos aunque la actividad de la renina plasmtica se suprime. Recientemente, se sugiri que la fosfatidilinositol 3-quinasa en la regin del tronco cerebral de la SHR est involucrado en angiotensina II mediadas por la disminucin de la funcin refleja a travs de barorreceptores ROS overproduction.60 Por lo tanto, el aumento de la actividad RAS puede ser un candidato potencial para la estimulacin de los ROS generacin en el cerebro. La RAS en el cerebro es estimulado sensibles a la sal y la hypertension61 obesity.62 Varios investigadores han demostrado que el aumento de la presin arterial inducida por el ICV Ang II, lo que podra estar mediado por sympathoexcitation, es abolida por el anti-oxidante treatment.63 Dado que la evidencia indica que la angiotensina II aumenta los nervios simpticos central y perifrica, de 64 aos de la RAS cerebro pueden contribuir al exceso de produccin de ROS. El papel de las RAS centrales en el desarrollo de la hipertensin se ha propuesto en varios tipo de hipertensin, incluyendo sensibles a la sal hypertension.65, de 66 aos Aldosterona cerebro, que es estimulado por la RAS, tambin pueden estar involucrados en el centro de ROS inducida por sympathoexcitation en la hipertensin debido a ICVinhibidores de la aldosterona sintasa, as como bloqueadores de los receptores de mineralocorticoides, pueden evitar la sal en la hipertensin inducida por Dahl sensibles a la sal rats.67 Adems, la estimulacin del receptor de mineralocorticoides puede jugar un papel importante en el desarrollo de la hipertensin inducida por la obesidad, adems de hipertensin sensible a sal .68 As, la aldosterona puede ser un candidato adicional responsable de la sobreproduccin de ROS en el cerebro. Adems, la sintasa de xido ntrico modula neurognica BP probablemente a travs de ROS regulation.64 Sin embargo, la sobreexpresin de la sintetasa del xido ntrico inducible en la mdula ventrolateral rostral se ha informado a aumentar BP travs de una mayor ROS generation69 y la deficiencia de SOD en los rganos circumventricular se ha demostrado que aumenta BP en mice.44 Los mecanismos exactos que subyacen a la sobreproduccin de ROS son el cerebro an est por determinar.

Conclusiones y perspectivas clnicas Los datos recientes sugieren que la sobreproduccin de ROS cerebro puede contribuir a sympathoexcitation central y los aumentos en la presin arterial observado en los animales con la sal y la obesidad inducida por la hipertensin. Adems, los resultados sugieren nuevas estrategias para controlar la hipertensin causada por el consumoexcesivo de sal y la obesidad que se observa comnmente en los pases

desarrollados.Antioxidantes agentes que pueden cruzar la barrera sangrecerebro pueden ser potenciales agentes simpaticolticos para el tratamiento de la hipertensin. Un report44recientes sugieren la importancia de los rganos circunventriculares, que carecen deuna bien formada la barrera hematoenceflica, de ROS inducida por sympathoexcitationy el consiguiente incremento de la presin arterial. Simpaticolticos centralesdisponibles en la actualidad, como la metildopa y la clonidina, slo se utilizan en algunos pacientes debido a efectos colaterales dainos. Entender el mecanismo del centro desympathoinhibition puede llevar a los agentes simpaticolticos ms tiles que controlanla PA con mayor eficacia.