Tema .

Liofilizacin

Introduccin Fundamentos Descripcin Preparacin del material Esquema liofilizador Congelacin Desecacin 1 Desecacin 2 Control Formulacin Equipos Problemas Resumen de procesos

Definicin:

mtodo de desecacin en el que se

elimina el agua por congelacin del producto hmedo y posterior sublimacin del hielo en condiciones de vaco. Al suministrar calor el hielo sublima y se evita el paso por la fase lquida.

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SUBLIMACIN

Fusin Slido Lquido Solidificacin

Evaporacin Gas Licuefacin

Condensacin
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Aplicaciones
Origen Humano: Plasma, hemoderivados, leche Huesos, crneas Origen animal: Sueros, antgenos, enzimas Origen vegetal: Extractos, antibiticos, vitaminas Microorganismos: Vacunas, bacilos lcticos, cultivos tipo
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Otras Aplicaciones
Industria Alimentaria Conservacin restos arqueolgicos Recuperacin archivos y documentos tras inundaciones, incendios... Conservacin flores, plantas Conservacin pequeos animales

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Ventajas
Se obtienen productos de redisolucin rpida La forma y caractersticas del producto final son esencialmente las originales Proceso idneo para sustancias termolbiles Prdida mnima de constituyentes voltiles Contenido muy bajo de humedad final Compatible con la elaboracin en medio asptico Los constituyentes oxidables estn protegidos

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Inconvenientes

Alto coste de instalaciones y equipos Elevado gasto energtico Operacin de larga duracin

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Aplicaciones
Productos inestables Sustancias termolbiles Se requieren condiciones de asepsia Dosificacin exacta difcil del slido pulverulento Redisolucin rpida y completa Productos de elevado coste

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Grupo anatmico-teraputico A, Aparato digestivo y metabolismo B, Sangre y rganos hematopoyticos Principio activo Complejos Polivitamnicos Levaduras: Saccharomices boula Estreptoqui Fibringeno Urokinasa Antitrombina III Alteplasa Warfarina Factor VIII Sargramostin Eritropoyetina coagulacin Factor IX d Alprostadilo Estrgenos conjugados Folitrofina Menotropina Levotiroxina Somatropina Somatostatina

C, Aparato cardiovascular G,Terapia genitourinaria y hormonas sexuales H, Terapia hormonal

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Grupo anatmico-teraputico Principio activo J, Antiinfecciosos va sistmica Minociclina Teicoplanina Metronidazol Vacunas: BCG Clera Fiebre Tifoidea Asparraginasa Carboplatino Ciclofosfamida Doxorubicina Idarubicina Indometacina Azatioprina Vacunas uso veterinario: Bronquitis infecciosa aviar Bursitis aviar Peste Porcina Hepatitis canina Leucovorina Metotrexato Vinblastina Plicamicina

L, Antineoplsicos

M, Aparato locomotor V, Varios

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Fases: 1. Congelacin. 2. Desecacin primaria. 3. Desecacin secundaria.

760 Presin (mm Hg) Lquido Slido 4,58

Sublimacin

Vapor

0 100 Temperatura (C)

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Congelacin

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Desecacin primaria

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Desecacin secundaria

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TA, PA

>

TC, PC B

C
Refrigerante

Bomba vaco

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Atm Atmsferas Bar Torr Milibar Pascal 1 0,987 0,00132 0,000987 0,00000987 Bar 1,013 1 0,00129 0,001 0,00001 Torr 760 750,12 1 0,75 0,0075 mbar 1013 1000 1,33 1 0,01 0,00133 Pascal 101308 100000 133,3 100 1 0,133 m Hg 760000 750120 1000 750 7,5 1

Micrmetros 0,00000132 (micrones)

0,00000129 0,001

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20 Temperatura ( C) 10 -3 -10 -20 -30 - 40

A Temperatura ambiente
Tc
Tiempo (unidades arbitrarias)

B
sobreenfriamiento C

Solidificacin mezcla eutctica

Te

Temperatura superficie fra

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Temperatura (C)

c
0 a Solucin Solucin + NaCl

-21.5

b
Hielo + NaCl 0 23 NaCl (%)
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100

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Fe2Cl64H2O+Fe2Cl6 Fe2Cl65H2O+Fe2Cl6 4H2O Fe2Cl67H2O+Fe2Cl6 5H2O

Temperatura (C)

80

Fe2Cl612H2O+Fe2Cl6 7H2O Fe2Cl612H2O+Hielo

Cloruro frrico (%)

Adaptado de: Nail S L, Gatlin L A, Freeze-Drying: Principles and Practiceen Avis K.E, Lachman L, Lieberman H.A. Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Vol. 2. Marcel Dekker 1992. Pp 170. M del Val Bermejo Sanz

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Temperatura (C)

0 a Solucin b
Solucin + Hielo

Tg

Tg Vidrio

Concentracin de soluto (%)

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Temperatura de congelacin
Slidos cristalinos Slidos amorfos

Temperatura de eutexia
Te, Tg

Temperatura de transicin vtrea

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Te: Representa la mxima temperatura que puede alcanzar el producto durante la desecacin primaria Tg: Representa la mxima temperatura, tanto en la desecacin primaria como en la secundaria. Aumenta al disminuir el contenido de agua.
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Mtodos de caracterizacin trmica del producto

Anlisis trmico: Anlisis trmico diferencial (DTA) Calorimetra diferencial de barrido (DSC)

Flujo de calor

Cristalizacin

Transicin vtrea Temperatura

Fusin

Mtodos microscpicos

Resistencia

Anlisis termoelctrico

Temperatura

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Introduccin Fundamentos Descripcin Preparacin del material Esquema liofilizador Congelacin Desecacin 1 Lenta Desecacin 2 Control Formulacin Equipos Problemas Resumen de procesos

Velocidad Nmero y congelacin tamao cristales

Estructura del material

Desecacin primaria

Desecacin secundaria

Pocos y grandes

Poros grandes Poros pequeos y mayor superficie especfica

Ms rpida

Desorcin ms lenta

Rpida

Numerosos y pequeos

Ms lenta

Desorcin ms rpida

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Introduccin Fundamentos

Hacia el condensador Descripcin Preparacin del material Esquema liofilizador Congelacin Desecacin 1 Desecacin 2
Direccin de transferencia de masa y calor

Residuo seco

Control Formulacin Equipos Problemas Resumen de procesos

Disolucin congelada

Estante caliente

Bandeja

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Introduccin Fundamentos

Hacia el condensador Descripcin Preparacin del material Esquema liofilizador Congelacin Desecacin 1 Desecacin 2
Direccin de transferencia de masa y calor

Residuo seco

Control Formulacin Equipos Problemas Resumen de procesos

Disolucin congelada

Estante caliente

Bandeja

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Introduccin Fundamentos

Hacia el condensador Descripcin Preparacin del material Esquema liofilizador Congelacin Desecacin 1 Desecacin 2
Direccin de transferencia de masa y calor

Residuo seco

Control Formulacin Equipos Problemas Resumen de procesos

Disolucin congelada

Estante caliente

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4,58

Presin de vapor del hielo

Presin, Torr

Slido

Temperatura, C 0 -18 -20 -40 -60 -80

Presin, Torrs 4,579 0,939 0,776 0,0966 0,0080 0,0004

Vapor 0

Temperatura, C

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Condensador

6 Trasferencia trmica 5 Condensacin 4 Trasferencia de vapor

hasta el condensador

3 Trasferencia de vapor
en el material poroso

2 Sublimacin 1 Trasferencia trmica

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nmero de Knudsen; K=L/a

Flujo viscoso K<0,01 Flujo de transicin 0,01<K<0,1 Flujo molecular K>0,1

L= recorrido medio libre a=dimetro conduccin

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Rgimen viscoso

Rgimen molecular

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Grado de Vaco Bajo

Medio Alto

Presin, torrs Recorrido libre medio, cm 410-6 760 100 310-5 10 310-4 1 0,003 0,012 0,25 0,03 0,1 3 10-3 10-4 30 300 10-6

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Rgimen Viscoso

Rgimen Molecular

Velocidad de transporte de vapor

W r P ( P2 P ) = 1 8 x t
4

W 4 A2 8 R T = ( P P2 ) t 3 H x M 1

Conductancia

r P Fv = 8 x
4

4 A2 8 R T Fm = 3 H x M

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Introduccin Fundamentos

Flujo viscoso (4 mm Hg)

Flujo molecular (1 m Hg)

Descripcin 1 poro Preparacin del material r=1 mm Esquema rea=3,14 mm2 liofilizador Congelacin Desecacin 1 Desecacin 2 Control Formulacin Equipos Problemas Resumen de procesos

Fv= 1013mL/seg

Fm= 114 mL/seg

2 poros r= 0,71 mm rea=3,14 mm2

Fv= 257,4 mL/seg

Fm= 41 mL/seg

Datos: x=1 cm; T=250 K ; = 1,5510-4 poises; R= 8,31107 erg/K.mol

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La conductancia del capilar es

directamente proporcional a la presin en condiciones de flujo viscoso. La conductancia es dos rdenes de magnitud mayor en condiciones de flujo viscoso que en flujo molecular. El radio de los poros influye decisivamente en la velocidad de transporte de vapor, para una misma superficie, la conductancia es mucho menor si los poros son ms pequeos.

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Introduccin Fundamentos Descripcin Preparacin del material Esquema liofilizador Congelacin Desecacin 1 Desecacin 2 Control Formulacin Equipos Problemas Resumen de procesos Adaptado de Pikal MJ et al.

Condensador

Resistencia
Cmara Tapn Producto seco

Pcon (80) Pc (100) Pv (120) Pi(500)

J.Pharm. Sci. 73 1984

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x x W Diferencia de Presin ( Pi Pc ) + Rt = = = t Resistencia C 2 T C1 P R

la resistencia a la transferencia de vapor se incrementa al crecer el espesor de la capa desecada, independientemente del tipo de flujo. la resistencia a la trasferencia de vapor disminuye al aumentar la temperatura y la presin

si la transferencia de masa es el paso limitativo, la velocidad de transferencia de vapor disminuir con el tiempo.
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Mecanismos de transmisin de calor

Radiacin:
No necesita materia

Conveccin: Conduccin:

Diferencias de densidad debidas a diferencias de temperatura

Molcula a molcula
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Material Hielo (0,79cm) Cristal (0,2cm)

Conductividad Trmica (cal*cm/cm2*h*C) 18,4 9,4 2581

Resistencia (cm2*h*C/cal) 4,3*10-2 2,1* 10-2 1,55* 10-4 6,4*10-2

Aluminio(0,4cm) Global

Q = k t

(T f Ti ) x

Tt Q = t Ri
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A presiones muy bajas la mayor parte de la resistencia a la transferencia de calor por conduccin se debe a la fase gaseosa entre los materiales y por tanto la presin del sistema influir en la mejor o peor transferencia trmica.

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Balance de masa y calor

Qentrada = Qsalida + Qacumulado

Es el que recibe el producto desde los Son las caloras estantes gastadas en sublimar el hielo Es el que se utiliza en calentar el producto

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Q W T = H s + m c t t t
[ Ps T Pc ] [Te T ] = 0 W Q H s = H s t t RP RPc

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Condensador

5 4 3 2 1

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Temperatura, Tg (C)

100

80

60

40

20 0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

Porcentaje de agua
Adaptado de Schmitt E. Et al. J.Pharm. Sci. 85, 1996
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Temperatura estante
Temperatura (C )

40 20 0

Temperatura 400 producto 300 200 Presin

Desecacin primaria

-20 -40

100

Congelacin

Desecacin secundaria

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Presin (m Hg)

500

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Diluyentes o sustancias de carga Isotonizantes y tampones Cosolventes Excipientes para incrementar Tg Crioprotectores

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Cmaras de desecacin y condensacin separadas con vlvulas para la determinacin del punto final. Permiten la esterilizacin con vapor a presin a 121 C. Sensores de presin y temperatura conectados a sistemas de registro y control. Desplazamiento de los estantes mediante sistemas neumticos para el cierre de los viales.

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Sistemas de emergencia de vaco, refrigeracin y calefaccin. Dispositivos de filtracin esterilizante para el aire empleado al romper el vaco. Sistemas de introduccin de gases inertes para incrementar la presin en la cmara sin alterar la presin parcial de vapor de agua. Dispositivos de autolimpieza interior.

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Laboratorio
Bomba Vaco Capacidad condensador Temperatura condensador Superficie*(n estantes) Capacidad viales 20 mm

Piloto 18-35 m3/h 15-30 Kg -50C a-80C

Industrial

6 m3/h 6-10 Kg -50C

30-300 Kg -75C

0,33 m2*(3) 0,48-1,8 m2*(3-5) 2-12 m2*(5-8) 850 1200-4500 4500-30000

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Meltback

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Puffing

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Introduccin Fundamentos

Descripcin Preparacin del material Esquema liofilizador Congelacin Desecacin 1 Desecacin 2 Control
Formulacin Equipos Problemas Resumen de procesos

Llenado viales Congelacin Carga liofilizador Desecacin primaria Desecacin secundaria Cierre viales Ruptura del vaco Descarga

Encapsulacin Descongelacin condensador Limpieza superficies Esterilizacin equipo Prueba integridad filtros Prueba de fugas Prueba de funcionalidad

Controles del producto:

Contenido residual de humedad: Mtodo ponderal Mtodo de Karl-Fisher

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