FARMACOTERAPIA Actualizacin de la eficacia de condroitn sulfato y sulfato de glucosamina en el tratamiento de la artrosis

Francisco Abad Santos, Dolores Ochoa y Antonio G. Garca

La artrosis es una artropata degenerativa, inflamatoria y crnica, que se produce al alterarse las propiedades mecnicas del cartlago y del hueso subcondral y que, a su vez, es expresin de un grupo heterogneo de patologas de etiologa multifactorial, con manifestaciones biolgicas, morfolgicas y clnicas similares. Puede afectar a una o ms articulaciones y est fuertemente ligada a la edad (pico mximo entre los 50 y los 60 aos) y con predileccin por las rodillas, ciertas articulaciones de las manos (interfalngicas distales o proximales), caderas y pequeas articulaciones de la columna. An as, puede ocurrir en cualquier articulacin y puede afectar una o ms articulaciones (poliartrosis) (1).

El 10% de las visitas al mdico de atencin primaria son por causa de la artrosis

La artrosis es la enfermedad articular ms frecuente. En nuestro pas constituye la causa ms importante de discapacidad entre las personas mayores. La prevalencia de la artrosis asintomtica en la poblacin espaola es de alrededor del 43%, siendo mayor en mujeres (52%) que en hombres (29%) (1). La prevalencia de artrosis sintomtica de rodilla en la poblacin adulta espaola es de aproximadamente 10% (6% en hombres y 14% en mujeres) y la de manos es de 6% (2% en hombres y 10% en mujeres) (2), aunque las cifras pueden cambiar mucho segn los criterios diagnsticos utilizados (3). La artrosis de rodilla es la mayor causa de dolor y de disfuncin en pacientes por encima de los 65 aos (1) y tiene un importante impacto socioeconmico (4). Supone el 10% de las visitas al mdico de atencin primaria (5). La discapacidad atribuible a la artrosis de rodilla es equivalente a la causada por las enfermedades cardacas y mayor que la provocada por cualquier otra patologa en ancianos. La teraputica de la artrosis es un proceso complejo que se encuentra en continua revisin. Los objetivos del manejo integral de esta enfermedad incluyen medidas no medicamentosas, correctamente empleadas, y tratamiento farmacolgico. Este ltimo es el campo teraputico donde existen ms

interrogantes. Hasta hace relativamente poco, el tratamiento de la artrosis se basaba en la administracin de analgsicos y antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que mejoran de forma rpida los sntomas dolorosos, pero no son capaces de modificar la evolucin de la enfermedad, ya que los sntomas reaparecen tras la supresin del tratamiento (6). Adems, no estn exentos de problemas de seguridad (gastrointestinales, cardiovasculares, hepticos y renales) y pueden presentar problemas de interacciones con otros medicamentos. En los ltimos aos se ha demostrado que algunos compuestos pueden producir efectos beneficiosos sobre el cartlago articular. Son los frmacos de accin sintomtica lenta o SYSADOA (acrnimo del ingls Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis) que presentan una eficacia global parecida a los AINE, pero su efecto tarda ms en alcanzarse y persiste durante algunos meses despus de la supresin del tratamiento. En este grupo se incluyen frmacos como el cido hialurnico por va intraarticular y el condroitn sulfato y el sulfato de glucosamina por va oral (6). Todos ellos forman parte de la matriz del cartlago, y presentan la ventaja de una mayor seguridad que los AINE. Adems, varios estudios recientes indican que estos compuestos pueden frenar o retrasar
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Francisco Abad Santos, Dolores Ochoa y Antonio G. Garca. Servicio de Farmacologa Clnica. Hospital Universitario de La Princesa. Instituto Tefilo Hernando y Dpto. Farmacologa y Teraputica. Facultad de Medicina, Universidad Autnoma de Madrid. Avenida Arzobispo, 4. 28029 - Madrid c.e.: agg@uam.es

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La eficacia teraputica del condroitn sulfato en la artrosis se relaciona con su efecto antiinflamatorio, inhibicin de enzimas proteolticas y mediadores de la inflamacin

el curso de la enfermedad artrsica, por lo que han sido denominados genricamente como agentes condroprotectores o en la literatura anglosajona como S/DMOAD (Structure Disease Modifying Osteoarthritis Drugs) (6). En esta revisin vamos a centrar nuestra atencin en los datos existentes para el condroitn sulfato y el sulfato de glucosamina, actualizando una revisin publicada hace unos aos (7).

una elevada concentracin de agrecan rico en condroitn sulfato (8). La justificacin para utilizar condroitn sulfato para el tratamiento de la artrosis se basa en datos experimentales obtenidos en modelos in vitro e in vivo (animales y pacientes artrsicos), los cuales han demostrado que los glicosaminoglicanos sulfatados exgenos poseen un efecto sobre el metabolismo de los condrocitos y sugieren una influencia positiva sobre el curso de las enfermedades degenerativas articulares inducidas experimentalmente. La patognesis de la artrosis todava presenta controversias, pero se caracteriza por reas focales de prdida del cartlago articular, con diferentes grados de formacin de osteofitos, cambios del hueso subcondral y sinovitis (9). Una fase clave en el proceso degenerativo es la prdida de proteoglicanos del cartlago y la exposicin de su red de colgeno a un mal funcionamiento mecnico. Parece que la reduccin de los proteoglicanos en la matriz se debe a una elevada actividad de las metaloproteinasas neutras (colagenasa, gelatinasa y estromelisina) debido a la deficiencia de inhibidores especficos. La eficacia teraputica del condroitn sulfato en pacientes con artrosis puede ser debida a su actividad antiinflamatoria y a la estimulacin de la sntesis de proteoglicanos, as como a la disminucin de la actividad catablica de los condrocitos, inhibiendo algunas enzimas proteolticas (como metaloproteasas, colagenasa

CONDROITN SULFATO Mecanismo de accin El condroitn sulfato forma parte del grupo de los glicosaminoglicanos, que son importantes constituyentes estructurales de la matriz extracelular del cartlago, que se organizan en agregados de alto peso molecular (proteoglicanos) cuya principal forma se llama agregan (7). El cartlago articular es un tejido muy especializado con una matriz extracelular particularmente grande con ms del 98% del volumen de matriz y menos del 2% de clulas (condrocitos). Los proteoglicanos contribuyen a aportar al cartlago sus propiedades mecnicas y elsticas. Gracias a su capacidad para retener agua, los proteoglicanos permiten que el cartlago articular se estire cuando se encuentra sometido a fuerzas mecnicas, proporcionndole la capacidad para soportar grandes cargas. Estas caractersticas dependen de la integridad de la red de colgeno y la retencin dentro de sta de

Tabla 1 | Mecanismos que pueden estar implicados en el efecto teraputico del condroitn sulfato para detener la progresin de la artrosis (11-12) Estructura Efecto Estimula: Sntesis de proteoglicanos Sntesis de cido hialurnico Sntesis de colgeno tipo II Inhibe: Enzimas destructoras del cartlago: MMP3, MMP9, MMP13, MMP14, colagenasa, elastasa, fosfolipasa A2, NAG, catepsina B, agrecanasa 1 y 2 Mediadores de la inflamacin: TNF, IL1, COX2, PGE2, NFB Radicales libres Apoptosis xido ntrico (NO) Interleuquina1 (IL1) Aumento de la sntesis de cido hialurnico endgeno Efecto positivo sobre el desequilibrio seo en el hueso subcondral osteoartrsico humano

Cartlago

Membrana sinovial Hueso subcondral

MMP: metaloproteasa; NAG: Nacetilglucosaminidasa; TNF-: factor de necrosis tumoral alfa; IL-1: interleuquina1beta; COX-2: ciclooxigenasa2; PGE2: prostaglandina E2; NFB: factor nuclear kappa B.

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y elastasa) y mediadores de la inflamacin (TNF-, IL-1, COX-2, PGE2, NFB), as como la formacin de otras sustancias que daan el cartlago (8-12) (Tabla 1). Adems, recientemente se ha observado que el condroitn sulfato acta a nivel de otros compartimentos de la articulacin, aparte del cartlago, como el hueso subcondral o la membrana sinovial, actuando as sobre el desequilibrio seo que se produce en la artrosis y reduciendo la hinchazn y el derrame articular caractersticos del proceso inflamatorio de la membrana sinovial que padecen un importante nmero de pacientes artrsicos (13-14).

(19-21). Dado que se trata de un SYSADOA, el inicio de accin del condroitn sulfato es lento, entre dos y tres semanas, aunque alcanza la misma eficacia que los AINE y adems presenta un efecto remanente por el cual su eficacia se mantiene hasta dos o tres meses despus de la supresin del tratamiento (19-20). Por el contrario, en los pacientes tratados con AINE la sintomatologa reaparece inmediatamente despus de interrumpir el tratamiento (17, 22). Adems, el condroitn sulfato es mucho mejor tolerado que los AINE y reduce la utilizacin de analgsicos y/o AINE para el tratamiento del dolor (17-19). La excelente seguridad demostrada en toda la investigacin clnica realizada con condroitn sulfato es de especial inters en un tratamiento crnico como es el de la artrosis (17-19). En un estudio (22) se han evaluado las caractersticas de la respuesta a condroitn sulfato durante y despus de su administracin, tomando como referencia el efecto de 150 mg de diclofenaco sdico. Para este fin, se analizaron varios ensayos clnicos aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo que incluan pacientes con artrosis de rodilla. El efecto de condroitn sulfato sobre el estatus funcional (ndice Lequesne), el dolor espontneo y el dolor a la carga fue evaluado utilizando el modelo Emx. Los resultados de este estudio sugieren que la respuesta ms favorable predecida en pacientes con artrosis de rodilla que han recibido 800 mg/da de condroitn sulfato durante 90 das es ligeramente superior a la predecida para diclofenaco, aunque el condroitn sulfato tarda el doble en conseguir el efecto ms favorable. No obstante, el efecto remanente de condroitn sulfato persiste el doble que el de diclofenaco. Merece la pena comentar con detalle el estudio GAIT (acrnimo del ttulo en inglsGlucosamine/ Chondroitin Arthritis Intervention Trial) porque se trata de un ensayo clnico multicntrico, aleatorio y doble ciego, realizado por el National Institute of Health (NIH) de Estados Unidos en 1583 pacientes con artrosis de rodilla (23). Se compar el efecto de 5 tratamientos (500 mg de glucosamina 3 veces al da; 400 mg de condroitn sulfato 3 veces al da; 200 mg de celecoxib al da; 500 mg de glucosamina + 400 mg de condroitn sulfato 3 veces al da; placebo) sobre la reduccin del dolor durante 6 meses. Los resultados mostraron que la glucosamina (64.0%), el condroitn sulfato (65.4%) o la combinacin de ambos (66.6%), no produjeron una reduccin significativa del dolor respecto a placebo (60%) en toda la poblacin del estudio. Esta falta de respuesta podra ser debida a que la mayora de
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Los resultados de los ensayos clnicos y los meta-anlisis coinciden en concluir que el condroitn sulfato es ms eficaz que el placebo en reducir el dolor espontneo, aumentar la capacidad funcional, disminuir la ingesta de medicacin de rescate y en la valoracin global del paciente y el investigador

El condroitn sulfato tambin es capaz de reducir la sntesis de xido ntrico (NO) a nivel articular, un mediador implicado en la degradacin del cartlago (15). Recientemente, en un estudio in vitro se ha demostrado que el condroitn sulfato inhibe la translocacin del NFB, un factor de translocacin nuclear muy relacionado con el inicio de la cascada inflamatoria (16). En definitiva, el beneficio teraputico del condroitn sulfato se produce al menos por cuatro mecanismos que pueden contribuir a retrasar la progresin de la artrosis: la inhibicin de la sntesis de mediadores inflamatorios (prostaglandinas y NO) mediada por interleuquina-1, la inhibicin de la sntesis de enzimas catablicas como las metaloproteasas de la matriz, la estimulacin de la sntesis de componentes de la matriz extracelular como hialuronato y proteoglicanos, y la reduccin de la apoptosis de los condrocitos articulares (11).

Efecto sobre los sntomas de la artrosis Existe un gran nmero de ensayos clnicos, realizados durante las dos ltimas dcadas en pacientes con artrosis, fundamentalmente de rodilla y cadera, que demuestran que el tratamiento con condroitn sulfato produce una mejora de los sntomas, como el dolor y la impotencia funcional, mejorando el movimiento de las articulaciones afectadas, con un efecto que perdura dos o tres meses tras la suspensin del tratamiento (17-21). Los resultados de los ensayos clnicos y los meta-anlisis coinciden en concluir que el condroitn sulfato es ms eficaz que el placebo en reducir el dolor espontneo, aumentar la capacidad funcional, disminuir la ingesta de medicacin de rescate y en la valoracin global del paciente y el investigador

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En cinco metaanlisis se concluye que el condroitn sulfato es eficaz para el tratamiento de la artrosis con un excelente perfil de seguridad. En otro metaanlisis hecho con solo 3 ensayos clnicos se concluye que el beneficio es dudoso; estas conclusiones han sido rechazadas por numerosos autores

los pacientes presentaba dolor leve (por tanto, con poca capacidad de discernir mejora en el dolor) y a una respuesta del placebo muy superior (60%) a la esperada (35%). No obstante, al analizar el grupo de pacientes con dolor moderado a grave, se encontr que la administracin conjunta de condroitn sulfato + glucosamina, disminua significativamente el dolor respecto a placebo (79.2% vs. 54.3 %, p=0.002) en pacientes afectos de artrosis de rodilla; esta respuesta fue un 10% superior a la del control positivo (celecoxib) (23). Es importante resaltar que en este grupo de pacientes tambin se obtuvieron resultados estadsticamente significativos por lo que se refiere al ndice OMERACT-OARSI (75.0% vs. 48.6%, p=0.001), a la puntuacin WOMAC Capacidad funcional (614.2352.5 vs. 769.1434.9, p=0.008) y a distintos ndices que medan el dolor, tales como: 50% de reduccin en la puntuacin WOMAC Dolor (52.8% vs. 32.9%, p=0.02), la puntuacin WOMAC Dolor (164.5100.0 vs. 218.6132.9, p=0.009) y la puntuacin HAQ (Health Assessment Questionnaire) Dolor (37.324.7 vs. 48.727.2, p=0.03). Adems, se observ una disminucin significativa de la hinchazn, acompaada o no de derrame articular (sinovitis), especialmente en los pacientes con dolor leve, en el grupo tratado con condroitn sulfato, comparado con placebo (p= 0.01) (24). En una revisin reciente se analizaron 5 meta-anlisis de ensayos clnicos aleatorizados que evaluaban el efecto del condroitn sulfato con respecto a placebo (20). En uno de estos meta-anlisis que inclua 20 ensayos clnicos se demostraba beneficio sobre el dolor articular, a pesar de la gran heterogeneidad entre los estudios, y se corroboraba el bajo riesgo de toxicidad del condroitn sulfato (25). En resumen, estos meta-anlisis llegan a la conclusin de que este frmaco es eficaz para el tratamiento sintomtico de la artrosis con un perfil de seguridad excelente (20, 25-26). En el ao 2010 se ha publicado un meta-anlisis bayesiano (27) que inclua 3 ensayos clnicos que comparaban condroitn sulfato con placebo, donde se encuentra un beneficio del tratamiento pero de pequea magnitud y los investigadores consideran que no es clnicamente relevante. Este meta-anlisis ha sido ampliamente criticado por el tipo de metodologa utilizada (seleccin de los ensayos clnicos, grado de heterogeneidad de los pacientes incluidos, formulaciones galnicas utilizadas, pautas de tratamiento y anlisis estadstico utilizado) por lo que sus conclusiones no pueden considerarse totalmente vlidas (28-31). De hecho, el efecto observado para condroitn sulfato es de la misma

magnitud o incluso ligeramente superior que el que se observa para paracetamol o AINE. Adems, y de especial relevancia, cabe destacar que, tras la publicacin de este meta-anlisis, ha sido recientemente publicada online una notificacin a cargo de uno de los editores del British Medical Journal el pasado 10 de enero, con el ttulo: Report from BMJ post publication review meeting (32), en la que se cuestionan algunas de las afirmaciones del artculo e incluso se cita un posible conflicto de inters por parte del editor estadstico de la revista. De esta forma, a pesar de defender la forma de proceder de su revista, dejan entrever que sus conclusiones pueden ser equvocas. El mismo mensaje se puede leer en el comentario sobre dicho metaanlisis publicado en el ACP Journal Club, edicin mensual del Annals of Internal Medicine (33), en el que se concluye que, dado la controversia generada, es errneo aceptar las conclusiones del trabajo de manera contundente. Efecto modificador del curso de la enfermedad En el apartado anterior, se ha demostrado claramente que el condroitn sulfato mejora los sntomas de la artrosis y ahora vamos a analizar si adems es capaz de mejorar la evolucin de esta enfermedad. El principal criterio de evaluacin para los frmacos modificadores de la enfermedad es la evaluacin prospectiva de los cambios radiolgicos a travs del anlisis de la mnima anchura del espacio articular (34). Actualmente, la radiografa sigue siendo el mtodo ms sencillo para identificar los cambios anatmicos de la articulacin que confirman la existencia y el avance de la artrosis. En ella se observa un estrechamiento del espacio articular correspondiente a una prdida de cartlago, esclerosis subcondral y formacin de osteofitos, la respuesta sea de la articulacin al aumento de la carga mecnica resultante de la degeneracin y prdida de cartlago. La facilidad con la que pueden detectarse estas caractersticas mediante radiografa (el punto ms estrecho del espacio articular tibiofemoral puede medirse en milmetros con una regla o calibrador) y su fcil interpretacin han hecho que sea considerado el mtodo principal para visualizar las articulaciones artrsicas. Actualmente tambin estn ganando terreno otras tcnicas de imagen como la Resonancia Magntica Nuclear (RMN) o la ecografa.

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Figura 1 | Efecto del condroitn sulfato con respecto a placebo en la progresin de la artrosis de rodilla, medido como disminucin de la anchura mnima del espacio articular de la articulacin tibiofemoral medial, en un ensayos clnico aleatorizado doble ciego que inclua 622 pacientes (anlisis por intencin de tratar, p < 0.01). Adaptado de Kahan et al, 2009 (34).

En un metaanlisis con 4 estudios se demuestra que el condroitn sulfato frena la velocidad de estrechamiento del espacio articular en la artrosis de rodilla, mientras que placebo no posee este efecto

Hasta el ao 2009 se haban publicado 4 ensayos clnicos aleatorizados que evaluaban el efecto del condroitn sulfato sobre la progresin radiolgica de la artrosis de rodilla (ver tabla 2) (35-38) y que han sido incluidos en dos meta-anlisis (39-40). Dos de estos estudios incluyeron un pequeo nmero de pacientes con un seguimiento de solo 1 ao, por lo que no encontraron diferencias significativas (35-36). Sin embargo, en los otros dos los resultados son muy clarificadores (37-38). Comentaremos con detenimiento el ltimo de ellos porque es el ms relevante (34). El estudio STOPP (del acrnimo ingls Study on Osteoarthritis Progression Prevention) se realiz para establecer si el condroitn sulfato podra mejorar los sntomas y retrasar la degradacin de la estructura articular durante 2 aos de seguimiento en pacientes con artrosis de rodilla (38). Se trata de un ensayo clnico internacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en Francia, Blgica, Suiza, Austria y Estados Unidos. Se incluyeron 622 pacientes, de 45 a 80 aos, con artrosis de rodilla primaria, con dolor de al menos 30 mm en una escala analgico-visual de 100 mm durante ms de 3 meses, y con una anchura de espacio articular de al menos 1 mm. Se asignaron aleatoriamente a tratamiento con 800 mg de condroitn sulfato (309 pacientes) o placebo (313 pacientes) una vez al da durante 2 aos. Los dos grupos de tratamiento fueron

comparables al inicio del estudio (tabla 3). El cumplimiento con el tratamiento fue bueno ya que el 91% tomaron ms del 90% de las dosis a los dos aos. Como tratamiento de rescate para el dolor podan tomar 500 mg de paracetamol hasta una dosis mxima de 4 g al da. Se realizaron radiografas de la rodilla al inicio y a los 12, 18 y 24 meses de tratamiento; mediante un anlisis de imagen digitalizada, un radilogo que no conoca el tratamiento administrado, midi la mnima anchura del espacio articular del compartimento medial de la articulacin tibiofemoral. La variable principal fue la prdida en la mnima anchura del espacio articular a los 2 aos. En el anlisis por intencin de tratar se demostr una reduccin significativa en la prdida de la anchura del espacio articular (-0.07 0.03 mm con condroitn sulfato comparado con -0.31 0.04 mm en el grupo placebo) (ver figura 1). Al igual que en el otro estudio de 2 aos de duracin (37), el tratamiento con condroitn sulfato se asoci a una estabilizacin del espacio articular, mientras que en el grupo de pacientes tratados con placebo se observ un estrechamiento progresivo del mismo (37-38). El porcentaje de pacientes con progresin radiogrfica (>0.25 mm de disminucin de la anchura del espacio articular) se redujo un tercio con condroitn sulfato (28% progresaron en el grupo de condroitn sulfato frente a 41%
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Tabla 2. Ensayos clnicos aleatorizados en los que se ha evaluado el efecto del condroitn sulfato sobre la progresin de la artrosis de rodilla. Estudio (referencia) Uebelhart 1998 (31) Uebelhart 2004 (32) Michel 2005 (33) Kahan 2009 (34) Meta-anlisis (36) Dosis de CS 400 mg 2 veces al da 800 mg/da 2 periodos de 3 meses 800 mg/da 800 mg/da Aos de seguimiento 1 1 2 2 1 N sujetos CS / placebo 23 / 23 60 / 60 150 / 150 309 / 313 542 / 546 Diferencia media de disminucin de anchura de espacio articular (mm/ao, IC95%) # 0.50 (0.36 , 1.36) 0.28 (0.16 , 0.72) 0.06 (0.00, 0.12)* 0.07 (0.03, 0.11)* 0.07 (0.03 , 0.10)*

CS = condroitn sulfato. IC95% = intervalo de confianza del 95%. # anlisis por intensin de tratar, excepto Uebelhart et al 1998 (31). * p<0.05

Tras dos aos de tratamiento, el condroitn sulfato reduce significativamente la prdida de la anchura del espacio articular, con respecto a placebo

en el grupo placebo) (38). El NNT (nmero de pacientes que necesitamos tratar para que un paciente no progrese radiolgicamente) fue de 8, con un intervalo de confianza de 5-17. Esto quiere decir que 1 de cada 8 pacientes que tratamos con condroitn sulfato no progresar radiolgicamente y hubiera progresado si no hubiera recibido el tratamiento, lo que supone un beneficio bastante alto. Si consideramos los pacientes en los que disminuye la anchura del espacio articular >0,50 mm, el beneficio es similar porque disminuye del 27% de los pacientes que recibieron placebo a solo el 13% de los tratados con condroitn sulfato (38). Adems, el dolor mejor de forma ms rpida en el grupo tratado con condroitn sulfato que en el grupo placebo, aprecindose diferencias en la puntuacin del dolor en los primeros 9 meses, pero no posteriormente porque los pacientes podan tomar otra medicacin para el dolor. Tampoco se encontraron diferencias entre los dos grupos de tratamiento en la escala WOMAC al final del estudio (38). En el otro estudio de 2 aos de duracin, los pacientes tratados con condroitn sulfato presentaban una mejora en la escala WOMAC pero no se alcanz la significacin estadstica (37). La velocidad de progresin de la artrosis no se relacionaba con la gravedad del dolor al inicio del estudio, y el dolor no se relacionaba con la gravedad de las lesiones radiolgicas. No se encontraron diferencias en cuanto a seguridad, lo que indica que el condroitn sulfato a largo plazo no produce efectos adversos relevantes (37-38). Los dos aos de seguimiento solo fueron completados por 423 pacientes (217 placebo y

206 condroitn sulfato), pero en el anlisis por protocolo los resultados fueron similares, aunque el NNT en este grupo fue ms pequeo (5, intervalo de confianza de 4-11), porque es lgico que los pacientes que se toman correctamente la medicacin durante 2 aos obtengan mayor beneficio. El efecto del tratamiento fue mayor en los pacientes con un ndice de masa corporal ms alto, en los que sus rodillas sufren ms por el mayor peso corporal (38). En el otro estudio que inclua 300 pacientes y tambin fueron tratados durante 2 aos (37) tambin se encontr que el condroitn sulfato produca un beneficio similar en la progresin de la artrosis, pero se comprob que los pacientes con una anchura del espacio articular inferior a 1 mm presentaban una articulacin tan deteriorada que apenas se beneficiaban del tratamiento. Por este motivo, este tipo de pacientes no fueron incluidos en el estudio ms reciente (38). En un meta-anlisis que evala el efecto sintomtico tambin se concluye que los beneficios seran muy pequeos en los pacientes con artrosis avanzada (25), por lo que se debera recomendar el tratamiento precoz, antes de que se alcancen lesiones irreversibles. En algunos de los centros participantes en el estudio GAIT (24) tambin se evalu el efecto sobre la progresin de la artrosis (41), pero no ha sido incluido en los meta-anlisis comentados anteriormente (39-40). Se trata de un ensayo clnico aleatorizado, doble-ciego y controlado con placebo realizado en Estados Unidos en que el que se compar el efecto de celecoxib (200 mg/da), glucosamina (500 mg tres veces al da), condroitn sulfato (400 mg 3 veces al da) o la

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Tabla 3. Resultados de un ensayo clnico aleatorizado de condroitn sulfato comparado con placebo durante 2 aos de tratamiento. Anlisis por intencin de tratar (34). Placebo (n = 313) 61.8 0.5 209 (67%)
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Variable Edad (aos) Mujeres (%) ndice de masa corporal (kg/m ) hombres mujeres

Condroitn sulfato (n = 309) 62.9 0.5 216 (70%)

Significacin estadstica ns ns

28.3 0.4 29.3 0.4 6.4 0.4 3.81 0.07 57.3 1.0

28.3 0.4 28.6 0.4 6.4 0.4 3.73 0.08 57.2 0.9

ns ns ns ns ns

Duracin de la artrosis de rodilla (aos) Mnima anchura del especio articular (mm) Dolor, escala visual analgica (EVA) de 100 mm Escala WOMAC (mm) Total Dolor Funcin Rigidez

41.6 1.2 40.5 1.2 39.0 1.2 43.5 1.5 96 (30.7%) 17 (5.4%) 20 (6.4%) 0.31 0.04

40.5 1.2 40.0 1.2 39.2 1.3 42.3 1.5 103 (33.3%) 16 (5.2%) 26 (8.4%) 0.07 0.03

ns ns ns ns ns ns ns p < 0.01

Abandono del estudio antes de 2 aos por efectos adversos por falta de eficacia

Disminucin de la mnima anchura del espacio articular (mm) a los 2 aos Pacientes con progresin radiogrfica (%) medido cono reduccin de mnima anchura del espacio articular >0.25 mm Disminucin del dolor >40% en EVA a los 6 meses (%) Disminucin del dolor a los 2 aos en EVA (mm) Consumo acumulativo de paracetamol a los 2 aos (g)

41%

28%

p < 0.0005

45% 22 3 169 17 (mediana 43)

53% 22 3 165 18 (mediana 32)

p < 0.04 ns ns

Los resultados son media error estndar de la media, salvo cuando se indica

En la artrosis se produce un estrechamiento progresivo del espacio articular

combinacin de glucosamina y condroitn sulfato en 572 pacientes con artrosis de rodilla que presentaban una anchura mnima del espacio articular de al menos 2 mm (41). La variable principal fue el cambio medio en la anchura del espacio articular de la articulacin tibiofemoral medial a los 2 aos, que se pudo evaluar en 357 pacientes. Ninguno de los tratamientos produjo una reduccin estadsticamente significativa con respecto a placebo, aunque haba una tendencia a mejorar el resultado en los pacientes con una

lesin menos grave. El problema de este estudio es que no tena poder suficiente para evaluar un efecto clnicamente relevante porque el tamao muestral era pequeo (solo 71 pacientes en el grupo de condroitn sulfato), exista mucha variabilidad en la medicin del espacio articular y la prdida de anchura del espacio articular fue inferior a la esperada en el grupo placebo. Por este motivo no se pueden extraer conclusiones definitivas y se necesitan ms estudios que evalen la eficacia de estos frmacos.
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p= 0.015

p= 0.004

Figura 2 | Efecto del condroitn sulfato con respecto a placebo sobre la prdida de volumen de cartlago global (respecto a la basal) medida por imagen de resonancia magntica en 69 pacientes con artrosis de rodilla. Adaptado de Wildi et al, 2011 (41).

Los ensayos clnicos sugieren que, partiendo de una anchura inicial de 2mm del espacio articular de la rodilla, el tratamiento con condroitn sulfato podra evitar que dicho espacio se redujera a la mitad a los 10-14 aos

En un meta-anlisis de los cuatro ensayos clnicos en artrosis de rodilla (tabla 2), se demuestra un beneficio de disminuir la reduccin de la anchura del especio articular de 0.07 mm (intervalo de confianza del 95% de 0.03 a 0.1 mm) por cada ao de tratamiento (40). Esta reduccin del estrechamiento del espacio articular puede parecer pequea, pero como se trata de una enfermedad crnica progresiva puede ser muy relevante a largo plazo, especialmente si tenemos en cuenta que el condroitn sulfato consigue la estabilizacin al menos en los dos primeros aos (37-38). As, si partimos de un anchura inicial de 2 mm, el tratamiento con condroitn sulfato puede evitar que a los 1014 aos se haya reducido a la mitad. Por otro, lado, este es un resultado medio en todos los pacientes tratados, pero si consideramos el nmero de pacientes en los que se observa una reduccin relevante de la anchura del espacio articular (>0,25 mm), el condroitn sulfato evita este deterioro en el 13% de los pacientes tratados durante dos aos (38); es decir, uno de cada 8 pacientes tratados no va a presentar este deterioro que lo hubiera presentado si no hubiese sido tratado con condroitn sulfato. No obstante, sera recomendable realizar estudios con un seguimiento ms prolongado donde se pueda comprobar que el tratamiento con condroitn sulfato disminuye la necesidad de artroplastia, la incapacidad a largo plazo y la utilizacin de recursos sanitarios.

En otro metanlisis reciente (42) se incluyeron solo los tres de ensayos clnicos de 2 aos de tratamiento (37-38, 41), que hacan un total de 1.179 pacientes. En dos de ellos se alcanz el objetivo de reducir significativamente el estrechamiento del espacio articular de la rodilla en al menos 0,25 mm, pero en el tercero no. Sin embargo, en el promedio de los tres estudios se alcanz una clara significacin estadstica en las diferencias entre placebo y condroitn sulfato, que disminua la tasa de reduccin de la anchura del mnimo espacio articular en 0,13 mm (intervalo de confianza de 0,06 a 0,19). Estos resultados llevaron a los autores a establecer la siguiente conclusin: a la dosis diaria de 800 mg, el condroitn sulfato posee un efecto, pequeo pero significativo, consistente en el enlentecimiento de la velocidad de estrechamiento del espacio articular en un periodo de 2 aos, en pacientes con artrosis sintomtica de rodilla diagnosticada radiolgicamente. Dado su perfil de seguridad, parece razonable tratar con este frmaco a estos pacientes, ya que puede contribuir a preservar la estructura de la articulacin (42). En el meta-anlisis bayesiano comentado anteriormente (27) se encontr un beneficio a favor de condroitn sulfato de 0,1 mm que estaba en el lmite de la significacin estadstica, y los autores consideraban que no era clnicamente relevante. No obstante, ya se ha comentado la dudosa validez de esta publicacin (28-33).

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En un reciente estudio con imagen por resonancia magntica se demuestra que tras seis meses de tratamiento con condroitn sulfato disminuye la prdida de cartlago y el deterioro del hueso subcondral

Tambin se han realizado dos estudios en pacientes con artrosis de las manos, que incluan un total de 284 pacientes (43-44). La valoracin de la eficacia de condroitn sulfato como modificador de la enfermedad se realiz mediante un sistema de puntuacin numrica, segn la evolucin anatmica de la artrosis de los dedos medida mediante radiografas posteroanteriores de las articulaciones interfalngicas (distales y proximales) y metacarpofalngicas. En el primer ensayo clnico se incluyeron 119 pacientes que se aleatorizaron a recibir tratamiento con condroitn sulfato 400 mg 3 veces al da o placebo durante 3 aos (43); se encontr que el tratamiento con condroitn sulfato disminua significativamente el nmero de pacientes que desarrollaban nuevas lesiones erosivas en las articulaciones de los dedos, lo que indica que retrasa la progresin de la enfermedad (43). El segundo estudio inclua dos ensayos clnicos aleatorizados y controlados con placebo, con un total de 165 pacientes que completaron 3 aos de tratamiento en los siguientes grupos: 85 con placebo, 34 con condroitn sulfato 400 mg 3 veces al da y 46 con condroitn polisulfato 50 mg por va intramuscular dos veces a la semana durante 8 semanas cada 4 meses (44). Los resultados radiolgicos obtenidos al final de estos estudios concluyeron que en los pacientes tratados con condroitn la artrosis fue menos progresiva y, adems, menos pacientes del grupo de condroitn sulfato desarrollaron artrosis erosiva. Aunque hacen falta ms estudios por el pequeo nmero de pacientes evaluado, parece claro que el condroitn sulfato retrasa la progresin de la artrosis de las manos. Finalmente se acaba de publicar un ensayo clnico doble-ciego, en el que se ha utilizado la imagen por Resonancia Magntica para evaluar los efectos del condroitn sulfato 800 mg/da, en comparacin con placebo, sobre la estructura articular en 69 pacientes con artrosis de rodilla (45). Con esta tecnologa se han podido cuantificar por primera vez el espesor y el volumen del cartlago, as como los cambios estructurales que acontecen en el hueso subcondral, el menisco y la sinovial. En este estudio se demuestra que con 6 meses de tratamiento el condroitn sulfato disminuye significativamente la prdida de volumen global del cartlago, en relacin al grupo placebo (figura 2). Ello se acompaa de una disminucin de la afectacin del hueso subcondral (45). Para concluir, estos resultados afianzan la idea de que el condroitn sulfato posee efectos condroprotectores que modifican el curso de la enfermedad artrsica.

SULFATO DE GLUCOSAMINA Mecanismo de accin El sulfato de glucosamina es un principio activo de origen biolgico presente en el organismo humano y sintetizado a partir de la quitina que se extrae de las conchas y/o caparazones de crustceos. La glucosamina es un amino-monosacrido natural y es el sustrato para la biosntesis de los proteoglicanos del cartlago. Se ha demostrado la actividad del sulfato de glucosamina sobre la sntesis de proteoglicanos en los cartlagos articulares (46). Asimismo, posee una actividad antiinflamatoria independiente de la ciclooxigenasa; de ah la buena tolerabilidad gastrointestinal y general de la glucosamina. Adems ha demostrado inhibir algunos enzimas destructores del cartlago tales como colagenasa, agrecanasa, fosfolipasa A2 y enzimas lisosomales, y la formacin de otras sustancias que daan los tejidos, como radicales superxido de los macrfagos. Los efectos sobre la sntesis de xido ntrico (ON), favorecedor de la degradacin del cartlago, no estn totalmente claros; existen grupos que han encontrado que disminuye la sntesis de ON (47) y otros no han encontrado efecto alguno (48). Todo ello explica su actividad beneficiosa en los procesos de artrosis y, en particular, sobre los sntomas de la enfermedad. A nivel estrictamente especulativo, se ha sugerido que la eficacia de condroitn sulfato pueda deberse a su conversin en sulfato de glucosamina, dado que la estructura qumica de ambas molculas es parecida. No obstante, es importante clarificar que de la molcula de condroitn sulfato (integrada por un 55% de condroitn sulfato 4, un 40% de condroitn sulfato 6 y un 5% de condroitn sulfato 4,6), tericamente slo el condroitn sulfato 6 puede transformarse en sulfato de glucosamina y se desconoce en que proporcin. No obstante, aunque fuera el total de su proporcin, lo cual resulta improbable, sta equivaldra a una dosis 5 veces inferior a la teraputica de glucosamina (1500 mg) por lo que el argumento de que la eficacia de condroitn sulfato se deba a su conversin en glucosamina carece de fundamento cientfico.

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Efecto sobre los sntomas de la artrosis Dado que se trata de un SYSADOA, el inicio de accin del sulfato de glucosamina es lento, entre 2 3 semanas, aunque eventualmente alcanza la misma eficacia que los AINE y adems presenta un efecto remanente por el cual su eficacia se mantiene hasta 2 meses despus de la supresin del tratamiento. En un meta-anlisis publicado el ao 2000 se incluyeron 6 ensayos clnicos con un total de 911 pacientes con artrosis de rodilla (18). La glucosamina produjo un efecto moderado pero significativo sobre los sntomas. En otro metaanlisis del ao 2003 que inclua 7 estudios y 1020 pacientes, el tratamiento con sulfato de glucosamina mejor significativamente todos los parmetros, incluyendo el dolor, la movilidad, el ndice de Lequesne y la escala WOMAC (19). Como se ha comentado anteriormente, en el estudio GAIT (23) no se encontr una diferencia significativa entre glucosamina y placebo, pero se demostr que la combinacin de condroitn sulfato ms glucosamina en pacientes afectos de artrosis de rodilla con dolor moderado o intenso, consigue una mejora estadsticamente significativa del dolor inicial comparativamente con el grupo placebo. Por el contrario, en un ensayo clnico dobleciego, realizado en Espaa, se compararon 3 grupos de tratamiento (sulfato de glucosamina 1.500 mg una vez al da, paracetamol 3 g/da o placebo) durante 6 meses, en 318 pacientes con artrosis de rodilla (49). El sulfato de glucosamina result ser ms efectivo que el placebo en el control de los sntomas. No se encontraron diferencias significativas con respecto a paracetamol, aunque el 39.6% respondan a sulfato de glucosamina frente al 33,3% a paracetamol y el 21,2% a placebo. En una revisin sistemtica de la colaboracin Cochrane se incluyeron 20 ensayos clnicos aleatorizados con 2570 pacientes (50). En conjunto, se encontr que la glucosamina superaba al placebo con una mejora del 28% (cambio con respecto al valor inicial) en el dolor y del 21% en la funcin mediante el ndice de Lequesne. Sin embargo, los resultados no eran uniformes y no se alcanz la significacin estadstica para el dolor, la funcin y rigidez segn la escala WOMAC. Parte de esta variabilidad se puede explicar por el tipo de formulacin utilizada, ya que solo el sulfato de glucosamina preparado por laboratorios Rotta (10 estudios) mostr ser superior al placebo para el dolor y la
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Tras un seguimiento de 8 aos se constat que el sulfato de glucosamina (durante 1 a 3 aos) redujo un 57% la necesidad de artroplastia de rodilla

funcin con el ndice de Lequesne pero no en los estudios que evaluaron otras formulaciones. En los cuatro estudios en los cuales se compar la preparacin Rotta de glucosamina con un AINE, la glucosamina fue superior en dos y equivalente en dos. La glucosamina fue tan segura como el placebo en cuanto al nmero de sujetos que presentaron reacciones adversas. En el meta-anlisis bayesiano publicado en 2010 (27) se incluyeron 6 ensayos clnicos que comparaban la glucosamina con placebo. Aunque tambin se encontr una diferencia estadsticamente significativa a favor de la glucosamina, los investigadores consideran que no es clnicamente relevante a pesar de que resulta superior al que se ha observado con los AINE (28). No obstante, la inclusin de estudios con diferentes formulaciones de glucosamina y otros problemas metodolgicos limitan la validez de estas conclusiones (28-33).

Efecto modificador del curso de la enfermedad Por lo que respecta a las evidencias con sulfato de glucosamina para retrasar la progresin de la artrosis, en dos ensayos clnicos comparativos con placebo en artrosis de rodilla, en 212 y 202 pacientes, respectivamente (con duracin de tres aos cada uno), se observ un estrechamiento significativo del espacio articular en el grupo placebo, mientras que no hubo prdida de la anchura en los pacientes tratados con sulfato de glucosamina (51-52). En un meta-anlisis que inclua estos estudios se confirm el beneficio del sulfato de glucosamina para retrasar el estrechamiento del espacio articular, con una diferencia de 0.27 mm a los 3 aos con respecto a placebo (19). Otro meta-anlisis ms reciente de estos mismos estudios llega a la conclusin de que no se aprecia ningn beneficio significativo del sulfato de glucosamina sobre la progresin de la artrosis a 1 ao de tratamiento pero s a los 3 aos (35). La revisin de la colaboracin Cochrane tambin incluye estos dos ensayos, que usaron la preparacin Rotta, y tambin llega a la conclusin de que la glucosamina puede reducir la progresin radiolgica de la artrosis de rodilla durante un perodo de tres aos (50). Desde el punto de vista clnico es especialmente relevante un estudio de seguimiento a largo plazo (53) de los pacientes que haba participado en los dos ensayos clnicos de 3 aos de tratamiento (5152). Despus de un seguimiento medio de 8 aos, el sulfato de glucosamina produjo una reduccin

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del 57% de la necesidad de artroplastia de rodilla: el 14,5% de los pacientes que recibieron placebo precisaron una sustitucin de la rodilla frente al 6,3% de los que recibieron sulfato de glucosamina al menos 12 meses y un mximo de 3 aos. El meta-anlisis bayesiano (27) tambin encuentra una reduccin de la progresin del estrechamiento articular de 0,2 mm. Aunque los autores opinen que no es clnicamente relevante, esta conclusin resulta difcil de sostener si consideramos que puede traducirse en una reduccin de la necesidad de reemplazo de la rodilla como se ha visto en otros estudios (29, 53).

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES Los ensayos clnicos existentes indican que el condroitn sulfato y el sulfato de glucosamina son eficaces en la disminucin o desaparicin de los signos y sntomas asociados a la artrosis, como dolor, impotencia funcional y movilidad articular (54-55). Adems, en los estudios radiolgicos se ha demostrado que retrasan la progresin de la artrosis de rodilla, aunque sera recomendable realizar ms estudios a largo plazo para evaluar si esto se traduce en beneficios clnicamente relevantes como una reduccin de la necesidad de artroplastia. Ambos frmacos presentan un perfil de seguridad mejor que los AINE, con la misma eficacia en la reduccin de los sntomas y con la consiguiente reduccin del consumo de gastroprotectores (54-55). Adems, el hecho de no ser metabolizado por enzimas del citocromo P450 hace que no presenten interacciones con otros medicamentos a este nivel, lo que resulta de especial relevancia en pacientes polimedicados. Por otra parte, cabe destacar que el efecto teraputico del condroitn sulfato y sulfato de glucosamina persiste despus de interrumpir el tratamiento durante 3 meses. Esta prolongacin del efecto tiene importantes repercusiones, tanto en la calidad de vida de los pacientes como en la reduccin del gasto que ocasiona la enfermedad. Por lo tanto, el condroitn sulfato y el sulfato de glucosamina puede mejorar la calidad de vida del paciente, y pueden aportar ventajas farmacoeconmicas al reducir el consumo de terapias adicionales, la incidenca de reacciones adversas y la necesidad de artroplastia de rodilla.

El condroitn sulfato y el sulfato de glucosamina pueden aportar ventajas farmacoeconmicas al reducir el consumo de terapias adicionales, la incidencia de reacciones adversas y la necesidad de artroplastia de rodilla

La repercusin econmica del condroitn sulfato en Espaa se ha analizado en el estudio VECTRA (Valoracin Econmica y sanitaria de Controitn sulfato en el Tratamiento de la Artrosis) (56). Su objetivo era calcular el coste medio de un paciente con artrosis tratado durante 6 meses con condroitn sulfato o con AINE y el posible impacto presupuestario para el Sistema Nacional de Salud (SNS) de estos dos tratamientos (56). Se encontr que el coste semestral por paciente tratado con condroitn sulfato fue de 141 euros y de 182 euros en el caso de los AINE. Ello significa que si durante los 3 prximos aos el 15% de los pacientes tratados actualmente con AINE se trataran con condroitn sulfato, el SNS ahorrara al menos 38.7 millones de euros durante ese trienio. Adems, por cada 10.000 pacientes tratados con condroitn sulfato en lugar de AINE, se evitaran 2.666 efectos adversos gastrointestinales, de los que 90 seran graves. En este estudio se aportaron tambin algunos datos adicionales de inters por ejemplo, el hecho de que los pacientes tratados con AINE consuman un 70% ms de gastroprotectores y necesiten 2,2 consultas mdicas extra por paciente, en comparacin con el grupo tratado con condroitn sulfato. Estos datos se correlacionan bien con otros dos hechos adicionales: el 56,7% de los pacientes tratados con condroitn sulfato inici la terapia como sustitucin al tratamiento con un AINE, y en el 54,4% de los casos, la sustitucin del AINE se debi a efectos adversos, la mayora de tipo gastrointestinal (56). Cabe resaltar finalmente que las guas teraputicas para el tratamiento de la artrosis, avaladas por sociedades cientficas nacionales (SER, Sociedad Espaola de Reumatologa) e internacionales (EULAR, European League Againts Rheumatism; OARSI, Osteoarthritis Research Society Internacional) conceden un grado de evidencia cientfica 1A y un grado de recomendacin A para el condroitn sulfato y el sulfato de glucosamina en el tratamiento de la artrosis (57-60). En definitiva, el condroitn sulfato y el sulfato de glucosamina son frmacos muy seguros que han demostrado su eficacia para el tratamiento sintomtico de la artrosis. Adems, los estudios hasta ahora publicados indican que retrasan la progresin de esta enfermedad, aunque son necesarios ms estudios que demuestren cual es el beneficio clnico de este efecto a largo plazo.

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