Sociedad chilena de alergia e imunologia Anticuerpos anti DNA doble hebra

Los anticuerpos anti DNA se describieron por primera vez a fines de la dcada de 1950. Los anticuerpos anti DNA se pueden dividir en dos grupos principales: los que reaccionan con el DNA monocatenario o desnaturalizado (simple hebra), y aquellos que reaccionan con el DNA nativo o bicatenario (doble hebra). Los anticuerpos anti DNA doble hebra (ds) estn presentes en el 50 a 70% de los pacientes con LES. Los complejos inmunes DNA/ anti DNA estn forman parte de la patognesis del LES. La presencia de los anti DNA ds es un punto de los criterios diagnsticos de LES. Los anticuerpos IgG contra el DNA ds son tiles en el diagnstico, manejo y seguimiento de los pacientes con LES. Los anticuerpos anti DNA de hebra simple (ss) y los anticuerpos IgM a DNA ds se encuentran en un nmero de otras enfermedades del tejido conectivo, enfermedades hepticas, as como en algunos individuos normales. La deteccin de los anticuerpos anti DNA ds es importante en el diagnstico y manejo de LES. Los anticuerpos anti DNA ds se han estudiado mucho en los ltimos 50 aos. Son relativamente especficos (95%) y tienen una sensibilidad del 70 a 75% para LES, siendo, por tanto, muy tiles para diagnstico. Se encuentran en ocasiones otras enfermedades, incluida la artritis reumatoide, artritis juvenil, lupus farmacolgico, hepatitis autoinmunitaria e incluso personas sanas. Los ttulos de anticuerpos anti DNA ds pueden fluctuar con la actividad de la enfermedad y por ello son tiles para seguir el curso del LES en muchos pacientes. Existe una clara asociacin entre los anticuerpos anti DNA ds y la glomerulonefritis activa; tambin se han encontrado grandes cantidades de anticuerpos anti DNA ds en los depsitos glomerulares de inmunocomplejos encontrados en pacientes con nefritis lpica, por lo que tendran un rol patognico. Existen distintas tcnicas para la deteccin de los AC anti-dsDNA, siendo la IFI con Crithidia Lucilae uno de los ms especficos para su deteccin. La Crithidia Lucilae es un protozoo hemoflagelado que posee en su citoplasma un organelo (una mitocondria gigante modificada), llamado cinetoplasto, el cual le confiere la energa necesaria para movilizar el flagelo. El cinetoplasto tiene la propiedad de contener tener un alto contenido de dsDNA ciruclar estable sin protenas nucleares ni RNA contaminante. Es por estos motivos que este hemolfagelo constituye un sustrato ideal para la deteccin de AC anti-dsDNA, con una alta sensibilidad y especificidad. En una muestra positiva, se observa la Crithidia Lucilae con su cinetoplasto fuertemente teido, adems de su ncleo. El cinetoplasto se ubica siempre cercano al flagelo, y no hay que confundirlo con el inicio del flagelo. Si bien el gold standard mundial para DNA nativo es el Farr, y en el caso de Chile IFI por Crithidia lucilae, el mtodo de ELISA se utiliza para la deteccin de los ttulos y seguimiento. Este mtodo detecta anticuerpos en aproximadamente el 70% de los pacientes con LES. Los ttulos de anticuerpos IgG se corresponden moderadamente con la nefritis activa y, en nuestra experiencia, existe una buena correlacin con la actividad de la enfermedad en general. El ttulo de los anticuerpos anti DNA ds es importante en el tratamiento de algunos pacientes con LES. Los ttulos suben cuando la enfermedad est activa y suelen caer generalmente cuando remite. Los primeros estudios comunicaron una estrecha relacin entre los ttulos altos de anticuerpos anti DNA ds y actividad nefrtica, especialmente en el contexto de la hipocomplementemia. Estudios posteriores comunicaron excepciones a esta relacin entre ttulos y actividad de la enfermedad. Dra. Mara Victoria Landaeta M. Dra. Raquel Aguilera I. Inmunlogas clnicas

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Anticuerpos anti DNA doble hebra

Los anticuerpos anti DNA se describieron por primera vez a fines de la dcada de 1950. Los anticuerpos anti DNA se pueden dividir en dos grupos principales: los que reaccionan con el DNA monocatenario o desnaturalizado (simple hebra), y aquellos que reaccionan con el DNA nativo o bicatenario (doble hebra). Los anticuerpos anti DNA doble hebra (ds) estn presentes en el 50 a 70% de los pacientes con LES.

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Enfermedades autoinmunes
Algunos ejemplos de enfermedades autoinmunes son lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoide, esclerosis sistmica, miositis juvenil.

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Indice Anterior Siguiente Rev Cubana Med 1995;35(1) De la Prensa Mdica Extranjera

Lupus eritematoso sistmico

Mills JA

Tomado de: N Engl J Med 1994; 330(z6):1871-9. El lupus eritematoso sistmico (LES) es definido por sus caractersticas clnicas y por la presencia casi invariable de anticuerpos en la sangre dirigidos contra uno o ms componentes de los ncleos celulares. Algunas manifestaciones parecen estar asociadas con la presencia de dichos anticuerpos y con determinados marcadores genticos, lo cual hizo pensar que el LES pudiera ser una familia de enfermedades. Sin embargo, las formas de presentacin clnica frecuentemente se superponen y actualmente existen evidencias no concluyentes de que el LES es una sola enfermedad con una amplia gama de manifestaciones, cuya expresin puede estar influida por factores genticos del paciente. Ocasionalmente, los pacientes presentan rasgos del LES y otras enfermedades del tejido conectivo como artritis reumatoidea y esclerodermia. No se ha demostrado que los anticuerpos antinucleares (AAN) estn directamente implicados en la patognesis de la enfermedad, pero los pacientes con LES a menudo tienen otros anticuerpos circulantes que reaccionan con los componentes del suero o membranas celulares. Algunos son responsables directos de las manifestaciones clnicas; otros pueden desempear una funcin en la alteracin de la regulacin inmune subyacente. Los mecanismos resultantes de esta produccin de anticuerpos tan prolfera son un foco de intensa investigacin. La prevalencia de LES vara en todo el mundo. En Amrica del Norte y Europa Septentrional es de 40 x 100 000 habitantes.1 Parece existir una mayor incidencia en negros americanos y en hispanos en los que la enfermedad tiene un curso generalmente ms grave, lo que se ha hecho dependiente, en parte, de factores socioeconmicos e introduce una posibilidad que debe ser investigada.2 Ms del 80 % de los casos ocurre en mujeres durante los aos

frtiles. Como consecuencia de esto, la enfermedad puede afectar a una de cada 1 000 mujeres jvenes. La prevalencia en nios y ancianos es de 1 x 100 000, con una proporcin de mujeres a hombres de 3:1.3 DIAGNOSTICO La poliartritis y la dermatitis son las manifestaciones clnicas ms comunes del LES y sus formas ms frecuentes de presentacin. Sin embargo, cualquier sntoma o signo de la enfermedad puede ser su primera y nica manifestacin, como ocurre con la artritis, la trombocitopenia o la pericarditis, las cuales pueden persistir o recurrir durante meses o aos antes que pueda ser confirmado el diagnstico por la aparicin de otros hallazgos. La fatiga crnica y una variedad de trastornos en las esferas cognoscitiva y afectiva incluyendo ansiedad y depresin, son descritos frecuentemente por los pacientes como sntomas iniciales.4 La afectacin severa aislada del rin o del sistema nervioso central (SNC) es inusual. La Asociacin Americana de Reumatologa estableci los criterios para distinguir el LES de otras enfermedades del tejido conectivo, los que fueron revisados por ltima vez en 1982.5 Estos se han proyectado para ofrecer un grado de certeza diagnstica principalmente con propsitos investigativos. A menudo es posible hacer un diagnstico razonablemente confiable de LES sobre bases estrictamente clnicas. La deteccin de AAN es una prueba sensible para el diagnstico de LES. Como estos se encuentran en ms del 95 % de los pacientes,1 es difcil asegurar el diagnstico en su ausencia. El anticuerpo ms comn en pacientes con la enfermedad est dirigido contra complejos nucleosomales del ADNhistona y produce un patrn de coloracin homogneo en la prueba de inmunofluorescencia.6 Los AAN tambin se encuentran en la mayora de las dems enfermedades reumticas, en enfermedades hepticas y tiroideas de origen autoinmune y en algunas reacciones medicamentosas.7 Son producidos transitoriamente en las infecciones virales y estn presentes, usualmente en ttulos bajos, en cerca del 2 % de la poblacin normal. El grado de positividad de la prueba de AAN es importante desde el punto vista diagnstico. El valor srico que se considera como positivo para estos anticuerpos vara segn los diferentes laboratorios. Los ttulos que no sobrepasan en 2 veces el lmite normal deben ser considerados escpticamente. El valor pronstico positivo de la prueba aumenta mientras ms elevados son los ttulos. Los anticuerpos contra ADN de doble cadena y anti-Sm (un antgeno de protena ribonuclear), son ms especficos que otros anticuerpos antinucleares para el diagnstico de LES. Su presencia no pronostica manifestaciones particulares de la enfermedad, aunque la nefritis es ms comn en pacientes con anti-ADN nativo.8 Para muchos de los pacientes que tienen anti-ADN nativo, el ttulo de este anticuerpo es una medida til de actividad de la enfermedad.9

Las pruebas de anticuerpos antinucleares que producen un patrn de coloracin moteado indican la presencia de una variedad de diferentes anticuerpos, incluyendo aquellos contra Sm y RNP, que son determinantes antignicos sobre protenas que estn asociados con pequeas ribonucleoprotenas comprendidas en el procesamiento del ARNm. Ro y La son determinantes de un complejo de protena nuclear y ribonuclear citoplasmtica de funcin dudosa. Los anticuerpos a uno u otro de estos componentes estn asociados con variantes particulares del LES.10,11 La enfermedad mixta del tejido conectivo vinculada con anticuerpos a U1-RNP, es una de estas variantes. Sus caractersticas clnicas incluyen inflamacin de las manos y los dedos, fenmenos de Raynaud, miositis, artritis, enfermedad pulmonar y linfadenopata.12 El aspecto inflamado de las manos puede semejar a la esclerodermia. Los pacientes con enfermedad mixta del tejido conectivo tienden a tener una evolucin ms benigna con una incidencia menor de nefritis y manifestaciones del SNC que los pacientes con anti-ADN nativo. Otra variante est caracterizada por artritis, queratoconjuntivitissicca, neumonitis, hiperglobulinemia y anticuerpos contra Ro y La.13 La tabla resume algunas de las caractersticas clnicas asociadas con varios anticuerpos antinucleares y marcadores de histocompatibilidad clase II en los leucocitos. Del pequeo nmero de pacientes con lupus "con anticuerpos antinucleares negativos", aproximadamente la mitad pertenece a un subgrupo que tambin tiene anticuerpos al antgeno Ro.16 La explicacin del resultado negativo de la prueba es que el antgeno Ro no es rpidamente detectado por la imunofluorescencia estndar. La enfermedad en estos pacientes se caracteriza por manifestaciones cutneas prominentes con fotosensibilidad, artritis y poliserositis. Los pacientes con lesiones en la piel de lupus discoide puede que tengan o no evidencia de lupus sistmico incluyendo anticuerpos antinucleares. En general an estando presentes otros rasgos del lupus generalizado, la evolucin en pacientes con lupus discoide tiende a ser ms lenta.7 El carcinoma epidermoide puede desarrollarse en lesiones cutneas discoides crnicas. Un diagnstico de LES se hace fcilmente cuando los pacientes tienen 3 4 manifestaciones tpicas, como rash caracterstico, trombocitopenia, serositis o nefritis y anticuerpos antinucleares. Sin embargo, comnmente los rasgos que se presentan constan de artralgias o un patrn no especfico de artritis, sntomas vagos del SNC, antecedentes de erupcin o fenmeno de Raynaud y una prueba de AAN ligeramente positiva. En ese caso el diagnstico debe considerarse tentativo. Una prueba positiva de AAN, como no es muy especfica, tiene un valor limitado para apoyar un diagnstico clnico inseguro, aunque las pruebas muy positivas de anticuerpos contra Sm o ADNnativo tienen ms peso.

LUPUS INDUCIDO POR MEDICAMENTOS Algunos medicamentos pueden causar una enfermedad semejante al LES, de forma poco frecuente.18 La procainamida es responsable de la mayora de los casos. Las manifestaciones clnicas del lupus relacionado con medicamentos son relativamente benignas, consistentes en artralgias, rash maculopapular, serositis, fiebre, anemia y leucopenia. La prueba de anticuerpos antinucleares usualmente muestra un patrn de coloracin homogneo que es causado por anticuerpos antihistonas nucleares.19 Estos anticuerpos son caractersticos del lupus inducido por medicamentos, pero no son especficos del sndrome. El anti-ADN casi nunca es detectado. Los pacientes con lupus inducido por medicamentos tambin pueden tener anticuerpos antifosfolpidos y sus consecuencias tromboemblicas.20 El lupus inducido por medicamentos se atena usualmente de 4 a 6 semanas despus de haber suspendido el tratamiento con el agente causal, pero la prueba de ANA puede permanecer positiva de 6 a 12 meses. Parece ser que los medicamentos capaces de causar sndromes semejante a lupus no agravan el LES primario. EVOLUCION CLINICA La historia natural del LES es muy variable e impredecible. La tasa de supervivencia a 10 aos en pacientes observados en la dcada pasada se acerca al 90 %.3,21 La presencia de nefritis e hipertensin sistlica indican un peor pronstico.22 El riesgo de complicaciones que amenazan la vida, particularmente la nefritis, parece ser mayor durante los primeros 5 aos siguientes al inicio de la enfermedad, asocindose con la presencia de anticuerpos contra ADN nativo y a edad ms joven.23 El pronstico para hombres y nios con LES es menos favorable que el de las mujeres.24,25 El LES que aparece en cualquier sexo despus de los 60 aos tiende a tener una evolucin ms benigna; la artritis, la pleuresa, el rash y la anemia son usualmente las manifestaciones principales.26 Los anticuerpos antifosfolpidos pueden ser detectados, aproximadamente, en el 30 % de los pacientes.27 Son responsables de una amplia variedad de complicaciones tromboemblicas como accidentes cerebrovasculares, trombosis de la vena porta, tromboflebitis y embolismo pulmonar.20,28 Por estas razones son una determinante importante del curso de la enfermedad.29 El riesgo de complicaciones tromboemblicas no es el mismo para todos los pacientes que tienen anticuerpos antifosfolpidos, y ninguna prueba para detectarlos puede pronosticarlo con confiabilidad. Este parece ser mayor en los casos con resultados positivos en una de las pruebas que valoran la funcin, como el tiempo de tromboplastina diluida. Un cofactor identificado recientemente puede ser importante.30 Las infecciones agudas pueden

producir un resultado positivo en el imunoensayo que no dependa de dicho cofactor. El embarazo en pacientes con LES activo, especialmente en aquellas con nefritis o hipertensin, est asociado con un riesgo sustancial de exacerbacin de la enfermedad y un pronstico pobre para el feto.31 Por otro lado, el producto del embarazo en pacientes cuya enfermedad ha estado en remisin de 4 a 6 meses, por lo menos, es similar al de mujeres normales.32,33 El anticuerpo materno al antgeno Ro, particularmente el componente 52 kd, se asocia con bloqueo cardaco completo en el recin nacido. El riesgo es de magnitud incierta pero probablemente sea menor del 10 %.34 Las mujeres que tienen anticuerpos antifosfolpidos tienen una incidencia sustancialmente mayor de abortos, los que usualmente ocurren en el segundo trimestre.35 Antecedentes de abortos repetidos en dicho perodo en cualquier mujer deben hacer se indique una prueba de anticuerpos antifosfolpidos. Las infecciones han sustituido a la insuficiencia renal como la causa ms comn de muerte en el lupus. El tratamiento intensivo con glucocorticoides e inmunosupresores de la nefritis o de las manifestaciones del SNC constituyen un factor principal en la aparicin de infecciones oportunistas.36 Sin embargo, la disminucin de la resistencia a la infeccin es evidente inclusive en pacientes no tratados con enfermedad activa en los que las infecciones sistmicas por especies de neisserias, salmonellas y cocos grampositivos son ms comunes que en la poblacin en general.37 La leucopenia, la disfuncin granuloctica inducida por anticuerpos, la disminucin de los niveles de complemento y la asplenia funcional han sido implicadas en el aumento del riesgo de infeccin.38 PATOGENIA Muchas de las manifestaciones clnicas del LES son consecuencia de lesin de los tejidos por vasculopata mediada por complejos inmunes.39 Otras, como la trombocitopenia o el sndrome de antifosfolpidos, resultan de los efectos directos de los anticuerpos a las molculas de superficie celular o a los componentes sricos. Adems de la especificidad antignica de los anticuerpos, sus otras cualidades son determinantes importantes de la patogenicidad de los complejos inmunes que forman. Los complejos compuestos por anticuerpos que activan fuertemente el complemento son los ms patgenos.40 Las variables adicionales incluyen el tamao de los complejos inmunes al igual que el funcionamiento de los mecanismos de aclaramiento de stos.41,42 El riesgo de desarrollar ciertas manifestaciones como la nefritis, tambin es determinado, en parte, por los genes HLA clase II del paciente.43,44

Por qu tantos anticuerpos diferentes desarrollados en pacientes con LES constituyen un aspecto principal en la patogenia de la enfermedad? Existen 2 hiptesis principales pero no mutuamente excluyentes. Una es que los anticuerpos formados por linfocitos B son estimulados en una forma relativamente no especfica, la llamada activacin de clulas B policlonal.45 Esta teora puede considerarse dada la variedad extraordinaria de antgenos con los que pueden reaccionar los anticuerpos de un paciente particular. Los estimulantes de clulas B policlonal investigados incluyen la protena por choque de calor (heat-shock protein) formadas por clulas bajo condiciones de estrs46 y superantgenos que pueden activar no especficamente algunos receptores de linfocitos T y por tanto, brindar estmulos a las clulas B.47 La segunda hiptesis es que la respuesta inmune en el LES es especficamente estimulada por antgenos. La evidencia ms precisa a su favor es que las molculas de anticuerpos que se forman con el tiempo muestran evidencias de reajuste de genes y mutacin somtica que son caractersticos de una respuesta estimulada por antgenos.48 El resultado es una poblacin de anticuerpos ms homognea con mayores afinidades para el estmulo de los antgenos.49 La aparicin relativamente frecuente, en el mismo paciente, de anticuerpos a ms de una determinante en una sola molcula, como anti-Ro y anti-La, tambin indica una funcin primaria de los antgenos.11 Hay 2 preguntas sobre la ltima teora que son necesarias: Cul es la naturaleza de los antgenos provocadores y por qu son tantos? y Son los antgenos verdaderamente autlogos, es decir, son ellos componentes nativos posiblemente alterados de algn modo, lo que los hace inmunognicos? Alternativamente, los inmongenos pueden ser exgenos pero inducen una respuesta de tipo autoanticuerpo porque semeja a los constituyentes normales del organismo, un proceso conocido como mimetismo molecular. Los constituyentes normales del cuerpo pueden hacerse ms inmunognicos por infeccin, exposicin a la luz solar u otros agentes ambientales capaces de incitar inflamacin u otras alteraciones del tejido. Por ejemplo, los anticuerpos humanos a DNA reaccionan preferiblemente con fragmentos de DNA que han sido expuestos a especies oxgeno-reactivas tales como las generadas por la inflamacin.50 La amplificacin por la reaccin en cadena de polimerasa del DNA extrado de complejos inmunes circulantes puede dar una nueva visin del problema.51 Los virus son la fuente de antgenos extraos ms probables. Aunque no existe una evidencia directa que implique a ninguno de ellos, se ha hallado que el anti-Sm reacciona en forma cruzada con la protena gag-p24 hallada en los retrovirus y el anti-Ro con una protena nucleocpside en los virus de la estomatitis vesicular.52,53 Los mecanismos complejos que rigen la cantidad y especificidad de los anticuerpos se han venido elucidando lentamente.54 Una prdida de tolerancia inmune es caracterstica de la mayora de los modelos animales del LES.45,55

Las clulas madres linfocitarias anormales, la funcin defectuosa del timo y la insuficiencia de mecanismos supresores perifricos han sido todos implicados en la patognesis del LES en animales. Recientemente, se han obtenido ratones transgnicos capaces de producir anti-ADN a punto de partida de los linfocitos. Estas clonas no slo evaden la supresin inmune sino que tambin pueden causar nefritis.56 Los anticuerpos dirigidos contra clulas T, incluyendo las molculas de membrana que median sus respuestas, son detectados regularmente en pacientes con LES.57 Todava no est clara la funcin de stos en la patognesis de la autoinmunidad. Inclusive si la respuesta autoinmune es guiada por antgenos, pudiera ser necesario un trastorno general de la tolerancia inmune, que es una funcin dependiente de linfocitos T, para explicar la variedad de autoanticuerpos que pueden detectarse en un slo paciente.58 El factor gentico en la patognesis del LES es apoyado fuertemente por estudios en humanos y animales en los que se desarrolla espontneamente la enfermedad. La evidencia en los seres humanos apunta hacia un gen o genes unidos a HLA-DR y locus DQ en el complejo de respuesta inmune clase II.59 Una predisposicin gentica pudiera depender de cualquier nmero de las variables previamente mencionadas, como la determinacin de antgenos para los que fallan la tolerancia, las caractersticas de los anticuerpos que estn formados y los mecanismos de aclaramiento de complejos inmunes. Se ha estudiado la predisposicin del LES en gemelos.60 Los pares dicigticos tienen una tasa de concordancia que es similar a la de otros miembros de la familia pero todava es de 6 a 8 veces mayor que la de personas no relacionadas. Por otra parte, la tasa de concordancia en gemelos homocigticos est entre el 30 y 50 %.61 Aunque estos hallazgos ofrecen una gran evidencia de factores genticos, tambin sugieren que las causas ambientales son igualmente importantes. Una observacin intrigante es que los perros que pertenecen a pacientes con LES tienen AAN positivo ms a menudo que los pertenecientes a personas sin la enfermedad.62 Se reconoci la incidencia predominante de LES en mujeres durante los aos reproductivos desde los estudios iniciales de la enfermedad. La respuesta inmune en animales est fuertemente influida por las hormonas sexuales. Los injertos de timo en cepas de ratn en los que se desarrolla espontneamente una enfermedad semejante al LES pueden inducir la enfermedad en cepas histocompatibles en las que el LES no se desarrolla de otra manera.39 El modelo depende de los procedimientos experimentales para crear un medio hormonal femenino en el receptor. Sin embargo, la evidencia de que la evolucin del lupus en seres humanos puede estar influido por la manipulacin hormonal no es concluyente.63,64 El uso de medicamentos para el control de la natalidad con grandes cantidades de estrgenos puede empeorar la enfermedad activa, pero los datos sobre el lupus en general son

contradictorios.65 Algunos pacientes con LES, tanto del sexo masculino como del femenino, tienen niveles de prolactina anormalmente altos, una hormona que tiene diferentes efectos en la respuesta inmune.66 Finalmente, el estudio de la psiconeurologa puede demostrar vas en las cuales los neurotransmisores pueden tener influencias en la inmunidad e inflamacin.67 CARACTERISTICAS CLINICAS La artritis es la manifestacin ms comn del LES. Es caractersticamente episdica, oligoarticular y migratoria, con dolor que no tiene proporcin con los signos de sinovitis presentes. Los pacientes con sndromes de superposicin pueden tener una artritis ms semejante a la reumatoidea crnica. El recuento leucocitario en el lquido sinovial es inferior en la artritis aguda del lupus que en la artritis reumatoidea. Usualmente uno pocos miles de clulas por milmetro cbico, y el conteo diferencial revela ms clulas mononucleares. Como el tejido blando que apoya las estructuras de las articulaciones est lesionado en mayor medida que el hueso articular, a menudo ocurre la deformidad articular en ausencia de erosin sea. La tendinitis es comn y puede producir una ruptura de los tendones.68 La artritis del LES no afecta la columna. Las manifestaciones cutneas y de las membranas en el LES son variadas. No tienen una relacin consistente con la actividad de la enfermedad en otros rganos.69 El clsico eritema malar en alas de mariposa ocurre slo en una tercera parte de los pacientes. Una erupcin maculopapular parcheada en la porcin superior del tronco y areas expuestas al sol (como el cuello y superficies extensoras de los brazos y piernas) es probablemente ms comn.70 Un rash distintivo, conocido como lupus eritematoso cutneo subagudo, consistente en parches papuloescamosos, eritematosos crnicos puede ser detectado en el tronco, extremidades y frecuentemente en la cara y las palmas.71 La mayora de los pacientes con este tipo de rash tienen anti-Ro positivo y un riesgo algo inferior de tener rasgos ms graves de LES como nefritis. Las yemas de los dedos atrficas, violceas, dolorosas, usualmente acompaadas por el fenmeno de Raynaud, son causadas por vasculopata. Pueden ocurrir lesiones digitales similares en pacientes con anticuerpos antifosfolpidos. Las faringitis no infecciosas recurrentes y las lceras orales son comunes.72 La inflamacin grave de las vas respiratorias no es comn, pero se ha reportado la obstruccin aguda.73 Las afectaciones graves del rin o del SNC ocurren en menos de la tercera parte de los pacientes,3 pero constituyen determinantes principales del pronstico. Se ha escrito mucho sobre la clasificacin de la glomerulonefritis por lupus, la relacin de la histomorfologa con el pronstico y la respuesta al

tratamiento y el lugar de la biopsia renal en la atencin de pacientes con nefritis. La biopsia del rin ofrece la informacin ms confiable sobre el tipo y gravedad de la afeccin renal y en general, mientras ms grave y extensa sea la inflamacin glomerular peor ser el pronstico.74 Existe suficiente variabilidad en la evolucin de cualquiera de los subtipos de nefritis por lupus tal y como fue definido por la OMS,75 lo que debilita las correlaciones entre los hallazgos de la biopsia, las manifestaciones clnicas de nefritis y la supervivencia final.76 No es sorprendente que el mejor indicador clnico de un pronstico renal pobre sea la insuficiencia renal, como el que sugiere una concentracin de creatinina srica que es persistentemente mayor de 2 mg/dL (180 mmol/L) en un paciente sin otras causas de azoemia.77 Los anlisis de orina aislados no son tiles desde el punto de vista pronstico aunque ningn estudio ha investigado su valor. El diagnstico de nefritis membranosa pura tiene ciertas implicaciones teraputicas y pronsticas, pero la progresin a nefritis proliferativa ocurre con frecuencia suficiente para hacer los hallazgos de la biopsia escasamente ms tiles que la evaluacin clnica cuidadosa. Actualmente, las mayores indicaciones de la biopsia renal son determinar cundo el dao renal irreversible se ha hecho presente, para investigar la insuficiencia renal que se manifiesta de modo atpico o para documentar el subtipo y estadio de la nefritis con fines investigativos. Las complicaciones neurolgicas del lupus pueden afectar cualquier parte del sistema nervioso.78 Se ha documentado disfuncin cognoscitiva, usualmente ligera, hasta en 30 % de los pacientes con LES.4,79 No est relacionada consistentemente con otros signos de actividad de la enfermedadad. La mayora de las manifestaciones graves del SNC parecen ser resultado de alteraciones vasculares. Aunque se han hallado anticuerpos antineuronales en el suero y lquido cefalorraqudeo en el 50 % aproximadamente de los pacientes con afectacin lpica del SNC,80 su importancia patognica no es segura. Otros fenmenos como trastornos del agua y los electrlitos, la hipoxia, la fiebre, la hipertensin arterial, convulsiones, la uremia, los efectos inducidos por drogas y la sepsis pueden a menudo contribuir a la disfuncin neurolgica.81,82 La anomala ms comn del SNC es la cicatrizacin microfocal asociada con cambios intimales en las pequeas arteriolas.83 Estas lesiones que en su mayora estn ubicadas en la materia blanca subcortical, se expresan raramente en forma individual, pero al agruparse probablemente son responsables de la encefalopata relacionada con lupus.84 La artretitis de grandes vasos cerebrales con ataques cerebrovasculares o hemorragia intracraneal son relativamente infrecuentes.85

El tromboembolismo asociado con anticuerpos antifosfolpidos es una causa importante de anomalas neurolgicas. Como tales anticuerpos pueden ser detectados en el 20 al 30 % de todos los pacientes con LES, de los cuales slo una fraccin tiene complicaciones tromboemblicas, la contribucin de este mecanismo, en relacin con otros, es todava insegura.27,28 La mayora de las complicaciones mayores del SNC ocurren en pacientes que tienen enfermedad sistmica activa. Las convulsiones frecuentemente de tipo parcial complejo, son una excepcin. La cefalea migraosa atpica es comn y puede estar asociada con trastornos visuales corticales.86 Colectivamente y en varias combinaciones, estas manifestaciones neurolgicas a menudo se conocen como "cerebritis lpica", un trmino que debe ser abandonado, pues a los pacientes que se les da este diagnstico pueden no ser examinados en busca de problemas individuales potencialmente tratables. El problema ha sido aclarado en cierta medida por la resonancia magntica nuclear (RMN). Los pacientes con manifestaciones neurolgicas clnicamente difusas, ya sean causadas por isquemia microfocal o anomalas metablicas, usualmente presentan patrones normales o hallazgos no especficos en la RMN. La presencia de lesiones focales bien definidas generalmente indica anomalas vasculares graves, infeccin o eventos tromboemblicos. Estos ltimos han sido asociados en algunos estudios con la presencia de anticuerpos antifosfolpidos.87,88 Un examen del lquido cefalorraqudeo es til para excluir la infeccin y fundamentar la enfermedad orgnica, pero los hallazgos son por otra parte no especficos y el lquido cefalorraqudeo puede ser normal en pacientes con enfermedad aguda. Otras lesiones no comunes pero bien definidas del SNC incluyen mieolopata transversal,89 corea, y sndrome pseudotumor.83 Un nmero de medicamentos incluyendo los agentes antiinflamatorios no esteroideos, pueden causar meningitis asptica en pacientes con lupus,90 aunque se desconoce el mecanismo mediante el cual provocan esta complicacin. La afectacin del pulmn y el corazn son hallazgos comunes en la autopsia de pacientes con lupus activo. Se puede detectar afeccin clnica hasta en un tercio de todos los pacientes mediante pruebas sensibles de la funcin pulmonar91 o cardaca.92 La atelectasia recurrente puede producir "el sndrome de encogimiento del pulmn'. Estudios recientes han implicado la disfuncin diafragmtica como una consecuencia de neuropata frnica.93 Otras manifestaciones en el pulmn incluyen neumonitis intersticial94 e hipertensin vascular pulmonar.95 Ocurren en menos del 5 % de los pacientes con LES clsico pero pueden ser ms comunes en los que tienen enfermedad mixta del tejido conectivo y otros sndromes de superposicin.96 La angetis pulmonar con hemorragia puede complicar al lupus grave.91 Otras causas de afeccin pulmonar incluyen infeccin oportunista, embolismo, insuficiencia cardaca congestiva, uremia y coagulacin intravascular diseminada.94

Las efusiones pericrdicas pequeas son comunes y la pericarditis aguda es a veces la primera manifestacin del lupus.97 Las anomalas valvulares pueden ser identificadas por ecocardiografa hasta en el 25 % de los pacientes, pero pocas veces producen una disfuncin valvular grave.98 Recientemente, se ha demostrado que los pacientes con endocarditis de Libman-Sacks a menudo tienen anticuerpos antifosfolpidos.99 Su importancia patognica es incierta.100 La endocarditis de Libman-Sacks predispone a la endocarditis infecciosa, y esa posibilidad debe considerarse cuando existen evidencias de procesos emblicos. Aunque la miocardiopata puede ser detectada por tcnicas no invasivas casi en un tercio de los pacientes con LES,101 no es un problema clnico comn. En presencia de insuficiencia cardaca congestiva debe evaluarse la contribucin que puede representar a su desarrollo la anemia, la uremia y la hipertensin arterial.98 Las complicaciones gastrointestinales parecen menos frecuentes ahora que en el pasado. Incluyen la peritonitis primaria, la arteritis con necrosis isqumica del intestino, usualmente de la porcin terminal o el ciego102 y la pancreatitis, la causa de las cuales es incierta pero puede estar en relacin con vasculitis.103 La enteropata con prdida de protenas es otra complicacin rara.104 Aproximadamente el 30 % de los pacientes tienen anomalas benignas de la funcin heptica. La enfermedad heptica ms grave es casi siempre de origen infeccioso o debida a diagnstico errneo de hepatitis autoinmune o cirrosis biliar primaria. En las dos ltimas complicaciones las artralgias, el sndrome de Raynaud y los anticuerpos antinucleares estn frecuentemente presentes. TRATAMIENTO El tratamiento es determinado en gran medida por las manifestaciones individuales de la enfermedad ms que por el diagnstico primario. No existen evidencias de que el tratamiento profilctico con una dosis baja de glucocorticoides sea beneficioso. A pesar del hecho de que la evolucin del lupus en ratones puede ser modificada por inanicin o una dieta con elevados cidos grasos n-3 no saturados, existen pocos informes sobre los efectos de la dieta en la evolucin de la enfermedad en humanos,106,107 La artritis y la serositis a menudo pueden ser controladas por aspirina u otros antiinflamatorios no esteroideos. La hidroxicloroquina y la quinacrina son efectivas para muchas de las manifestaciones dermatolgicas excepto para la paniculitis y las que son causadas por arteritis. Los pacientes deben usar cremas solares y evitar la exposicin intensa al sol. La trombocitopenia y la anemia hemoltica, usualmente responden a una dosis moderada de

glucocorticoides. El danazol, la vincristina intravenosa en dosis bajas, la ciclofosfamida o la esplenectoma son usadas cuando la trombocitopenia es resistente al tratamiento con glucocorticoides.108,109 Como en los pacientes con lupus est aumentado el riesgo de bacteriemias, se debe considerar con cuidado la decisin de realizar esplenectoma. La leucopenia con poca frecuencia requiere tratamiento y probablemente no es una determinante principal de la predisposicin a la infeccin. Cuando ocurre infeccin, el recuento de leucocitos usualmente aumenta. Un cambio marcado hacia la izquierda en el recuento diferencial puede asociarse en la leucopenia, inclusive en ausencia de infeccin. La inflamacin del pulmn o el corazn relacionada con el lupus necesita tratamiento con corticoides. Es usualmente suficiente una dosis inicial entre 45 y 60 mg diarios. No existen guas absolutas para el tratamiento de la nefritis por lupus. Aunque la proliferacin mesangial es comnmente hallada cuando a los pacientes con proteinuria ligera se les hace biopsia renal, slo del 15 al 20 % de ellos finalmente tendrn glomerulitis ms grave. No se ha demostrado que el tratamiento con glucocorticoides o de otro tipo prevengan el progreso. Inclusive cuando el anlisis de orina sugiere una glomerulonefritis ms grave, sta puede ser de una naturaleza focal relativamente benigna. El uso de la biopsia para confirmar la presencia de la enfermedad en esta etapa no es til desde el punto de vista pronstico, aunque si se halla glomerulonefritis proliferativa precoz la mayora de los mdicos recomiendan inmunosupresin inmediata. Cuando la funcin es normal, comnmente se hace un intento para controlar el proceso con esteroides durante 1 2 meses antes iniciar tratamiento inmunosupresor.3,110 Una disminucin de la tasa de filtracin glomerular o cualquier aumento de las concentraciones de creatinina srica en ausencia de factores extrarrenales es indicacin para un tratamiento ms agresivo.11 Los estudios han demostrado que para pacientes con glomerulonefritis lpica grave, un rgimen que incluya ciclofosfamida resulta ms efectivo en preservar la funcin renal que un tratamiento con glucocorticoides solo.112 y es probablemente ms eficaz que la combinacin prednisona-azatioprina.113 El uso de dosis pulsadas elevadas de ciclofosfamida administradas por va intravenosa a intervalos de un mes, ms bien que dosis diarias bajas, es menos txico para la vejiga y parece ser igualmente efectivo.114 La administracin de dosis pulsadas coincidiendo con la menstruacin puede ayudar a reducir, pero no eliminar, el riesgo de esterilidad.115 Estos estudios de ciclofosfamida, que son los que ms abundan, han sido criticados debido a un nmero de problemas metodolgicos, incluyendo el paso de pacientes de protocolos viejos a nuevos, la comparacin de grupos tratados secuencial y simultneamente, la inclusin de algunos pacientes con anomalas membranarias y el uso de cantidades relativamente pequeas de pacientes en tratamiento en las etapas finales de los estudios.116

Se ha defendido el uso de agente antitrombticos en el tratamiento de la nefritis por lupus, pero esto no ha sido estudiado de forma controlada117 Otros enfoques teraputicos en investigacin incluyen la infusin intravenosa de anticuerpos monoclonales que destruyan o inactiven los grupos de linfocitos118 y la extraccin de anticuerpos anti-DNA, mediante inmunoabsorcin extracorprea119 La ciclosporina no es efectiva en dosis que no son nefro-txicas.120 No se ha observado beneficio a largo plazo con el uso de la plasmafresis,121 aunque todava existen grupos que lo proponen como tratamiento de la insuficiencia renal aguda con hemorragias pulmonares. Algunos pacientes tendrn insuficiencia renal de 5 a 10 aos despus de haber sido tratados por nefritis aguda. Puede existir poca evidencia de nefritis activa, excepto por la proteinuria estable. La identificacin temprana de tales pacientes y su tratamiento es problemtico. Una contribucin importante para nuestra comprensin del tratamiento de la nefritis por lupus ha sido la identificacin de una etapa de la enfermedad renal para la que ninguno de los tratamientos actuales es efectivo.75,122 La determinacin del ndice de cronicidad sobre la base de caractersticas morfolgicas es difcil,123 pero cuando los resultados son inequvocos, el uso de un ndice como ste permite una decisin para interrumpir el tratamiento intensivo potencialmente perjudicial y preparar para la dilisis y finalmente el trasplante renal. Despus de un perodo de dilisis algunos pacientes recuperan la funcin renal suficientemente como para permitir que sta se interrumpa al menos temporalmente.124 El trasplante renal en pacientes con nefritis por lupus ha sido notablemente exitoso.125 Por razones no claras, la remisin clnica de otras manifestaciones de la enfermedad a menudo acompaan a la uremia.126 El tratamiento de muchas de las manifestaciones del SNC resulta ms inseguro que el de la nefritis. Como se ha mencionado, es importante determinar si las anomalas metablicas coincidentes, las convulsiones, la toxicidad medicamentosa o la depresin estn presentes. Los hechos tromboemblicos relacionados con la presencia de anticuerpos antifosfolpidos requieren anticoagulacin.28 Las manifestaciones del SNC difusas que probablemente reflejan angiopata primaria son comnmente tratadas con dosis elevadas de glucocorticoides intravenosos u orales, pero la irregularidad en los resultados y las tasas elevadas de complicaciones, incluyendo infeccin, convulsiones y muerte,127 asociados con este tipo de tratamiento han incitado a la bsqueda de alternativas. La ciclosfosfamida administrada en regmenes pulsados ha sido til en ensayos recientes,128,129 pero varios de estos estudios incluyeron tratamientos con dosis relativamente elevadas de esteroides.

No hay lineamientos establecidos para atender a pacientes con LES activo durante el embarazo.130 Para aqullos que han tenido complicaciones relacionadas con anticuerpos antifosfolpidos se emplea un nmero de regmenes anticoagulantes diversos.131 El tratamiento con glucocorticoides es una causa de morbilidad en pacientes con lupus. Una causa sobresaliente de muerte en estadios tardos de la enfermedad se debe a aterosclerosis coronaria, relacionada en parte al tratamiento esteroideo.132 Cada decisin en comenzar o intensificar el tratamiento con esteroides necesita ser analizada cuidadosamente. Se debe alentar a los pacientes a usar antiinflamatorios no esteroideos o agentes antipaldicos para sntomas relativamente benignos.133,134 Para muchos pacientes con manifestaciones ms graves, el tratamiento inmunosupresor con dosis bajas puede ser preferible al intensivo prolongado con esteroides. CONCLUSIONES La cantidad y variedad de manifestaciones clnicas del LES, la historia natural impredecible de la enfermedad y el hecho de que puede comenzar en cualquier edad hace ms probable que la mayora de los mdicos y enfermeras tengan que atender en algn momento a pacientes con LES. Es esencial una apreciacin de las muchas facetas de la enfermedad, incluyendo un reconocimiento del lmite actual de nuestros conocimentos sobre ella y su tratamiento. Una mejor comprensin de la patognesis promete brindar ms informacin sobre la naturaleza y funcin de la respuesta inmune en sta y otras enfermedades. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. Hochberg MC. Systemic lupus erythematosus. Rheum Dis Clin North Am 1990;16:617-39. 2. Liang MH, Partridge AJ, Daltroy LH, Straaton KV, Galper SR, Holman HR. Strategies for reducing excess morbidity and mortality in blacks with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1991;34:1187-96. 3. Pistiner M, Wallace DJ, Nessim S, Metzger AI., Klinenberg JR. Lupus erythematosus in the 1980s: a survey of 570 patients. Semin Arthritis Rheum 1991;21:55-64. 4. Iverson GL. Psychopathology associated with systemic lupus erythematosus: a methodological review. Semin Arthritis Rheum 1993;22:242-51. 5. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982;25:1271-7.

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QU ES EL LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO?

El Lupus es una enfermedad de origen desconocido, de naturaleza autoinmune y con una rica expresin clnica lo que se manifiesta con pronostico y tratamientos variables. En el Lupus el sistema inmunolgico responde exageradamente atacando estructuras propias del individuo ( autoinmune ), debido a fallas de regulacin ( Disminucin de Linfocitos T supresores ) en personas que nacen con una predisposicin gentica. En el Lupus y otras enfermedades similares, el individuo produce grandes cantidades de anticuerpos que reaccionan con los tejidos normales.Por lo tanto es fcil imaginar que estas reacciones pueden ser dainas al cuerpo y que contribuyen a las manifestaciones clnicas del Lupus Eritematoso Sistmico (LES) que pueden ser tan variadas como pueda uno imaginarse. Lo ms frecuente es la artritis o artralgia, fiebre, prdida de peso, pueden haber manifestaciones hematolgicas, renales, neurolgicas, cardiovasculares, ginecolgicas o cutneas. Prcticamente no existe rgano que no pueda comprometerse en el Lupus. El Reumatlogo es el especialista que debe manejar esta enfermedad, pues esta involucrado especialmente en el conocimiento de aspectos ntimos de esta. El Diagnostico de Lupus es clnico con ayuda de laboratorio. En muchas ocasiones cuando hay manifestaciones tpicas es fcil, en otras requiere de un profundo conocimiento de la enfermedad y un periodo de vigilancia establecer l diagnostico. La alteracin de laboratorio ms frecuente es el anticuerpo antinuclear que aunque no especifico este presente en el 97% de nuestros pacientes con Lupus. anti-Dna, anti-Sm son anticuerpos especficos pero menos frecuentes. Otros anticuerpos son el anti Ro, anti La, anti PCNA, anti Rnp que pueden constituirse en indicadores pronsticos. El C3 y C4 se utilizan para seguir la actividad del Lupus. En fin como veremos para el diagnostico y seguimiento de Lupus requerimos de un buen laboratorio de inmunologia. Mas que un Diagnostico posteriormente lo que uno busca es agrupar al Lupus de acuerdo al Subgrupo que sea ms representativo, y tratar de definir un pronostico. Contrariamente a lo que muchos pacientes y an mdicos piensa l pronostico del Lupus no es necesariamente mortal. Existen pacientes con

especial compromiso de piel o articular cuyo pronostico es relativamente bueno. An pacientes con Nefropata Lpica tiene una sobrevida de 95% a los 10 aos, lgicamente en manos de especialistas. Actualmente en la mayora de pacientes el Lupus es controlado de forma adecuada. Un error muy comn en pacientes y an en Mdicos no especialista es comparar un paciente con Lupus con otro. Ningn Lupus se parece a otro por lo que es el Reumatlogo que valora un paciente especifico quien ms conoce de la enfermedad de dicho paciente. El Lupus debe manejarse de forma sintomtica y controlando el fondo de la enfermedad, es decir intentando que entre en remisin (asintomtico), y que esta situacin persista por mucho tiempo o permanentemente a fin de evitar compromiso de rganos vitales. Cuando un rgano vital esta afectado hay que manejarlo con el medicamento indicado y por el tiempo necesario. Estos medicamentos incluyen: Hidroxicloroquina o cloroquina, Azatioprina, Mofetil de Micofenolato, Ciclofosfamida, Corticoides sistmicos o tpicos y en ocasiones antiinflamatorios. En situaciones especiales anticoagulantes o heparina, o antiagregantes como aspirina o clopidogrel. Los mejores resultados en el manejo de un Lupus comprenden la adecuada relacin de confianza entre paciente - Reumatlogo y el estricto cumplimiento de las indicaciones Teraputicas y de controles peridicos. Es una enfermedad seria pero puede ser controlada y asegurar un perfil de calidad y cantidad de vida adecuados. Dr. Luis Zurita Gavilanes

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TRATAMIENTO DEL LUPUS

El tratamiento del Lupus no solamente incluye el prescribir cortisona cuando es necesario, sino un programa total que ayude a mejorar la condicin del paciente. Uno de sus aspectos ms importantes es la educacin del paciente y su familia. Esta educacin debe ser positiva y objetiva. Una visin distorsionada de la enfermedad aparece en aquellos individuos que son informados en forma errnea y que slo reciben los detalles negativos de la afeccin. Generalmente los pacientes y algunos mdicos an tienen la idea que el Lupus es irremediablemente mortal lo que en la actualidad no es cierto, pues cada vez se diagnostican pacientes con enfermedad muy leve que anteriormente no se diagnosticaban o eran confundida con otra enfermedad. La fatiga es una manifestacin frecuente de la enfermedad y no se debe recomendar completo descanso sino estimular la actividad y aconsejar al paciente que contine su labor normal. La enfermedad por s misma establece sus propios lmites en cuanto a la actividad y al trabajo. El enfermo de Lupus debe descansar cuando se sienta fatigado, pero la mayor parte del tiempo debe ser capaz de una actividad normal. Es aconsejable seguir un programa de ejercicios que incluya el caminar, la natacin, la bicicleta y otras actividades que no requieren gran capacidad atltica pero mantienen el tono muscular, aumentando la sensacin de SALUD en el individuo. Definitivamente no hay razn por la cual aquellos pacientes que son deportistas tengan que suspender la prctica de su deporte, con tal de que se protejan del sol y de la fatiga. Cabe advertir que cada persona debe consultar con su mdico sobre el tema. La falta de actividad simplemente puede llevar a un incremento de debilidad, al aburrimiento y a la falta de autoestima, factores que son realmente dainos tanto para el paciente con Lupus como para su familia.

La actividad sexual normal no debe ser disminuida, aun en casos en que la enfermedad aumente, siempre que la pareja asi lo desee. Se debe recordar que, a veces, debido a la fatiga, las emociones, al dolor y otras razones, uno de los cnyuges puede no tener deseos sexuales por el momento. Esto no debe interpretarse como una forma de rechazo por su pareja. La exposicin al sol debe consultarse con el mdico, en forma individual, de acuerdo a las experiencias de cada paciente. Se aconseja para la proteccin la utilizacin de lociones o cremas con un factor superior a 15. Tanto el paciente con Lupus como su mdico, deben recordar que el tener esta enfermedad no los previene de contraer otras enfermedades comunes. Se debe tener cuidado y asegurar que una infeccin acompaada de fatiga y fiebre no se mal interprete como un aumento en la actividad del Lupus, cuando en realidad se debe a un problema de tipo infeccioso, es decir, un virus o una bacteria. Los pacientes con Lupus son ms susceptibles a la infeccin, debido al desequilibrio en la habilidad de regular su sistema inmunolgico y tambin debido a los efectos de las drogas utilizadas en la terapia. Sin lugar a dudas, la forma predominante de terapia, hoy en da, son los medicamentos. Es de suma importancia entender que la mayora de las drogas que se usan para el tratamiento del Lupus, an la aspirina, suprimen el proceso de la enfermedad en s mismo. Algunas personas tienen la idea errnea de que las drogas nicamente sirven para enmascarar los sntomas o el dolor. Esto no es verdad. Aunque todava no existe un tratamiento para curar el Lupus, las drogas que se administran desinflaman los tejidos, modifican las funciones del sistema inmunolgico y mantienen las funciones en otros sistemas del cuerpo. Medicamentos Antiinflamatorios No Corticoesteroides Estos medicamentos son recetados para una variedad de enfermedades reumticas entre las que se incluye el Lupus. Acetaminofen Es un analgsico de accin moderada que se utiliza en lugar de la aspirina para aliviar el dolor. Tiene la ventaja de no irritar el estmago, pero no es tan efectivo para disminuir la inflamacin. El acetaminofen no es cortisona ni antiinflamatorio. Corticoesteroides (Derivados de la cortisona) Los medicamentos denominados Corticoesteroides, como la prednisona y otros, disminuyen la inflamacin pero al mismo tiempo suprimen la funcin del sistema immunolgico. La prednisona es una cortisona sinttica, semejante a la hidrocortisona, que es una de las cortisonas producidos por el propio cuerpo. Impiden la proliferacin y la interaccin del sistema inmunolgico y logran que las clulas T se establezcan en el tejido linfoide, previniendo as que stas se concentren en las zonas de inflamacin. Tambin inhiben la secrecin de enzimas proteolticas (que digieren protenas) por las clulas, que destruyen los tejidos e impiden que algunos tipos de estas clulas abandonen el torrente sanguneo para agruparse en las zonas de inflamacin. Esta combinacin de efectos da por resultado una disminucin notable de la inflamacin. Inhiben, adems, la lnterleucina-I que tiene un papel importante tanto en las interacciones de las clulas del sistema inmunolgico como en el inicio de la fiebre. Los corticoesteroides son muy potentes en el tratamiento del Lupus y constituyen la terapia fundamental en los pacientes con complicaciones renales o de otros rganos principales. Son muy valiosos para tratar los brotes. En muchos pacientes se mantiene un buen control de la actividad de la enfermedad y se previenen exacerbaciones. Sin embargo, los corticoesteroides tienen un gran nmero de efectos colaterales y deben utilizarse bajo el estricto control mdico. Medicamentos Antimalricos (Antipaldicos)

La cloroquina y la hidroxicloroquina son muy tiles en la terapia del Lupus en algunos individuos, especialmente en el tratamiento de las lesiones de la piel y la artritis del Lupus. No obstante, pueden raramente causar dao en los ojos, por lo que se recomienda exmenes peridicos por un oftalmlogo. Medicamentos Citotoxicos La azatioprina (Imurn), el mofetil de micofenolato y la ciclofosfamida pertenecen a un grupo de agentes conocidos como citotxicos o inmunosupresores. Son muy valiosos en el tratamiento de pacientes que requieren dosis excesivas de corticoesteroides o cuando la enfermedad no se puede controlar con dosis altas de cortisona o usados en combinacin con cortisona, si se presenta algn tipo de lesin renal. El paciente con Lupus necesita aprender a reconocer el principio de las etapas de actividad de la enfermedad. De esta manera, puede ayudar al mdico a cambiar o intensificar la terapia, si es necesario. Los exmenes de laboratorio, efectuados peridicamente, son de gran beneficio ya que muchas veces los sntomas preceden la exacerbacin de la enfermedad, pero otras veces, los exmenes de sangre pueden indicar el comienzo de la actividad de la enfermedad, an antes de que el paciente experimente los sntomas de la exacerbacin. Por lo general, cuanto ms temprano se determine la exacerbacin de la afeccin, ms fcilmente se puede controlarla. Adems, se puede prevenir la posibilidad del dao tisular (orgnico) permanente y reducir el tiempo durante el cual el paciente necesita dosis altas de medicamentos. Dr. Luis Zurita Gavilanes

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VALORES DE LOS ANTICUERPOS ANTINUECLEARES, FACTOR REUMATOIDEO Y, COMPLEMENTO EN PERSONAS NORMALES

Guevara Pacheco Sergio, Campoverde Nicols, Universidad de Cuenca, Ecuador.

RESUMEN

Objetivo.- Determinar anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti DNAn, factor reumatoideo y complemento en 100 personas normales de la ciudad de Cuenca. Material y Mtodos.- En 100 personas normales de diferente edad y grupo social, se determin por inmunofluorescencia indirecta (IFI) anticuerpos antinucleares y anti DNAn; complemento srico por inmunodifusin radial y factor reumatoideo por las tcnicas de Ltex y Waaler Rose. Resultados.- Anticuerpos antinucleares estuvieron presentes en 11 personas (11%), siendo ms frecuente en la dilucin (1/40); anti-DNAn fueron todos negativos. La fraccin C3 del complemento estuvo dentro del rango normal en el 54% y elevado en el 46%; el C4 estuvo bajo en el 18%, normal en el 75% y elevado en el 7%. Factor reumatoideo fue positivo en 9 individuos (9%) por la tcnica de Ltex y 5% por Waaler Rose. Conclusin.- Se ha comprobado que los anticuerpos antinucleares y factor reumatoideo pueden ser positivos en personas normales, la mayora en diluciones de 1/40 y a partir de los 45 aos.

Palabras Claves: Anticuerpos Antinucleares, Factor Reumatoideo, Inmunofluorescencia Indirecta.

SUMARY Objetive.- To determine antinuclear antibodies (ANA), anti-nDNA, rheumatoid factor (RF) and serum complement in 100 healthy persons y Cuenca city. Materials and Methods.- 100 healthy persons of different ages and social levels were included. We determined ANA and anti-nDNA by indirect inmunofluorescence (IIF), serum complement by radial inmunodifusion and RF by latex and Waaler Rose test, Results.- ANA were positive en 11 persons (11%); 1:40 was the most frequent dilution. All serum tested were negative for anti-nDNA. C3 fraction was normal in 54% and was elevated in 46%; C4 fraction was low in 18%, normal in 75% and elevated in 7%. RF was positive in 9 persons (9%) by latex test and in 5% by Waalaer Rose test. Conclusion.- We have found that ANA and RF may be positive in healthy persons, most at low dilutions and from 45 years old on. Key Words: Antinuclear antibodies, Rheumatoid Factor, Indirect Inmunofluorescence.

Correspondencia: Dr. Sergio Guevara Pacheco Clnica Santa Ins, Cuenca, Ecuador E-mail: sguevara@cue.satnet.net

INTRODUCCIN Los anticuerpos antinucleares (ANAs) se presentan en el suero de pacientes con enfermedades reumticas, como el Lupus Eritematoso Sistmico (LES), Sndrome de Sjgren (SS), Esclerosis Sistmica Progresiva (ESP) y Polimiositis (PM) (1). Hargraves y colaboradores, en 1948, descubrieron la clula LE y su relacin con LES (2), sealando el carcter autoinmune de la enfermedad, al demostrar la existencia de unas sustancias que la llamaran autoanticuerpos, los mismos que estn dirigidos contra antgenos especficos del ncleo celular. En 1957 es difundido el mtodo de la inmunofluorescencia indirecta (IFI) para el rastreo inicial de ANAs en LES y otras enfermedades del tejido conectivo (3-4). Los substratos inicialmente utilizados fueron hgado y rin de rata; actualmente vienen emplendose lneas celulares mantenidas en cultivo como Hep-2. Las clulas Hep-2 son una mezcla de clulas en estado de reposo y en varios estados de mitosis. La tincin fluorescente de los cromosomas en estas clulas mudadizas indica la presencia de anticuerpos que tienen afinidades antignicas

diversas y explican los cuatro patrones de inmunofluorescencia del ncleo, as: en el patrn homogneo (difuso), el ncleo se tie en forma pareja en todas partes, sugiere la presencia de anticuerpos a nDNA, histonas o DNP. En el patrn perifrico (anular), el ncleo se tie predominantemente en la periferia y nos indica la presencia de anticuerpos contra los complejos nDNA o DNA-histonas; se observa en LES. El patrn moteado presenta numorosos puntos pequeos uniformes de fluorescencia disminuidos a travs del ncleo con mrgenes nucleares claros, es un patrn inespecfico que se aprecia en LES, AR, enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC), ESP y SS. Tambin se observa un patrn moteado cuando existen anticuerpos dirigidos contra antgenos Sm (Smith), RNPn (ribonucleoprotena nuclear), anti Ro y La en SS y antgeno Scl-70 en ESP. El patrn nucleolar, con un teido intenso y homogneo de los nuclolos, a menudo relacionados con fluorescencia homognea dbil del resto del ncleo, se relaciona con ESP (5-6). Los anticuerpos anti-DNAn son especficos del LES y se pueden detectar por inmunofluorescencia indirecta (IFI) (7) utilizando como substrato la Crithidia Luciliae, un hemoflagelado no patgeno, con una estructura extranuclear denominada quinetoplasto, que contiene una corona de ADN puro:; sta reacciona nicamente contra anticuerpos anti-DNA nativo. Los anticuerpos anti-DNA nativo o de doble cadena se observan en ttulos significativos en pacientes con LES activo que compromete el rin; es raro encontrarlo en pacientes con AR, ESP y SS. Los factores reumatoideos (FR) son anticuerpos de clase IgM, IgG o IgA dirigidos frente a eptopes del fragmento Fc de las molculas de IgG, que estn localizados en los dominios CH2 y CH3; existe FR contra otras clases de Igs (8,9). Se presentan en muchas enfermedades, pero especialmente en AR del adulto, donde se encuentran hasta en el 80% de pacientes (10,11). Pueden encontrarse en personas normales, aunque en ttulos bajos, as como tambin en otras enfermedades, especialmente de tipo infeccioso (12). El sistema de complemento consiste en 18 protenas plasmticas. Se simbolizan con la letra C, ejemplo C1, C4. y se activa por 2 vas, la clsica y la alterna (13,14,15). La actividad biolgica es la de contribuir a la reaccin inflamatoria que proviene fundamentalmente de C3, y de la secuencia del efector C5-C9. Los fragmentos de clibaje y los complejos proteicos generados durante la activacin de C3 y C9 pueden modificarse en forma directa; el complejo agredido, como ocurre con la opsonizacin y la histolisis (16,17), puede cambiar el microambiente local, aumentando la permeabilidad vascular y la adhesividad de los leucocitos (18,19). El presente trabajo busca establecer los rangos de normalidad cuantitativa de las pruebas inmunolgicas utilizadas para el diagnstico de algunas enfermedades reumticas, como son los ANAs, anticuerpos anti-DNA, complemento (C3 y C4) y FR. La estandarizacin de estos parmetros permitir interpretar estas pruebas cuando se realicen a pacientes que acuden al laboratorio del Centro de Diagnostico de la Facultad de Ciencias Mdicas.

MATERIAL Y MTODOS Mediante este estudio clnico y descriptivo se trata de identificar las reacciones orgnicas de carcter inmunolgico relacionadas con enfermedades del tejido conectivo. El universo es de 100 habitantes de la ciudad de Cuenca. La muestra es de conveniencia en razn de que vamos a escoger personas normales, del cantn Cuenca, mayores de 16 aos. El grupo de individuos normales del estudio se conform as: 30 empleados y mdicos del hospital Vicente Corral Moscoso, 30 estudiantes de quinto ao de medicina, 20 de un sector de la poblacin localizado

en el barrio del Vecino de la ciudad de Cuenca y 20 de la parroquia del Valle del cantn Cuenca. Criterios de inclusin: individuos entre los 16 y 90 aos de edad de ambos sexos, que al momento de la toma de muestras no presentan procesos virales, bacterianos, enfermedades inflamatorias crnicas ni del tejido conectivo. Criterios de exclusin: todas aquellas personas que siendo normales hayan ingerido antiinflamatorios, antibiticos, analgsicos o antidepresivos. Las personas que participaron del estudio acudieron al centro de Diagnstico donde se obtuvieron 5 cc de sangre de la vena radial. Se procedi a realizar la prueba de determinacin de los ANAs por IFI utilizando las placas con clulas Hep2 (clulas epiteliales derivadas de carcinoma larngeo). En la determinacin del FR se utilizaron las pruebas de aglutinacin en tarjeta de partculas de ltex sensibilizadas por gamma globulinas humanas; para la prueba de Waaler Rose se utiliz la reaccin de aglutinacin de tarjeta de hemates de cordero. El complemento se determin por inmunodifusin radial Nor-Partigen C3c humano y NORPartigen C4. Luego de la difusin de dos das, se midi el dimetro de anillos de precipitacin mediante un dispositivo adecuado. El dimetro del anillo de precipitacin permiti determinar la concentracin correspondiente utilizando la tabla de referencia adjunta. Una vez recolectados los datos en el formulario se procedi a su revisin y correccin en los casos que as lo requeran o a la confirmacin del dato en otros. Pasada esta etapa, el anlisis se realiz por mecanismo electrnico, a travs de la computadora, utilizando el programa EPIInfo. Para la elaboracin de los rangos de normalidad y la comparacin con los valores obtenidos de las personas con patologa, se utiliz la estadstica diferencial; dentro de ella la diferencia de porcentajes, promedios y niveles de confianza. Se realiz valoracin de calidad del dato, a travs de pruebas de repetibilidad simple y compleja.

RESULTADOS De las 100 personas que participaron en el estudio, 64 correspondieron al sexo femenino y 46 al sexo masculino; de acuerdo a la edad se establecieron los siguientes grupos; 30 personas normales entre los 15 y 30 aos, 40 entre los 31 y 45 aos y 30 entre los 45 y 70 aos.

CUADRO 1.- REACTIVIDAD A LAS PRUEBAS DE ANAs, ANTI-DNA Y FR EN PERSONAS NORMALES SEGN TIPO DE PRUEBA PRUEBAS ANAs ANTI-DNA FR-LATEX FR-WAALER ROSE POSITIVO No. 11 00 9 5 NEGATIVO No. % 89 89 100 100 91 91 96 96 TOTAL No. 100 100 100 100

% 11 00 9 5

% 100 100 100 100

FUENTE: Formulario Encuesta

Se observ que el porcentade de positivos es relativamente bajo, siendo mayor la reactividad con los ANAs en el 11%; no hubo un solo caso positivo de Anti-DNA. En las pruebas para el FR con la tcnica de Ltex se encuentra un 9% de positivos y con la tctnica Waaler Rose un 5%.

CUADRO 2.- REACTIVIDAD A LAS PRUEBAS DE ANAs Y, FR EN PERSONAS NORMALES SEGN EL SEXO. PRUEBAS ANAs FR-LTEX FR- WAALER ROSE MASCULINO No. 6 2 1 % 16,6 5,5 2,8 FEMENINO No. 5 7 4 % 7,8 10,9 6,2

FUENTE: Formulario Encuesta Para este anlisis se consider al total de las personas segn el sexo, esto es de 36 hombres y 64 mujeres. Se puede observar que en los ANAs el porcentaje es ligeramente mayor (16,6%) en el sexo masculino, aunque el nmero de casos fue poco y no existi significancia estadstica. El FR fue ms frecuente en el sexo femenino por las dos tcnicas.

CUADRO 3.- REACTIVIDAD A LAS PRUEBAS DE ANAs Y, FR . EN PERSONAS NORMALES SEGN GRUPOS DE EDAD PRUEBAS ANAs FR-LATEX FR-WAALER ROSE 15 -30 No. 2 3 1 31 - 45 No. 1 0 0 45 o ms No. 8 6 4

% 8,3 33,3 20,0

% 9,1 0,0 0,0

% 72,7 66,7 80,0

FUENTE: Formulario Encuesta Podemos observar que los ANAs positivos en el grupo de ms de 60 aos presenta un porcentaje del 72%. El FR, utilizando las dos tcnicas, es ms frecuente en el grupo de ms de 46 aos, 66,7% y 80%, respectivamente. Es interesante sealar la ausencia de reactividad en el grupo entre los 30 y 45 aos, especialmente para el FR.

CUADRO 4.- PERSONAS NORMALES DEL CANTN CUENCA, SEGN VALORACIN DEL COMPLEMENTO C3 Y C4. VALORACIN DEL C3 % No. 0 0 54 54 46 46 VALORACIN DEL C4 % No. 18 18 75 75 7 7

DISMINUIDO NORMAL AUMENTADO

TOTAL

100

100

100

10

Si el C3 no est disminuido, implica que no hay activacin de la va alterna. La presencia del C4 diminuido en 1 personas indica activacin de la va clsica y alterna. Los valores de C3 y C4 elevados pueden corresponder a situaciones con algn proceso inflamatorio leve no inmunolgico sin expresin clnica.

DISCUSIN Los ANAs son autoanticuerpos que se presentan en enfermedades autoinmunes, como LES, EMTC, SS, AR, etc (20). Existen diferentes tcnicas para determinarlos, como los mtodos de ELISA, IRIA, etc, sin embargo, la tcnica de mayor utilizacin den la actualidad es el IFI, empleando como substrato clulas de cultivo Hep-2, con la cual se detectan ANAs hasta en el 95% de pacientes con LES. La presencia de ANAs es considerada como uno de los 11 criterios para la clasificacin de LES, de acuerdo a la Asociacin Americana de Reumatologa (ARA, 1987). Un resultado positivo de esta prueba solo tiene un valor relativo porque es necesario que existan otros 3 criterios clnicos de la ARA (21, 22).

En el presente estudio observamos que el 11% de personas normales es positivo para ANAs a diluciones que van entre 1/40 y 1/320. Las publicaciones sobre porcentaje de anticuerpos antinucleares falsos positivos en personas normales es de menos del 5% y con bajos niveles de dilucin, en un estudio realizado por Mc-Carty (3). Harley, en el texto de Dubois, seala que del 10 al 15% de personas normales tienen una prueba de ANAs positiva a una dilusin de 1/40, pero slo cerca del 1% tienen una prueba positiva de 1/320 (5); en verdad resultados positivos de bajo ttulo pueden ocurrir en personas aparentemente sanas. Por consiguiente, los resultados de esta prueba deben ser siempre interpretados en el contexto de la presentacin total del paciente. Tambin se seala que la prueba positiva sin enfermedad reumtica no es rara y puede reflejar enfermedad inflamatoria e infeccin crnica no reconocida. De los 11 casos positivos para ANAs, el 72,7% corresponde a personas con ms de 46 aos; estos resultados coinciden con la publicacin realizada por Reichlin, especialmente con los grupos de control (5). En este estudio, el patrn de fluorescencia mayormente observado fuel el moteado con un 54,5%, mientras que el hemogneo se evidencia en 5 casos que corresponden al 45,5%; estos resultados no coinciden con publicaciones sobre patrones de fluorescencia realizados en personas normales, porque en otros trabajos, el patrn de fluorescencia frecuente es el hemogneo (6); consideramos que, tomando en cuenta el tamao de la muestra, no podemos establecer patrones de fluorescencia definitivos para el presente estudio. Convendra en el futuro observar los resultados respecto a la fluorescencia cuando se analicen los ANAs, tanto en LES y otras conectivopatas. El FR es una inmunoglobulina dirigida contra la fraccin Fc de la IgG. Se presenta en AR del adulto hasta en un 80% y a estos pacientes se les denomina seropositivos; en ellos la enfermedad es agresiva. Pero el FR se puede presentar tambin en personas que tienen otras enfermedades como LES, ESP, sfilis, vasculitis y procesos infecciosos. En personas normales, sin enfermedad reumtica, se puede presentar FR a diluciones bajas y especialmente en

personas de edad avanzada en un 100%. Existen estudios en los que se ha determinado el FR positivo en poblacin abierta normal realizando el seguimiento a 10 aos; algunos de ellos desarrollaron la enfermedad., por lo que puede ser considerado el FR como factor predictivo de la AR (10). El sistema de complemento se activa y se consume en diferentes procesos infecciosos crnicos y fundamentalmente en las enfermedades autoinmunes (17, En LES, el C3 y especialmente el C4 se encuentran consumidos y son importantes para la determinacin de la actividad de los pacientes (19). Puede alterarse tambin C3 Y C4 en pacientes con EMTC, SS, ESP y PM. En el presente estudio los casos de consumo de C4 plantean la posibilidad de que exista una deficiencia congnita o adquirida del complemento, producida por alteraciones genticas o por infecciones crnica que al momento no tienen sintomatologa. Las determinaciones de C3 y C4 elevados aqu deben ser entendidas dentro de las situaciones de la existencia de probables procesos inflamatorios de caractersticas no inmunolgicas que activan el complemento y que son asintomticos.

http://www.medicosecuador.com/reumatologia_al_dia/rev_vol6_1/valores_de_los_anticuerp osb.html
Id: 68858 Autor: Luna Yepez, Eduardo; Muriel, Raul. Ttulo: Lupus eritematoso sistemico: anlisis de 20 casos / Systemic lupus erythematosus: analysis of 20 cases Fonte: Rev. ecuat. med. cienc. biol;23(2):71-84, jul.-dic. 1987. Tab. Idioma: Es. Resumo: Se analizan las caractersticas clnicas, biolgicas y epidemiolgicas de 20 casos de lpus eritematoso sistmico (LES) diagnosticados y tratados en el Servicio de Medicina Interna General del Hospital Carlos Andrade Marn del Instituto Ecuatoriano de Seguridad Social, durante los ltimos 11 aos (1975-1986). La definicin de los casos estuvo basada en los criterios publicados por la Asociacin Americana de Reumatismo en 1982 para la clasificacin del LES. Slo los pacientes que demostraron cumplircon cuatro o ms de cuatro criterios al momento del diagnstico definitivo fueron analizados en este trabajo. Hemos prescindido de casos de lpus eritematoso inducido por drogas y aquellos diagnosticos de lpus eritematoso discoide sin compromiso sistmico. Existi un predominio de mujeres (95%) sobre varones. El 90% de casos representa a las razas blanca y mestiza. En los ltimos 2 aos, de enero de 1985 hasta noviembre de 1986, se diagnosticaron 13 casos de LES. En stos la incidencia de LES, segn el rea de residencia, fue de 1.32% para los pacientes de la sierra y 1.31% para los pacientes de la costa, lo cual no sugerira riesgo diferencial. La edad media en el momento deefectuarse el dignstico fue de 29,4 aos (lmite 16 a 44 aos). Debemos destacar la presencia de pancreatitis, vasculitis mesentrica, fenmeno de Raynaud y convulsiones, como manifestaciones primeras que aparecieron meses o aos antes del diagnstico definitivo en algunos de los casos. Los sntomas generales que se presentaron en el 100% de los casos, fueron fiebre y malestar general. De acuerdo a los criterios de la ARA (82) la artritis, ocupa el primer lugar, en nuestro estudio 100%, seguida del eritema malar y de trastornos hematolgicos (95%). Las manifestaciones cutneas y las lceras orales se han presentado con ms frecuencia que en otras series... (AU) Descritores: Lpus Eritematoso Sistmico/epidemiologia -Equador Limites: Criana Adolescente Adulto Meia-Idade

Humanos Masculino Feminino Responsvel: BR1.1 - BIREME

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Descriptor Ingls : Descriptor Espaol : Descriptor Portugus : Sinnimos Portugus : Categora: Definicin portuguesa : Lupus Eritematoso Sistmico El Lupus Eritematoso Sistmico El Lupus Eritematoso Sistmico Libman-Sacks enfermedad de lupus eritematoso diseminado C17.300.480 C20.111.590 Multi-sistmico trastorno crnico, recurrente, inflamatoria y febril a menudo de tejido conectivo , que se caracteriza principalmente por la participacin de la piel , las articulaciones , los riones y las membranas serosas. Su etiologa es desconocida, pero se cree que representa un fracaso de los mecanismos reguladores del sistema autoinmune. La enfermedad se caracteriza por una amplia gama de trastornos sistmicos, una tasa de sedimentacin de eritrocitos y la formacin de alta clulas LE en sangre o mdula sea. si no se especifica como "sistmica" es todava probablemente correcto ndice de aqu, no demasiado discoide, ver tambin Nefritis , vase tambin CELULAS LE que es hasta NEUTRFILOS ; uso LUPUS ERITEMATOSO / sangre / o patologa + NEUTRFILOS para la discusin de las clulas en forma de CO las clulas Sndrome antifosfolpido inhibidores de la coagulacin Lupus Vasculitis del Sistema Nervioso Central RI gammagrafa LC Clasificacin NC congnita DH dietoterapia EN la embriologa EN enzimologa ET etiologa PP fisiopatologa HI Historia IC inducido qumicamente ME metabolismo MO mortalidad PA patologa PX psicologa RA radiografa HR de rehabilitacin TH tratamiento UR orina VI virologa Nmero del Registro: Unique Identifier: Ocurrencia en la BVS : 8356 D008180 LILACS MEDLINE 1410 38731 SU ciruga CO complicaciones DI diagnstico CE, la economa NU de enfermera EP epidemiologa EH etnologa GE gentica IM Inmunologa CF CSF MI microbiologa PS parasitologa PC prevencin y control DT quimioterapia RT radioterapia BL sangre EE.UU. ecografa VE veterinaria

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