Rev Hematol Mex 2011 1

Revista de
HEMATOLOGA
volmen 9
1
2011
volumen 12 enero-marzo
Publicacin de la Agrupacin Mexicana para el Estudio de la Hematologa, A.C. | SSN-0001-2001
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1 AIgunas observaciones sobre eI rezago en Ia prctica de Ios traspIantes hematopoyticos en
Mxico
Guillermo J Ruiz-Argelles, Yael Cazares-Ordoez, Guillermo J Ruiz-Delgado
5 A 50 aos deI descubrimiento de Ias cIuIas troncaIes hematopoyticas
Hctor Mayani
'&$)*+(%,-%&#.#/'(!,
7 Impactode Ia insuciencia renaI aI momentodeI diagnsticoenpacientes aduItos conIeucemia Iinfoide
aguda: experiencia en una institucin de Ia Ciudad de Mxico
Christian Ramos-Peafel, Carlos Martnez-Murillo, Humberto Castellanos-Sinco,
Efreen Montao Figueroa, Juan Collazo Jaloma
11 Diez aos de seguimiento y monitoreo de 87 pacientes con Ieucemia mieIoide crnica tratados
con inhibidores de cinasa de tirosina: experiencia en FUNDALEU, Buenos Aires, Argentina
Carolina Pavlovsky, Isolda Fernndez, Miguel APavlovsky, Federico Sackmann, Guillermina Remaggi,
Santiago Pavlovsky
17 Impacto de Ia disparidad de sexo entre donador y receptor en eI traspIante aIognico de cIuIas
hematopoyticas con un esquema de acondicionamiento no mieIoabIativo
Csar Homero Gutirrez Aguirre, Omar David Borjas Almaguer, Olga G Cant Rodrguez,
Oscar Gonzlez Llano, Jos Carlos Jaime Prez, David Gmez Almaguer
23 VaIgancicIovir para proIaxis de Ia infeccin por citomegaIovirus postraspIante aIognico
Carlos Bachier, Paul Shaughnessy, Michael Grimley, George Carrum, Csar OFreytes, Natalie Callander,
Tracey Walsh,C Fred LeMaistre
28 ndice
y
de masa corporaI como indicador pronstico en pacientes sometidos a traspIante aIognico
de cIuIas madre hematopoyticas
GuillermoJ Ruiz-Delgado, JuliaALutz-Presno, CarlosAlarcn-Urdaneta, JacquelineCaldern-Garca,
Guillermo J Ruiz-Argelles
'&$)*+(%,-"!-&!0#,#1/
32 Factor SteeI: Iecciones de supervivencia ceIuIar
Julio Roberto Cceres-Corts
39 MicroRNA: biognesis, funciones y objetivos de identicacin
Eduardo Vzquez Garza
$&'2'3%,-*(4,#*%,-"!-('-5!6'$%(%.)'-6!7#*'/'
47 Leucemia y nutricin I: desnutricin como un factor pronstico adverso en eI tratamiento de
pacientes con riesgo agudo estandar de Ieucemia IinfobIstica
E Lobato-Mendizbal, Guillermo J Ruiz-Argelles, A Marn-Lpez
#64.!/!,-!/-5!6'$%(%.)'
50 Subrideocito
Eduardo Garza-de-la-Pea, Guillermo Ruiz-Reyes, Guillermo J. Ruiz-Delgado, Guillermo J. Ruiz-Argelles
51 La coIonia PoodIe
*'&$'-'(-!"#$%&
52 Sobre eI Grupo CLAHT
Carlos Martnez-Murillo, Arlette Ruiz de Saez, Carmen Luisa Arocha-Piango
#/ 6!6%&#'6
53 Santiago PavIovsky
Tatiana Pavlovsky, Nadine Pavlovsky, Florencia Pavlovsky, Astrid Pavlovsky, Nicols Pavlovsky
VoIumen 12 enero-marzo, 2011
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EDITOR
Guillermo J. RUZ-ARGELLES. Puebla, Mxico
COMIT EDITORIAL
lvaro AGUAYO. Ciudad de Mxico, Mxico
Javier BOLAOS-MEADE. Baltimore, EUA
Jorge CORTS. Houston, EUA
Sergio GRALT. Nueva York, EUA
David GMEZ-ALMAGUER. Monterrey, Mxico
Renn A. GNGORA-BACH. Mrida, Mxico
Bertha BARRA. Guadalajara, Mxico
Jos Carlos JAME-PREZ. Monterrey, Mxico
Francesco Lo COCO. Roma, talia
Xavier LPEZ-KARPOVTCH. Ciudad de Mxico, Mxico
Alejandro MADRGAL. Londres, nglaterra
Carlos MARTNEZ-MURLLO. Ciudad de Mxico, Mxico
Hctor MAYAN. Ciudad de Mxico, Mxico
Rubn A. MESA. Scottsdale, EUA
Jos Mara MORALEDA. Murcia, Espaa
Rubn NESVZKY. Nueva York, EUA
Guillermo J. RUZ-DELGADO. Puebla, Mxico
Arlette RUZ-de-SAEZ, Caracas, Venezuela
Jess F. SAN-MGUEL. Salamanca, Espaa
Luz del Carmen TARN-ARZAGA. Monterrey, Mxico
Enrique TORRE-LPEZ. San Luis Potos, Mxico
Jos Francisco TOMAS. Madrid, Espaa
Jorge VELA-OJEDA. Ciudad de Mxico, Mxico
Luis A. VLLELA. Monterrey, Mxico
PRESIDENTE
David GMEZ-ALMAGUER
VICEPRESIDENTE
Carlos MARTNEZ-MURLLO
SECRETARIO
Pedro A. ZRATE-RODRGUEZ
TESORERO
Ma. Angeles DEL CAMPO-MARTNEZ
VOCAL DE ACTIVIDADES CIENTFICAS
Hctor MAYAN-VVEROS
VOCAL DE MEMBRESA
Ramn RVAS-LLAMAS
Revista de HematoIoga es una publicacin trimestral, rgano
ofcial de la Agrupacin Mexicana para el Estudio de la Hema-
tologa, AC, calle San Francisco 1626-406, colonia Del Valle,
Mxico 03100, DF. Telfono: (55) 55 241112. sitio web: http://
amehac.org. Registros de ttulo y licitud de contenido, en trmite.
Editada, producida y comercializada por: Edicin y Farmacia,
SA de CV (Grupo Nieto Editores), Calle Jos Mart Nm. 55,
colonia Escandn, Mxico 11800, DF. Telfono: (55) 56782811.
www.nietoeditores.com.mx. Ventas: Georgina Gonzlez T y Ale-
jandra Nieto S. Diseo y formacin: Elid Morales R. Toda la corres-
pondencia relacionada con el contenido editorial debe dirigirse al editor:
Dr. Guillermo J RUZ-ARGUELLES, 8B Sur 3710 - Puebla 72530,
Pue. Correo electrnico: gruiz1@clinicaruiz.com. mpresa en Mxico.
Revista de Hematologa!Volumen 12, nm. 1, enero-marzo 2011!
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1 AIgunas observaciones sobre eI rezago en Ia prc-
tica de Ios traspIantes hematopoyticos en Mxico
Guillermo J Ruiz-Argelles, Yael Cazares-Ordoez,
Guillermo J Ruiz-Delgado
5 A 50 aos deI descubrimiento de Ias cIuIas tron-
caIes hematopoyticas
Hctor Mayani
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7 Impacto de Ia insuciencia renaI aI momento deI
diagnstico en pacientes aduItos con Ieucemia
Iinfoide aguda: experiencia en una institucin de
Ia Ciudad de Mxico
Christian Ramos-Peafel, Carlos Martnez-Murillo,
Humberto Castellanos-Sinco, Efreen Montao Figueroa,
Juan Collazo Jaloma
11 Diez aos de seguimiento y monitoreo de 87 pa-
cientes con Ieucemia mieIoide crnica tratados con
inhibidores de cinasa de tirosina: experiencia en
FUNDALEU, Buenos Aires, Argentina
Carolina Pavlovsky, Isolda Fernndez, Miguel A Pa-
vlovsky, Federico Sackmann, Guillermina Remaggi,
Santiago Pavlovsky
17 Impacto de Ia disparidad de sexo entre donador y
receptor en eI traspIante aIognico de cIuIas hema-
topoyticas con un esquema de acondicionamiento
no mieIoabIativo
Csar Homero Gutirrez Aguirre, Omar David Borjas
Almaguer, Olga G Cant Rodrguez, Oscar Gonzlez
Llano, Jos Carlos Jaime Prez, David Gmez Almaguer
23 VaIgancicIovir para proIaxis de Ia infeccion por
citomegaIovirus postraspIante aIognico
Carlos Bachier, Paul Shaughnessy, Michael Grimley,
George Carrum, Csar O Freytes, Natalie Callander,
28 ndice de masa corporaI como indicador pronstico
en pacientes sometidos a traspIante aIognico de
cIuIas madre hematopoyticas
Guillermo J Ruiz-Delgado, Julia A Lutz-Presno, Carlos
Alarcn-Urdaneta, Jacqueline Caldern-Garca, Gui-
llermo J Ruiz-Argelles
'&$)*+(%,-"!-&!0#,#1/
32 Factor SteeI: Iecciones de supervivencia ceIuIar
39 MicroRNA: biognesis, funciones y objetivos de
identicacin
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1 Some observations on the Iag of stem ceII grafting
in Mxico
Guillermo J Ruiz-Argelles, Yael Cazares-Ordoez,
Guillermo J Ruiz-Delgado
5 At 50 years of the discovery of hematopoietic stem
ceIIs
Hctor Mayani
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7 Impact of renaI faiIure at diagnosis in aduIt patients
wirh acute IymphobIastic Ieukemia: A singIe instiu-
tion experience
Christian Ramos-Peafel, Carlos Martnez-Murillo,
Humberto Castellanos-Sinco, Efreen Montao Figueroa,
Juan Collazo Jaloma
11 Ten-year foIIow-up and monitoring of 87 patients
with chronic myeIogenous Ieukemia treated with
tyrosine-kinase inhibitors. Experience in FUN-
DALEU, Buenos Aires, Argentina
Carolina Pavlovsky, Isolda Fernndez, Miguel A Pav-
lovsky, Federico Sackmann, Guillermina Remaggi,
Santiago Pavlovsky
17 Signicance of sex disparity between donor and
recipient in aIIogeneic stem ceII transpIantation
using a reduced-intensity conditioning
Csar Homero Gutirrez Aguirre, Omar David Borjas
Almaguer, Olga G Cant Rodrguez, Oscar Gonzlez
Llano, Jos Carlos Jaime Prez, David Gmez Al-
maguer
23 VaIgancicIovir for the prophyIaxis of cytomega-
Iovirus infection earIy after aIIogenic stem ceII
transpIantation
Carlos Bachier, Paul Shaughnessy, Michael Grimley,
George Carrum, Csar O Freytes, Natalie Callander,
28 Body mass index as an indicator of prognosis in
patients undergoing aIIogenic hematopoietic stem
ceII transpIantation
Guillermo J Ruiz-Delgado, Julia A Lutz-Presno, Carlos
Alarcn-Urdaneta, Jacqueline Caldern-Garca, Gui-
llermo J Ruiz-Argelles
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32 SteeI factor: Lessons about ceII survivaI
39 MicroRNA: biogenesis, functions and objetives
identication
Contenido
$&'2'3%,-*(4,#*%,-"!-('-5!6'$%(%.)'-
6!7#*'/'
47 Leucemia y nutricin I: desnutricin como un factor
pronstico adverso en eI tratamiento de pacientes
con riesgo agudo estandar de Ieucemia IinfobIs-
tica
E Lobato-Mendizbal, Guillermo J Ruiz-Argelles, A Marn-
Lpez
#64.!/!,-!/-5!6'$%(%.)'
50 Subrideocito
Eduardo Garza-de-la-Pea, Guillermo Ruiz-Reyes,
Guillermo J. Ruiz-Delgado, Guillermo J. Ruiz-Argelles
51 La coIonia PoodIe
*'&$'-'(-!"#$%&
52 Sobre eI Grupo CLAHT
Carlos Martnez-Murillo, Arlette Ruiz de Saez, Carmen
Luisa Arocha-Piango
#/-6!6%&#'6
Tatiana Pavlovsky, Nadine Pavlovsky, Florencia Pavlo-
vsky, Astrid Pavlovsky, Nicols Pavlovsky
*(',,#*'(-8%&:,-%;-$5!-6!7#*'/-
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47 Leukaemia and nutrition I: MaInutrition is an adverse
prognostic factor in the outcome of treatment of
patients with standard-risk acute IymphobIastic
Ieukaemia
E Lobato-Mendizbal, Guillermo J Ruiz-Argelles, A Marn-
Lpez
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50 SmiIing erythrocyte
Eduardo Garza-de-la-Pea, Guillermo Ruiz-Reyes,
Guillermo J. Ruiz-Delgado, Guillermo J. Ruiz-Argelles
51 The PoodIe coIony
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52 About the CLAHT group
Carlos Martnez-Murillo, Arlette Ruiz de Saez, Carmen
Luisa Arocha-Piango
#/-6!6%&#'6
Tatiana Pavlovsky, Nadine Pavlovsky, Florencia Pavlo-
vsky, Astrid Pavlovsky, Nicols Pavlovsky
. Revista de HematoIoga!Volumen 12, nm. 1, enero-marzo 2011
Editorial
Rev Hematol Mex 2011;12(1):1-4
AIgunas observaciones sobre eI rezago en Ia prctica de Ios traspIantes
hematopoyticos en Mxico
Guillermo J Ruiz-Argelles, Yael Cazares-Ordoez, Guillermo J Ruiz-Delgado*
* Centro de Hematologa y Medicina nterna de Puebla. Clnica
Ruiz.
Correspondencia: Dr. Guillermo J Ruiz-Argelles, 8B Sur 3710,
colonia Anzures. Puebla 72530, Pue. Correo electrnico:
gruiz1@clinicaruiz.com
Este artculo debe citarse como: Ruiz-Argelles GJ, Cazares-Or-
doez Y, Ruiz-Delgado GJ. Algunas observaciones sobre el rezago
en la prctica de los trasplantes hematopoyticos en Mxico. Rev
Hematol Mex 2011;12(1):1-4.
www.nietoeditores.com.mx
E
l trasplante de celulas progenitoras hematopoye-
ticas se ha convertido en un recurso terapeutico
imprescindible en la practica moderna de la medi-
cina. Por diversas razones, la practica de esta modalidad
terapeutica ha tenido poco desarrollo en nuestro pais.
De acuerdo con el numero de habitantes y de trasplantes
hematopoyeticos realizados en Mexico y en otros paises
desarollados, como Espaa, es posible calcular que en
nuestro pais se estan realizado solo 10 de los trasplantes
hematopoyeticos que debieran eIectuarse en condiciones
optimas, lo que signifca que en la Republica Mexicana se
esta negando este tratamiento a 90 de los pacientes que lo
requieren. Las causas de este alarmante rezago son varias.
En 1980 se eIectuo el primer trasplante de celulas pro-
genitoras hematopoyeticas en Mexico por el Dr. Ricardo
Sosa y sus colaboradores en el Instituto Nacional de la
Nutricion en la Ciudad de Mexico.
1
El Dr. Sosa, reciente-
mente Iallecido, acababa de llegar de su adiestramiento en
la practica del trasplante de celulas progenitoras hemato-
poyeticas en Seattle, con el Dr. E. Donnall Thomas, quien
en 1990 Iue merecedor del Premio Nobel de Medicina por
sus contribuciones en esta area de la medicina. Despues
de este trasplante se hicieron algunos otros aislados en
el Centro Medico Nacional, en el Hospital Universitario
de Monterrey, en el propio Instituto Nacional de la Nu-
tricion y en otros sitios, con resultados pobres; esto dio
como resultado que en varias instituciones medicas del
pais se suspendieran de manera transitoria los programas
de trasplante de celulas progenitoras hematopoyeticas,
mientras que en Estados Unidos y en otros paises desa-
rrollados la actividad de los programas crecia de manera
exponencial. En Mexico, la practica de trasplantes de
celulas progenitoras hematopoyeticas Iue casi anecdotica
hasta antes de 1995.
2
La segunda etapa de la historia de
los trasplantes de celulas progenitoras hematopoyeticas
se inicio a partir de 1995, con la llegada de algunos me-
dicos adiestrados en la practica de estos procedimientos,
lo que reactivo algunos de los programas de trasplante de
celulas progenitoras hematopoyeticas en el pais e inicio
otros.
2
Otras causas por las que se reactivaron en algunas
instituciones y se inicio en otras la actividad mas intensa
de los programas de trasplante Iueron la evolucion de los
conocimientos en esta area: a) se comenzaron a usar CPH
de sangre periIerica en vez de medula osea, b) se hicieron
simplifcaciones de los metodos para llevar a cabo los
trasplantes, y c) se inicio la practica de los alotrasplantes
con esquemas de acondicionamiento no mieloablativo. En
el ao de 1993, en las ciudades de Monterrey y Puebla, se
iniciaron sendos programas de trasplante de celulas proge-
nitoras hematopoyeticas con modifcaciones sustanciales
en los metodos para hacerlos mas sencillos y accesibles,
tanto tecnica como economicamente.
3
Las modifcaciones
se hicieron en los metodos para eIectuar los trasplantes
hematopoyeticos autologos y alogenicos. En el caso de
los trasplantes de CPH autologas, la preservacion de las
mismas sin necesidad de congelarlas y la conduccion ex-
trahospitalaria simplifcaron el metodo, en tanto que en el
caso de los trasplantes de CPH alogenicas, el empleo de
esquemas de acondicionamiento de intensidad reducida,
el uso de CPH de sangre periIerica y la conduccion ex-
trahospitalaria han hecho que este recurso terapeutico sea
mas accesible a mayor numero de pacientes mexicanos.
Revista de HematoIoga!Volumen 12, nm. 1, enero-marzo 2011! /
Ruiz-Argelles GJ y col
La institucion de salud mexicana que mas trasplantes
de celulas progenitoras hematopoyeticas ha hecho es el
Centro Medico La Raza, del Instituto Mexicano del Seguro
Social (IMSS), donde se han realizado 385 trasplantes
alogenicos y 304 trasplantes autologos. En la experiencia
combinada del Hospital Universitario de Nuevo Leon y
la Clinica Ruiz de Puebla, se han hecho 456 trasplantes
alogenicos (305 en Monterrey y 151 en Puebla) y 193
trasplantes autologos (82 en Monterrey y 111 en Puebla).
Otras instituciones de salud que han eIectuado de manera
regular el trasplante de celulas progenitoras hematopo-
yeticas son: el Centro Medico Nacional (CMN) Manuel
Avila Camacho del IMSS en Puebla (ha realizado 123
alogenicos y 145 autologos), el Centro Medico ABC en
la Ciudad de Mexico (47 alogenicos y 35 autologos), y
otras instituciones (Hospital 20 de Noviembre, IMSS de
Monterrey, IMSS de Guadalajara, Hospital de Oncologia
del CMN Siglo XXI, Instituto Nacional de Cancerologia,
Hospital de Pediatria del CMN Siglo XXI, Instituto Nacio-
nal de Pediatria y otros), de las cuales no pudo obtenerse
inIormacion actualizada. Las Figuras 1 y 2 resumen los
datos obtenidos.
Estas ciIras son, aproximadamente, diez veces menores
que las que debiera haber idealmente en paises desarolla-
dos. Las razones por las que existe este rezago son varias,
algunas de ellas conocidas y otras desconocidas.
En el caso de los trasplantes autologos, tanto en nuestro
pais como en otros sitios del mundo, ha quedado claro
que no es necesario contar con unidades de criopreser-
vacion de las celulas para realizarlos, porque las celulas
hematopoyeticas pueden mantenerse hasta por 96 horas
en buenas condiciones para trasplantarse en reIrigeradores
convencionales de bancos de sangre.
4
Para poder aprove-
char esta observacion trascendente es menester emplear
esquemas de acondicionamiento 'cortos.
5
Por ello, la
Ialta de disponibilidad en el pais de melIalan endovenoso,
que se emplea en una sola dosis es, sin duda, un obstaculo
grave para que se hagan mas trasplantes autologos.
5,6,7

Aun cuando pueden hacerse los trasplantes de celulas
hematopoyeticas autologas con melIalan oral
6
o con otros
esquemas 'cortos,
8
los resultados son menos buenos que
Figura 2. Trasplantes de clulas hematopoyticas autlogas
llevados a cabo en Mxico. CHM = Centro de Hematologa y
Medicina nterna de Puebla. NNSZ = nstituto Nacional de Ciencias
Mdicas y Nutricion Salvador Zubirn
Figura 1. Trasplantes de clulas hematopoyticas autlogas
llevados a cabo en Mxico. CHM = Centro de Hematologa y
Medicina nterna de Puebla. NNSZ = nstituto Nacional de Ciencias
Mdicas y Nutricion Salvador Zubirn
304
145
111
97
82
35
7
350
300
250
200
150
100
50
0
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Autlogo
385
305
151
123
92
86
47
450
400
350
300
250
200
150
100
50
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Alognico
0 Revista de HematoIoga!Volumen 12, nm. 1, enero-marzo 2011
El hematlogo clnico y el profesional del laboratorio
cuando se aplica melIalan endovenoso,
6,7
sobre todo en
pacientes con mieloma multiple, que son la indicacion
mas Irecuente de trasplante autologo en la actualidad.
Es claro que en nuestro pais los pacientes con mieloma
multiple o con linIomas debieran considerarse aptos para
recibir el benefcio del trasplante de celulas hematopoye-
ticas autologas con mayor Irecuencia; no oIrecerles este
recurso terapeutico equivale a negarles una buena opcion
terapeutica. Es lamentable que el desconocimiento de las
ventajas de los trasplantes autologos en estas enIermedades
sea una causa por la que no hacemos en Mexico el numero
adecuado de autotrasplantes.
En el caso de los trasplantes alogenicos, la situacion
es aun mas compleja. En diversas publicaciones se han
mostrado los resultados de los trasplantes de celulas
hematopoyeticas alogenicas empleando esquemas de acon-
dicionamiento de intensidad reducida.
9-12
Los resultados
halageos obtenidos en Mexico con ese esquema de acon-
dicionamiento se han podido reproducir en otros paises
de Latinoamerica.
12
El 'metodo mexicano para realizar
trasplantes de celulas hematopoyeticas alogenicas se ha
practicado, principalmente, en el Hospital Universitario de
Nuevo Leon y en la Clinica Ruiz de Puebla, donde, hasta
noviembre de 2010, se habian eIectuado 456 trasplantes
alogenicos (305 en Monterrey y 151 en Puebla), ciIra
que constituye la experiencia mas grande de trasplantes
alogenicos en el pais. La practica de los trasplantes aloge-
nicos con esquemas de acondicionamiento de intensidad
reducida ha sido criticada negativamente por numerosos
medicos mexicanos, quienes argumentan, entre otras cosas,
que los esquemas de intensidad reducida se asocian con
supervivencias menores a largo plazo de los pacientes
trasplantados. La experiencia en otros paises indica que
los resultados a largo plazo de los pacientes trasplantados
con esquemas de intensidad reducida son similares a los
obtenidos con esquemas de acondicionamiento ablativo
tradicionales,
13,14
y que los costos de los trasplantes de los
trasplantes de intensidad reducida son menores que los de
los trasplantes convencionales.
13
Aun cuando no se han
hecho estudios comparativos en Mexico con el empleo
de esquemas de acondicionamiento convencionales o
de intensidad reducida, hay ya algunos datos publicados
que permiten establecer estas comparaciones y concluir
inIormacion que no apoya la postura de quienes intentan
denostar la utiidad de los esquemas de acondicionamiento
de intensidad reducida. Al hacer la comparacion de la expe-
riencia conjunta del Hospital Universitario de Nuevo Leon
y la Clinica Ruiz de Puebla en un grupo de 357 sujetos
trasplantados con esquemas de intensidad reducida,
15
con
la experiencia del IMSS de Puebla en la que la mayoria
de los pacientes se trasplantaron con esquemas de acon-
dicionamiento mieloablativo convencionales, se encontro
que la prevalencia de las Iormas aguda y cronica de la en-
Iermedad de injerto contra huesped es considerablemente
menor con el 'metodo mexicano de acondicionamiento
de intensidad reducida, en tanto que la supervivencia a
largo plazo es similar con los dos esquemas (Cuadro 1).
Estas observaciones permiten concluir que los resultados a
largo plazo de los trasplantes hematopoyeticos en nuestro
pais son similares a los obtenidos en paises industrializa-
dos
8-15
y que el uso de esquemas de intensidad reducida,
como el 'metodo mexicano, producen a largo plazo y
en circunstancias socioeconomicas similares, resultados
comparables. En virtud de que los trasplantes con esque-
mas de intensidad reducida pueden hacerse de manera
extrahospitalaria, con Iarmacos no costosos, de que son
mas baratos y causan menos complicaciones inIecciosas y
de injerto contra huesped, es complicado hacer un analisis
de las causas por las que no se llevan a cabo en Mexico mas
trasplantes con estos esquemas. Una causa es el 'eIecto
Mateo:
16
'Si mis compaeros hematologos en Mexico
demuestran que el esquema es adecuado, vo, hematolo-
go mexicano, debo denostarlo ... debo intentar quitarle
al esquema las ventafas que tiene. Una razon mas es la
creacion y acondicionamiento de unidades de trasplante
de medula osea en algunos hospitales del pais. Si ya se
han construido estas unidades hay que usarlas, hay que
amortizarlas lo que supone dicotomia,
17
aun cuando en
la actualidad ha quedado claro que ya no se necesitan para
realizar trasplantes hematopoyeticos. Una razon mas ruin
Cuadro 1. Comparaci n de al gunos datos de paci entes
trasplantados en Mxico con clulas hematopoyticas alognicas
con esquemas de acondicionamiento de intensidad reducida o
esquemas convencionales. HUNL = Hospital Universitario de Nuevo
Len. CHM = Centro de Hematologa y Medicina nerna de Puebla.
MSS = nstituto Mexicano del Seguro Social. ECH = enfermedad
de injerto contra husped.
Pacientes 357 123
Sitio HUNL + CHM MSS Puebla
ntensidad reducida 100% 13%
ECH aguda 22% 41%
ECH crnica 17% 45%
Supervivencia 48% a 8 aos 51% a 6.5 aos
Referencias (15) (8)
Revista de HematoIoga!Volumen 12, nm. 1, enero-marzo 2011! 1
Ruiz-Argelles GJ y col
es el cobro que se hace por realizar estos procedimientos.
El costo promedio de un trasplante de celulas hematopo-
yeticas alogenicas con el acondicionamiento 'mexicano
de intensidad reducida es de 20 mil dolares estadouniden-
ses,
7,9-12
en tanto que en varias instituciones de salud del
pais el costo de un trasplante alogenico es mayor de 100
mil dolares estadounidenses. El propio Seguro Popular
contempla una ciIra mucho mayor que la real en relacion
con el costo de los trasplantes de celulas hematopoyeticas
alogenicas. Otro obstaculo para llevar a cabo trasplantes
hematopoyeticos en el pais es la Ialta de legislacion precisa
sobre los requerimientos para realizar esos procedimientos,
para autorizar a las unidades de trasplante hematopoyetico
y para ingresar al pais celulas hematopoyeticas placenta-
rias o de donadores adultos. Ante la Ialta de legislacion
sufciente sobre estos puntos, la aplicacion absolutamente
discrecional de los criterios para tomar estas decisiones
por parte de entidades gubernamentales, como la Comision
Federal para Prevencion de Riesgos Sanitarios (COFE-
PRIS), el Centro Nacional de Trasplantes (CENATRA) y
otras se han erigido como grandes obstaculos para realizar
trasplantes hematopoyeticos en nuestro pais. Los cobros
exagerados derivados de la avaricia de algunos colegas
limitan la oIerta de este procedimiento terapeutico. Asi
las cosas, es lamentable que en nuestro pais la avaricia
de algunas personas y la conducta de despreciar lo propio
por admirar lo ajeno (el 'malinchismo),
17
ademas de la
ignorancia de las indicaciones del trasplante de celulas
hematopoyeticas alogenicas, sean, por lo menos en parte,
responsables de que a 90 de los pacientes mexicanos se
les niegue la oportunidad de someterse a un trasplante de
celulas hematopoyeticas. La ignorancia puede superarse
con el estudio; es mas complejo superar la avaricia, porque
como lo sealo Dante Alighieri: 'la avaricia es de natu-
raleza tan ruin y perversa que nunca consigue calmar su
aIan: despues de comer tiene mas hambre.
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Editorial
A 50 aos deI descubrimiento de Ias cIuIas troncaIes hematopoyticas
Hctor Mayani
Unidad de nvestigacin Mdica en Enfermedades Oncolgicas,
Hospital de Oncologa, Centro Mdico Nacional Siglo XX, MSS.
Este artculo debe citarse como: Mayani H. A 50 aos del descu-
brimiento de las clulas troncales hematopoyticas. Rev Hematol
Mex 2011;12(1):5-6.
D
esde los primeros aos del siglo XX, medicos y
cientifcos de diversos paises buscaron desciIrar
los secretos del origen de las celulas sanguineas.
En ese entonces era bien sabido que la sangre se produ-
cia en el interior de los huesos, en la medula osea; sin
embargo, se desconocia la manera como se producian las
celulas sanguineas. Basados en estudios morIologicos,
los grandes patologos de la epoca, como Sabin, Ferrata y
Maximow entre otros propusieron la existencia de una
celula precursora, comun para los eritrocitos, leucocitos
y trombocitos, a la que se le denomino hemocitoblasto;
sin embargo, no habia prueba alguna de que esa celula
realmente existiera.
Fue hasta Iebrero de 1961, justo hace 50 aos, cuando
la revista Radiation Research publico un articulo que de-
mostraria sin lugar a dudas, la existencia de dicha celula
precursora; un articulo que cambiaria diametralmente el
estudio de la hematopoyesis.
1
Los autores del trabajo eran
dos jovenes cientifcos canadienses, desconocidos hasta
ese entonces: Ernest McCulloch y su alumno de posgrado,
James Till. El articulo describia una serie de experimentos
encaminados a demostrar la presencia en la medula osea
de ratones de celulas hematopoyeticas muy inmaduras,
capaces de reconstituir el sistema hematopoyetico de
ratones que habian sido previamente irradiados. Debido
a su capacidad para inducir la Iormacion de colonias
hematopoyeticas en el bazo de los ratones trasplantados,
dichas celulas recibieron el nombre de Unidades Forma-
doras de Colonias en el Bazo (CFU-S, por sus siglas en
ingles). Till y McCulloch encontraron que la Irecuencia
de las CFU-S en la medula osea era muy baja (0.5 del
total de celulas en el tejido hematopoyetico), demostra-
ron que cada CFU-S era capaz de generar nuevas CFU-S
(podian autorreplicarse), y que podian generar celulas de
distintos linajes sanguineos (eran multipotenciales). Esas
tres caracteristicas constituyeron la base Iuncional para
defnir a las celulas troncales del sistema hematopoyetico.
Unos aos despues, a mediados del decenio de 1960,
Leo Sachs, en Israel, y Don MetcalI, en Australia, esta-
blecieron las bases para el cultivo, en agar, de celulas
hematopoyeticas de raton, lo cual permitio llevar a cabo
una caracterizacion mas detallada de dichas celulas. Ellos,
ademas, Iueron los primeros en identifcar y caracterizar
diversas moleculas reguladoras de la mielopoyesis, cono-
cidas mas tarde como Factores Estimuladores de Colonias
de Monocitos y Granulocitos.
A partir de esos estudios, el campo de la hematopoyesis
emergio como una disciplina de gran trascendencia, aca-
parando el interes de hematologos clinicos y cientifcos
basicos por igual. En el decenio de 1970 se desarrollaron
mejores sistemas para cultivar in vitro celulas progenito-
ras hematopoyeticas, que permitieron identifcar nuevas
poblaciones celulares. Mike Dexter describio un sistema
in vitro en el que se podia estudiar la interaccion entre
celulas hematopoyeticas y el estroma medular. Eugene
Goldwasser purifco la eritropoyetina y varios grupos
empezaron a emplear nuevas estrategias, como la cito-
metria de fujo, para purifcar a las celulas troncales y
progenitoras hematopoyeticas. En la decada de 1980 se
identifco el antigeno CD34 como un excelente marcador
de celulas hematopoyeticas primitivas. Se clonaron los
genes de diversas proteinas reguladoras de la hematopo-
yesis y se empezaron a tratar pacientes citopenicos con
Iactores hematopoyeticos recombinantes. Se describio la
movilizacion de celulas hematopoyeticas a partir de la
Mayani H
administracion de algunos de esos Iactores. Se purifca-
ron, por vez primera, celulas troncales hematopoyeticas
de ratones y se hizo el primer trasplante hematopoyetico
con celulas de la sangre de cordon umbilical.
En el decenio de 1990 se desarrollaron modelos
animales para estudio de la hematopoyesis humana (xeno-
trasplantes); se describieron nuevos marcadores de CTH
humanas, como CD90, CD117 y CD133. Se identifcaron
las celulas hematopoyeticas humanas capaces de iniciar
y sostener la hematopoyesis leucemica (en un modelo
animal de LMA). Se crearon los primeros bancos de ce-
lulas de sangre de cordon umbilical. Se extendio el uso de
Iactores recombinantes y de sangre periIerica movilizada
y se realizaron los primeros ensayos de terapia genica con
celulas hematopoyeticas. Durante los ultimos once aos
se han logrado grandes avances en el entendimiento de
las vias de sealizacion intracelular en celulas del sistema
hematopoyetico. Hemos presenciado el surgimiento de
Iarmacos generados por diseo que han revolucionado
el tratamiento de diversas enIermedades hematologicas,
como la leucemia mieloide cronica. El trasplante de celulas
hematopoyeticas ha alcanzado dimensiones extraordi-
narias, pues solo en 2008 se realizaron mas de 56,000
procedimientos en todo el mundo. En los ultimos aos se
han presentado evidencias que indican que las CTH tienen
una plasticidad de diIerenciacion que excede al sistema
hematopoyetico, que puede generar celulas neurales y
hepaticas, entre otras.
Los avances alcanzados a lo largo de todos estos aos
en el campo de la hematopoyesis han sido sorprendentes;
el conocimiento actual acerca del origen de las celulas
sanguineas, aun cuando no es defnitivo, es muy completo
y, sin lugar a dudas, la infuencia que ha tenido este campo
de investigacion en la clinica, ha sido muy relevante.
En la actualidad, el sistema experimental descrito por
Till y McCulloch, hace 50 aos, sigue empleandose y los
conceptos establecidos por ellos siguen vigentes. Para los
que gustan de los numeros y las estadisticas, resultara inte-
resante que el articulo publicado en Radiation Research en
Iebrero de 1961 ha sido citado en mas de 10,000 ocasiones
en la bibliograIia cientifca mundial.
Los que trabajamos en el campo de la hematopoyesis
tratando de entender el Iuncionamiento de las celulas
troncales y progenitoras, los que diariamente atienden a
pacientes hematologicos, buscando encontrar nuevos y
mejores tratamientos, y los numerosos pacientes aIecta-
dos con alguna enIermedad del sistema hematopoyetico,
como una leucemia, alguna variedad de sindrome mie-
lodisplasico o alguna Iorma de Ialla medular, de una
manera o de otra, hemos recibido la infuencia del trabajo
precursor de James Till y su maestro Ernest McCulloch.
Si el campo de la hematopoyesis pudiera verse como
el sistema hematopoyetico, el trabajo inicial de Till y
McCulloch seria la celula troncal de la que se derivaron
todos los demas estudios.
El pasado miercoles 19 de enero del presente ao, Er-
nest McCulloch murio, a los 84 aos de edad, en Toronto,
Canada. Ademas de Iamiliares y amigos, asistieron a su
Iuneral numerosos colegas, estudiantes y discipulos. Entre
todos ellos destaco la fgura de su gran colaborador, Jim
Till. Sirva esta pequea nota editorial como un humilde
tributo a esos dos extraordinarios cientifcos canadienses.
REFERENCIA
1. Till JE & McCulloch EA. A direct measurement of the radia-
tion sensitivity of normal mouse bone marrow cells. Rad Res
1961;14:213-222
Artculo original
Impacto de Ia insuciencia renaI aI momento deI diagnstico en
pacientes aduItos con Ieucemia Iinfoide aguda: experiencia en una
institucin de Ia Ciudad de Mxico
Christian Ramos-Peafel, * Carlos Martnez-Murillo,** Humberto Castellanos-Sinco,*** Efreen Montao
Figueroa,*Juan Collazo Jaloma
* Servicio de Hematologa. Hospital General de Mxico, SS.
** Divisin de Excelencia Clnica, Coordinacin de la Unidad
Mdica de Alta Especialidad, MSS.
*** Hospital General de Zona nmero 48, nstituto Mexicano del
Seguro Social, San Pedro Xalpa, Atzcapotzalco.
Correspondencia: Christian Omar Ramos Peafel. Dr. Balmis 148,
colonia Doctores, Mxico, DF.
RESUMEN
Antecedentes: la leucemia linfoide aguda es una neoplasia linfoproliferativa caracterizada por proliferacin descontrolada de clulas
linfoides inmaduras. La insufciencia renal puede manifestarse al diagnstico o deberse al tratamiento con medicamentos citostticos. La
infltracin renal por clulas tumorales es baja y se ha asociado con causas como la hiponatremia e hipocalcemia.
MateriaI y mtodo: estudio retrospectivo realizado en 165 pacientes adultos con diagnstico de leucemia linfoide aguda, que iniciaron
tratamiento con el protocolo institucional HGMLAL07/09 entre diciembre de 2007 y junio de 2010. La insufciencia renal se defni como
la creatinina srica mayor de 1.5 veces el valor normal establecido. Se realiz un anlisis multivariado para determinar si las variables
edad, sexo, cuenta de leucocitos inicial, visceromegalias o inmunofenotipo muestran una relacin estadsticamente signifcativa con la
frecuencia de insufciencia renal al momento del diagnstico.
ResuItados: la mediana de edad fue de 33 aos, 50.9% correspondieron al sexo masculino. Alrededor de 19.3% curs con hepatomegalia
(n=32), 18.1% con esplenomegalia (n=30) y 29% con crecimientos ganglionares (n=48). El 70.4% (n=116) se consider riesgo alto. La
mediana de leucocitos fue de 56.7 x 103/L (rango de 1-190 x 103/L. Cerca de 16.3% (n=27) de los pacientes tena insufciencia renal
al diagnstico y solo en 11% (n=3) se asoci con un sndrome de lisis tumoral espontneo. La insufciencia renal tuvo una relacin
estadsticamente signifcativa con el tipo de riesgo (p=0.26), las visceromegalias (p=0.006) y la hiperleucocitosis (p=0.003). Alrededor
del 62.8% de los pacientes integraron remisin completa, sin presentarse una relacin estadstica entre la insufciencia renal y la
insufciencia en el tratamiento (p=0.765).
ConcIusiones: es necesario identifcar los diversos factores que pueden precipitar insufciencia renal previa posterior al tratamiento y
considerar diversas estrategias para limitar su progresin a insufciencia renal crnica.
PaIabras cIave: insufciencia renal, leucemia linfoide aguda, sndrome de lisis tumoral.
ABSTRACT
Background: The acute lymphoid leukemia (ALL) is a lymphoproliferative neoplasm characterized by an uncontrolled proliferation of
immature lymphoid cells. The renal failure may be present at diagnosis and also may be secondary to the use of chemotherapy. The renal
infltration by tumor cells is uncommon and has been linked to causes such as hyponatremia and hypocalcemia.
MateriaI and Methods: We studied 165 patients with ALL who started treatment with the institutional protocol HGMLAL07/09 between
December 2007 to june 2010.
ResuIts: The median age was 33 years, 50.9% were male. About 19.3% (n=32) had hepatomegaly, 18.1% ( n=30) had splenomegaly and
29% (n=48) had lymph node enlargement. The 70.4% (n=116) were considered high risk. The median of WBC was 56.7 x 103/l (range
1-190 x 103/l). About 16.3% (n=27) of the patients had renal failure at diagnosis and only in a 11% (n=3) was associated with a tumor
lysis syndrome. The renal failure are statistically associated with the risk (p=0.26), the visceromegalies (p=0.006) and hyperleukocytosis
(p=0.003). The complete remission rate was 62.8% but the renal failure showed no impact on treatment failure (p=0.765).
ConcIusion: n conclusion is necessary to identify all the factors that can precipitate a renal failure both pre and post-treatment, as well
as consider various strategies to limit the progression of chronic renal failure.
Key words: Renal failure, Acute lymphoid leukemia, Tumor lysis Syndrome
Correo electrnico: leukemiachop@hotmail.com
Este artculo debe citarse como: Ramos-Peafel C, Martnez-Muri-
llo C, Castellanos-Sinco H, Montao FE, Collazo JJ. mpacto de la
insufciencia renal al momento del diagnstico en pacientes adultos
con leucemia linfoide aguda. Rev Hematol Mex 2011;12(1):7-10.
Revista de HematoIoga!Volumen 12, nm. 1, enero-marzo 2011 5
Ramos-Peafel C y col.
L
a leucemia linIoide aguda es una neoplasia linIo-
proliIerativa caracterizada por la proliIeracion
descontrolada de celulas linIoides inmaduras. La
insufciencia renal aparece cuando se diagnostica la leu-
cemia o despues del tratamiento citostatico, o prolongado
de medicamentos neIrotoxicos y, en gran medida, como
parte del sindrome de lisis tumoral.
1
La infltracion renal
por celulas tumorales al diagnostico es baja; se registra
solo en 1 de los pacientes con leucemia linIoide aguda.
2

La incidencia de insufciencia renal en pacientes adultos
con leucemia linIoide aguda aun no se determina. En una
serie pediatrica Olgar y sus colaboradores registraron,
mediante ultrasonido, dao renal en 32 de 116 pacientes
con leucemia linIoide aguda, principalmente asociado
con hipocalcemia e hiponatremia.
3
En esa misma serie
Yetgin y su grupo reportaron que las anormalidades en
el fltrado glomerular Iueron mas Irecuentes en pacientes
menores de dos aos y mayor reabsorcion de IosIoro en
los pacientes no tratados con Iactor estimulante de colonias
de granulocitos. Las anormalidades renales se registraron
mas Irecuentemente en pacientes con hemoglobina menor
de 10 g/dL, infltracion renal, hipertension al diagnostico y
en quienes recibieron metotrexato durante el seguimiento.
Kopecna y su grupo, en una pequea serie de pacientes,
determinaron que al fnal del tratamiento citostatico 19 de
36 nios con leucemia linIoide aguda tuvieron proteinuria
(52.8). La reduccion del fltrado glomerular se registro
en 5 de 36 pacientes (13.9); es un riesgo a largo plazo de
llegar a padecer insufciencia renal cronica.
4
Esta tambien
es un componente asociado con el sindrome de lisis tumo-
ral. La insufciencia renal se ha asociado con la liberacion
rapida de metabolitos intracelulares (acidos nucleicos,
proteinas, IosIoro, potasio) y se manifesta clinicamente
por: hiperuricemia, hipercaliemia, hiperIosIatemia con o
sin hipocalcemia, insufciencia renal, arritmias y convul-
siones.
5,6
La Irecuencia y la repercusion de la insufciencia
renal al diagnostico en pacientes adultos con leucemia
linIoide aguda aun no se determinan. A partir del mes de
diciembre de 2007, en nuestra institucion se establecio
el protocolo HGMLAL07/09 para el tratamiento de la
leucemia linIoide del adulto. El objetivo principal de este
estudio es determinar la Irecuencia de la insufciencia renal
al diagnostico, su relacion con las diIerentes variables
pronosticas y su repercusion en la respuesta al tratamiento
de induccion.
MATERIAL Y MTODO
Estudio retrospectivo realizado entre diciembre de 2007 y
junio de 2010 en el Hospital General de Mexico en donde
se aplico el protocolo de tratamiento HGMLAL07/09
basado en un ciclo de pre-tratamiento con dosis progre-
sivas de esteroides y terapia de induccion a la remision:
daunorrubicina, vincristina y esteroides. El protocolo de
induccion a la remision se describe en el Cuadro 1. De
marzo de 2009 a enero de 2010 se realizo una modifcacion
al esquema de induccion: se acorto el intervalo de admi-
nistracion de las antraciclinas (dias 1, 2, 3 de tratamiento).
Criterios de inclusion: se incluyeron todos los pacientes
con diagnostico de leucemia linIoide aguda realizado en
el departamento de Hematologia del Hospital General de
Mexico. Se realizo inmunoIenotipo para determinar la
estirpe de las celulas linIoides. Al momento del diagnostico
se hizo un perfl bioquimico completo. Se excluyeron
los pacientes sin perfl bioquimico completo previo a la
terapia citostatica.
Criterios diagnosticos: la insufciencia renal se defnio
como la coexistencia de creatinina serica mayor de 1.5
veces el valor normal establecido. El sindrome de lisis
tumoral espontaneo se diagnostico de acuerdo con los
criterios establecidos por Cairo-Bishop: determinacion de
acido urico _8 mg/dL, potasio serico _ 6 mg/dL, IosIoro _
Cuadro 1. Esquema de induccin a la remisin. Protocolo institu-
cional HGMLAL07/09
Dosis (m
2
/SC) Das
Pre-tratamiento
Prednisona 25 mg VO -7 , -6
Prednisona 60 mg VO -1
nduccin a la remisin
Vincristina 1.5 mg/m
2
V 1,8,15,22
Prednisona 60 mg/m
2
VO 1-28
Daunorrubicina 60 mg/m
2
V 1,8,15
Metotrexato 15 mg T 1,8,15,22
Citarabina 40 mg T 1,8,15,22
Dexametasona 8 mg T 1,8,15,22
*De marzo de 2009 a enero de 2010 se realiz una modifcacin al
esquema de tratamiento con la administracin de daunorrubicina
a dosis de 60 mg/m
2
los das 1, 2, 3 de tratamiento.
V: intravenoso, T: intratecal, VO: va oral
mpacto de la insufciencia renal al momento del diagnstico en pacientes adultos con leucemia linfoide aguda
de 2.1 mmol/L en pacientes pediatricos o _ a 1.45 mmol/L
en adultos y calcio serico _ 1.75 mmol/L o si existe una
modifcacion de 25 de los valores entre los tres dias
previos y siete posteriores al tratamiento.
7
La remision
completa se establecio cuando los blastos linIoides en
la medula osea eran menores de 5 al fnal de la terapia
de induccion a la remision y la biometria hematica estaba
normal (Hb~10 g/dL, neutroflos ~ 1.5 x 10
3
/L, plaquetas
~ 100 x 10
3
/L).
Analisis estadistico: para determinar si las variables:
edad, sexo, cuenta de leucocitos inicial, visceromegalias
o inmunoIenotipo tenian una relacion estadisticamente
signiIicativa en la Irecuencia de insuIiciencia renal al
momento del diagnostico se realizo un analisis multivariado.
Tambien se hizo otro analisis estadistico para determinar si
la insufciencia renal infuyo en el resultado de la induccion
a la remision. Se considero estadisticamente signifcativo
cuando la p Iue 0.05 (IC 95).
RESULTADOS
Se estudiaron 165 pacientes adultos con leucemia linIoide
aguda de novo diagnosticados en el departamento de He-
matologia del Hospital General de Mexico entre diciembre
de 2007 y junio de 2010. Todos los pacientes contaron
con consentimiento inIormado de la institucion.
La mediana de edad Iue de 33 aos (limites 16 y
60 aos). El 50.9 correspondio al sexo masculino
(n84) y 49.1 (n79) al Iemenino. El tiempo promedio
de aparicion de los sintomas Iue de seis semanas. El
sindrome anemico Iue la principal maniIestacion (82),
seguido del sindrome hemorragico. El 19.3 de los
pacientes (n32) curso con hepatomegalia, 18.1 (n30)
con esplenomegalia y 29 (n48) con crecimientos
ganglionares al momento del diagnostico. Acorde con el
tipo de riesgo, 29.6 de los pacientes (n49) se clasifco
como riesgo habitual y 70.4 (n116) como riesgo alto.
En cuanto a los estudios al diagnostico, la mediana de
leucocitos al diagnostico Iue de 56.7 x 103/L (limites 1 y
190 x 103/L). Cerca de 75.7 de los pacientes (n125)
tenia resultado de inmunoIenotipo de medula osea para
determinar la estirpe histologica. El 95.2 de los casos
(n119) correspondio a una estirpe B y 4.8 (n6) a
estirpe T.
En cuanto a las pruebas de Iuncionamiento renal,
alrededor de 16.3 (n27) de los pacientes tenia alteracion
en las pruebas de Iuncionamiento renal (creatinina mayor
de 1.5 veces el valor normal) y solo en 11 de todos los
casos (n3) la insufciencia renal se asocio con sindrome
de lisis tumoral espontaneo.
ResuItados de Ia induccin a Ia remisin
De los 165 pacientes, en nueve no se logro corroborar la
respuesta al tratamiento inicial. El 62.8 (n98) de los pa-
cientes tuvo remision completa, 24.3 (n38) Iallecieron
durante la induccion a la remision. Las principales causas
de muerte Iueron: sepsis por germen no aislado seguida
de hemorragias (sistema nervioso central y pulmonar). El
12.9 (n20) padecio leucemia resistente.
ReIacin de Ia insuciencia renaI y Ias variabIes en
estudio
Para determinar la relacion entre las diIerentes variables
en estudio (edad, visceromegalias, tipo de riesgo, inmu-
noIenotipo, cuenta de leucocitos al diagnostico) y la
insufciencia renal al diagnostico, se realizo un analisis
estadistico. Se registro una relacion estadisticamente sig-
nifcativa entre insufciencia renal y cuenta de leucocitos
al diagnostico por encima de 30 x 10
3
/L (p 0.003), el
tipo de riesgo (p 0.26) y las visceromegalias (hepa-
tomegalia; p 0.002, esplenomegalia; p0.006). No se
encontro una diIerencia estadisticamente signifcativa
entre la edad (p 0.508), el inmunoIenotipo (p 0.785)
y las linIadenopatias (p 0.347).
Impacto de Ia insuciencia renaI y eI resuItado de
induccin
No se registro una diIerencia estadisticamente signifcativa
entre la aparicion de la insufciencia renal y la respuesta
Iavorable al tratamiento de induccion a la remision (p
0.765)

DISCUSIN
La leucemia linIoide aguda es una de las neoplasias
linIoproliIerativas mas Irecuentes en nuestro pais. Su
mortalidad es congruente con la del Registro Histopa-
tologico de Neoplasias Malignas del 2002, que Iue de
32.9.
8
Entre las principales causas de muerte estan
los procesos inIecciosos asociados con la neutropenia
Iebril y las hemorragias.
9
Factores como la insufciencia
a la respuesta a la induccion, la hiperleucocitosis y el
Revista de HematoIoga!Volumen 12, nm. 1, enero-marzo 2011 .7
Ramos-Peafel C y col.
inmunoIenotipo T se han asociado con un pronostico
desIavorable.
10
La hiperleucocitosis se ha relacionado
con diversas complicaciones. Lowe y sus colaboradores
describieron en poblacion pediatrica la relacion entre la
hiperleucocitosis y las alteraciones neurologicas (9 de
los casos) y pulmonares (6 de los casos).
11
En nuestro
estudio la hiperleucocitosis, al igual que una elevada carga
tumoral (hepatomegalia, esplenomegalia) mostraron una
relacion estadisticamente signifcativa con la insufciencia
renal. Entre las principales causas de insufciencia renal al
diagnostico estan: sindrome de lisis tumoral, que puede ser
secundario al tratamiento con esteroides, quimioterapia,
anticuerpos monoclonales o en condiciones espontaneas
por febre y deshidratacion.
12,13,14

Por lo que se reIiere a la mortalidad, Darmon y
sus colaboradores compararon la supervivencia de 63
pacientes con diagnostico de sindrome de lisis tumoral
(28 de ellos con leucemia aguda) y encontraron que los
pacientes con insufciencia renal al diagnostico tuvieron
una mortalidad mas elevada (21 vs 7).
15
En nuestra serie
solo tres pacientes tuvieron sindrome de lisis tumoral
espontaneo e insufciencia renal, pero sin repercusion en
la mortalidad.
En conclusion, la insuIiciencia renal en pacientes
con leucemia linIoide aguda es poco Irecuente. Deben
considerarse diversas causas congruentes con la edad,
desde enIermedades congenitas en poblacion pediatrica,
como causas cronicas (neIropatia diabetica, neIropatia
hipertensiva o por uratos) en poblacion adulta. Tambien
pueden considerarse causas previas al tratamiento, como
las asociadas (tratamiento prolongado con antibioticos)
16

o complicaciones como sepsis, en especial en pacientes
con sepsis.
17,18

Es necesario seguir identifcando todos los Iactores de
riesgo que puedan incrementar la mortalidad durante el
tratamiento y las diversas medidas que puedan limitar el
dao renal.
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.. Revista de HematoIoga!Volumen 12, nm. 1, enero-marzo 2011
Artculo original
Diez aos de seguimiento y monitoreo de 87 pacientes con Ieucemia
mieIoide crnica tratados con inhibidores de cinasa de tirosina:
experiencia en FUNDALEU, Buenos Aires, Argentina
Carolina Pavlovsky, solda Fernndez, Miguel A Pavlovsky, Federico Sackmann, Guillermina Remaggi,
Santiago Pavlovsky*
!
RESUMEN
Antecedentes: el pronstico de los pacientes con leucemia mieloide crnica ha cambiado de manera muy signifcativa desde la intro-
duccin de los inhibidores de cinasa de tirosina. El monitoreo de la enfermedad mnima residual por PCR en tiempo real (R-PCR) es
hoy una herramienta indispensable para el seguimiento de los pacientes.
Objetivo: evaluar el seguimiento de pacientes con leucemia mieloide crnica tratados con inhibidores de cinasa de tirosina en un centro
especializado. El objetivo secundario fue evaluar la enfermedad mnima residual por el mtodo de PCR en tiempo real en pacientes en
remisin citogentica completa en fase crnica, en tratamiento con inhibidores de cinasa de tirosina analizando diferentes variables con
repercusin en el sostenimiento de la respuesta molecular mayor.
MateriaI y mtodo: estudio retrospectivo y transversal efectuado con base en el anlisis de los pacientes con leucemia mieloide crnica
tratados en el FUNDALEU-Centro de Hematologa Pavlovsky con la intencin de evaluar los resultados del seguimiento y el monitoreo
de la enfermedad. La mediana de edad de todos los pacientes incluidos fue de 50 aos. 87 pacientes recibieron imatinib, 60 (69%) como
primera lnea de manera continua y 27 (31%) secundario a interfern.
ResuItados: de los 87 pacientes en seguimiento, 86 (99%) alcanzaron remisin citogentica completa. Setenta y tres (84%) continan
en tratamiento con imatinib, 12 (14%) cambiaron a un inhibidor de cinasa de tirosina de segunda generacin y dos suspendieron el
tratamiento. De los pacientes en remisin citogentica completa 63/86 (73%) alcanzaron una respuesta molecular mayor o estable
(BCR-ABLS 0.1%). No alcanzar una respuesta molecular mayor a la estable determina mayor riesgo de recada citogentica (4% sin
respuesta molecular mayor vs 0% en respuesta molecular mayor). Los pacientes con respuesta molecular mayor sostenida tuvieron una
supervivencia libre de recada citogentica a diez aos signifcativamente ms prolongada (100% vs 65% , P=0.002) sin repercusin en
la supervivencia global. Obtener una respuesta molecular mayor sostenida en el tiempo se considera un factor pronstico de proteccin
de recada citogentica. La supervivencia libre de recada citogentica fue de 95% a 10 aos.
ConcIusiones: en la actualidad, el monitoreo molecular por PCR en tiempo real es indispensable para el seguimiento de pacientes con leu-
cemia mieloide crnica en remisin citogentica completa. El 95% de los pacientes tratados con imatinib continan en remisin citogentica
completa. Conseguir una respuesta molecular mayor estable es un predictor importante de durabilidad de la remisin citogentica completa.
PaIabras cIave: leucemia mieloide crnica, inhibidores de cinasa de tirosina, FUNDALEU, enfermedad mnima residual, PCR en tiempo real.
ABSTRACT
Background: The prognostic of chronic myeloid leukemia (CML) patients has dramatically changed since the introduction of tirosine
kinase inhibitors (TK). Miniminal residual disease (MRD) monitoring by Real Time quantitative PCR (R-PCR) is at present a usefull tool
for monitoring patients in the TK Era.
Objetives: to evaluate CML patients follow-up under treatment with TK in a specialized center. Evaluate MRD by R-PCR in complete
cytogenetic remission patients (CCR) in chronic phase analyzing different variables with impact in the maintenance of mayor molecular
response (MMR).
MateriaI and Methods: CML patients treated in FUNDALEU were analyzed with the intention to evaluate follow-up and molecular monitoring
results. Median age was 50 years, 87 patients received imatinib treatment, 60 (69%) as 1st lineand 27 (31%) 2ary to nterferon.
ResuIts: From 87 patients followed, 86 (99%) obtained CCR. Seventy three (84%) continue under imatinib treatment, 12 (14%) changed to
a 2nd generation TK and 2 interrupted treatment. Patients in CCR 63/86 (73%) obtained stable MMR (BCR-ABLS 0.1%). Not reaching
a stable MMR determined a major risk for cytogenetic relapse (4% with no MMR vs 0% in MMR). Patients with sustained MMR showed a
signifcative longer cytogenetic relapse free survival at 10 years (100% vs 65%, P=0.002) with no impact on overall survival. Obtaining a
stable MMR through time is considered a prognostic factor that protects against cytogenetic relapse. Our population showed a cytogenetic
relapse free survival of 95% at 10 years.
ConcIusion: Molecular monitoring by R-PCR is at present the most important tool for CML patients follow-up that had obtained CCR. The
95% of the patients treated with imatinib continue in CCR. Obtaining a stable and sustained MMR showed to be a predictor for CCR durability.
Key words: Chronic myeloid leukemia, Tirosine kinase inhibitors, FUNDALEU, Minimmal residual disease, R-PCR.
En memoria del Dr. Santiago Pavlovsky
Revista de HematoIoga!Volumen 12, nm. 1, enero-marzo 2011! ./
Pavlovsky C y col.
E
l notable avance que se produjo con la introduc-
cion de los inhibidores de cinasa de tirosina, que
se inicio con el imatinib en el ao 2001, se acom-
pao de importantes progresos en el monitoreo exacto y
sensibilidad de la respuesta al tratamiento. En alrededor
de 75 de los pacientes, a los dos aos de tratamiento se
logra la remision citogenetica completa, lo que implica
ausencia en la deteccion del cromosoma Ph1ladelPh1a.
1

El objetivo principal es alcanzar la remision citogenetica
completa porque se ha demostrando su repercusion en la
supervivencia.
1
Una vez que se consigue es imprescin-
dible detectar la enIermedad minima residual mediante
el monitoreo molecular cuantitativo en tiempo real para
identifcar tempranamente a los pacientes con riesgo de
recaida citogenetica. La ELN 2009
2
considera que no al-
canzar una respuesta molecular mayor a 18 meses implica
una respuesta suboptima al tratamiento y que continuar
con el tratamiento elegido, subir la dosis o cambiar a otro
inhibidor de cinasa de tirosina es una de las opciones su-
geridas porque la Ialla, y no la respuesta suboptima hasta
ahora han demostrado su eIecto en la supervivencia. Sin
embargo, la respuesta optima al tratamiento con inhibi-
dores de cinasa de tirosina no solo se debe al excelente
resultado del Iarmaco en si, sino a diversos Iactores que
rodean al paciente, como: el apego al tratamiento, optimo
seguimiento mediante tecnicas citogeneticas y moleculares
para adaptar el cambio de tratamiento en tiempos ade-
cuados, trabajo del hematologo especialista con equipos
multidisciplinarios y seguimiento de guias de tratamiento,
que en la actualidad son puntos indispensables aplicables
en la nueva era de los inhibidores de cinasa de tirosina. En
esta descripcion se detallan los resultados del seguimiento
y monitoreo molecular de pacientes con diagnostico de
leucemia mieloide cronica Ph1 () en Iase cronica tratados
en nuestra institucion con inhibidores de cinasa de tirosina.
MATERIAL Y MTODO
Estudio retrospectivo y transversal eIectuado de diciembre
de 1999 a septiembre de 2010 en pacientes tratados con
inhibidores de cinasa de tirosina (87) con diagnostico de
leucemia mieloide cronica Ph1 () en Iase cronica. Los
estudios citogeneticos y moleculares se centralizaron en
FUNDALEU. Veintisiete pacientes (31) se trataron
previamente con interIeron antes de recibir imatinib y 60
(69) recibieron imatinib como primera linea. El 55 de
los pacientes tuvo al diagnostico un puntaje de Sokal de
riesgo bajo. En el Cuadro 1 se describen las caracteristicas
de los pacientes.
Todos los pacientes se encontraban en Iase cronica,
defnida segun los criterios convencionales.
1
Todos los
* FUNDALEU, Centro de nternacin e nvestigacin Clnica
Anglica Ocampo. Buenos Aires, Argentina.
Recibido: noviembre, 2010. Aceptado: diciembre, 2010.
Correspondencia: Dra. Carolina Pavlovsky. Centro de nternacin
e nvestigacin Clnica Anglica Ocampo. Jos E. Uriburu 1450 /
1520 - C1114AAN, Buenos Aires, Argentina. Correo electrnico:
cpavlovsky@fundaleu.org.ar
Este artculo debe citarse como: Pavlovsky C, Fernndez ,
Pavlovsky MA, Sackmann F, Remaggi G, Pavlovsky S. Diez aos
de seguimiento y monitoreo de 87 pacientes con leucemia mieloide
crnica tratados con inhibidores de cinasa de tirosina: experiencia
en FUNDALEU, Buenos Aires, Argentina. Rev Hematol Mex
2011;12(1):11-16.
Cuadro 1. Caractersticas de los pacientes
Caracterstica n=87 %
Mediana de edad 50 (15 - 78)
Sexo masculino 43 49%
Sokal
Alto 13 15%
ntermedio 26 30%
Bajo 48
Antecedentes de
Tratamiento con imatinib
Primera lnea 60 69%
M post FN 27 31%
Tratamiento actual
matinib 73
Desatinib segunda lnea 7
Nilotinib segunda lnea 3
Sin tratamiento 2
Tratamiento de induccin LMA
(CB) 1
FN 1
Mediana de tiempo desde el
inicio de imatinib hasta el
presente (meses) 62 (14-98)
Mediana de tiempo desde el 9 (3-24)
inicio de imatinib hasta la remisin
citogentica completa
(meses)
.0 Revista de HematoIoga!Volumen 12, nm. 1, enero-marzo 2011
Diez aos de seguimiento
pacientes iniciaron su tratamiento con imatinib a una dosis
de 400 mg al dia. El diagnostico se confrmo mediante un
estudio citogenetico convencional por bandeo G y estu-
dio molecular cuali o cuantitativo. Luego de obtenerse
la remision citogenetica completa, cada seis meses se
realizo el monitoreo molecular. A partir del ao 2005 en
FUNDALEU se utiliza la tecnica de PCR en tiempo real,
mediante el metodo estandarizado a nivel internacional.
En 41 pacientes (48) se realizo dosaje plasmatico de
imatinib para evaluar la absorcion de este.
Monitoreo de Ia enfermedad
Para confrmar la remision citogenetica completa (Ph1
0) se realizo fuorescencia in situ (FISH) en sangre pe-
riIerica. Los analisis se eIectuaron siguiendo el protocolo
convencional con sondas comerciales especifcas para
BCR (22q11) y ABL (9q34) loci (LSI bcr/abl Dual Fusion
Probe-Vysis-Abott Molecular Inc. Des Plaines IL) que
analizo 400 nucleos en cada caso.
1
Para medir los niveles de transcriptos BCR-ABL cada
seis meses se realizo una PCR en tiempo real en sangre
periIerica. Para lograr mayor sensibilidad ante la enIerme-
dad minima residual, las muestras siempre se procesaron
en las 2-5 horas posteriores a la extraccion. Para la am-
plifcacion se utilizo el metodo de Taqman (PE Applied
Biosystems, USA) siguiendo el protocolo estandarizado
del gen BCR-ABL establecido por el programa europeo
(EAC).
2
Los resultados se expresaron como porcentajes de
la razon del ABL como gen control y nuestro laboratorio
los convirtio a la escala internacional (IS). El Iactor de
conversion especifco Iue validado por el laboratorio de
reIerencia en Adelaida, Australia.
3
(IS bcr-abl.)
Concentraciones plasmaticas de imatinib: se obtuvieron
mediante LC-MS7MS-tandem mass spectrometry (Esp
TermoFinnigan TSQQuantum). Se considero como con-
centracion plasmatica optima IPL~1002 ng/mL.
Criterios de respuesta, denicin
Remision citogenetica completa: 0 de celulas Ph () en
las metaIases analizadas por bandeo G. Recaida citoge-
netica: perdida de la remision citogenetica completa, y
una o mas metaIases Ph(). Respuesta molecular mayor:
BCR-ABL/ABL: 0,1 (IS).
4
Respuesta molecular
completa: 0.01. Para el analisis se consideraron las res-
puestas moleculares mayores y completas sostenidas por
lo menos durante los ultimos 24 meses, con evaluaciones
semestrales. Ante un aumento en el nivel de transcriptos,
de 1 o 2 log, se repitio la PCR en tiempo real entre el
segundo y tercer mes. Ante la confrmacion se solicito
un estudio de mutaciones del dominio cinasa (realizado
en un laboratorio externo) y un estudio citogenetico para
evaluar el estado de la enIermedad. Se considera un nivel
plasmatico de imatinib optimo al mayor de 1002 ng/mL.
1
Mtodo estadstico
Para comparar dos grupos de variables continuas se
utilizaron las pruebas de Mann-Whitney y de variables
categoricas y binarias, prueba de la !
2
o Fisher. La recaida
citogenetica se estimo a traves de curvas de Kaplan-Meier.
La supervivencia libre de recaida citogenetica se estimo
mediante el metodo de Kaplan-Meier.
2,3
Se considero desde
el diagnostico hasta la perdida de la remision citogenetica
completa. Se realizo analisis univariado para identifcar
Iactores pronosticos predictores de recaida citogenetica
aplicando el logrank test. Se considero una p 0.05 como
estadisticamente signifcativa.
RESULTADOS
La mediana de seguimiento desde el inicio del imatinib
hasta la ultima actualizacion Iue de 62 meses (rango 14-
98). La mediana de edad de todos los pacientes incluidos
Iue de 50 aos (rango 15-78). Como primera linea de
tratamiento, 60 (69) pacientes recibieron imatinib de
manera continua y 27 (31) despues del interIeron. De
los 87 pacientes en seguimiento, 86 (99) obtuvieron re-
mision citogenetica completa, con una mediana de tiempo
desde el inicio del imatinib hasta la remision citogenetica
completa de nueve meses (rango 3- 24). Se diagnosticaron
87 pacientes con leucemia mieloide cronica y se siguieron
en nuestra institucion, 86 ( 99) alcanzaron remision cito-
genetica completa y uno remision completa mayor. En la
actualidad, 73 de 87 (84) pacientes continuan en trata-
miento con imatinib, 12 (14) cambiaron de tratamiento
a un inhibidor de cinasa de tirosina de segunda generacion
(4 por Ialla , 3 por respuesta suboptima molecular y 5 por
intolerancia). De los pacientes que Iallaron, uno tuvo la
mutacion G250E que es resistente a multiples inhibidores
de cinasa de tirosina; en la actualidad recibe tratamiento
con IFN. El otro paciente tuvo una transIormacion a crisis
blastica con diagnostico de sarcoma granulocitico en tra-
tamiento de induccion para leucemia mieloide aguda. Dos
Revista de HematoIoga!Volumen 12, nm. 1, enero-marzo 2011! .1
Pavlovsky C y col.
pacientes decidieron suspender el tratamiento con imatinib
sin indicacion medica por motivos personales; se obtuvo
una respuesta molecular mayor. Las dos pacientes viven,
sin otro dato de seguimiento.
EvoIucin de Ios pacientes en remisin citogentica
compIeta
De los 86 pacientes en remision citogenetica completa,
63 (73) obtuvieron una respuesta molecular mayor
estable. Se dividieron en dos grupos segun la obtencion
de respuesta molecular mayor: quienes tuvieron respuesta
molecular mayor sostenida lograron una supervivencia
libre de recaida citogenetica a 10 aos signifcativamente
mas prolongada (100 vs 65 , P0.000, Figura 1) sin
repercusion en la supervivencia global. Cuatro pacientes
que perdieron la remision citogenetica completa se encon-
traban en el grupo que nunca habia logrado una respuesta
molecular mayor. No alcanzar una respuesta molecular
mayor estable determina mayor riesgo de recaida citoge-
netica (4 sin respuesta molecular mayor vs 0 en respuesta
molecular mayor). Obtener una respuesta molecular mayor
sostenida en el tiempo se considera un Iactor pronostico
Iavorable para recaida citogenetica.
Con la dosis de imatinib de 400 mg al dia desde la
primera evaluacion molecular realizada con PCR en
tiempo real y con seguimiento semestral, se observa un
incremento de la respuesta molecular mayor de 48 a 73.
Se comprueba que un grupo de 23 pacientes tuvo respuesta
suboptima,
3
sin conseguir respuesta molecular mayor a
lo largo del seguimiento. Debido al riesgo de perder la
remision citogenetica completa, este grupo se monitoreo
y se repitio el estudio molecular ante cambios de mas
de un logaritmo; se llevo un estricto control del apego al
tratamiento y medicion de las concentraciones plasmaticas
de imatinib. La medicion de las concentraciones
plasmaticas de imatinib se realizo en 41 pacientes, 37 (
90) tuvieron un nivel plasmatico de imatinib mayor
de 1002 ng/mL; 85 pertenecian al grupo de respuesta
molecular mayor (Cuadro 2).
No se observaron diIerencias estadisticamente
signiIicativas entre pacientes con concentraciones
plasmaticas de imatinib mayores de 1002 ng/mL, segun
el estatus molecular. Se analizaron las caracteristicas
clinicas asociadas con la perdida de la remision
citogenetica completa. En el analisis univariado (Cuadro
2) se observan los diIerentes Iactores pronosticos con
repercusion en la perdida de la remision citogenetica
completa. El unico Iactor pronostico estadisticamente
signifcativo Iue la obtencion de respuesta molecular
mayor a p0.000.
DISCUSIN
Entre 75 y 90 de los pacientes con leucemia mieloide
cronica-Iase cronica alcanzan remision citogenetica
Cuadro 2. Riesgo de prdida de la remisin citogentica com-
pleta segn factores pronsticos, anlisis univariado
Variable n = 86 Recada
citogentica
p
Gnero
Femenino 43 3 0.29
Masculino 43 1
Edad
Menor de 60 aos 65 4 0.24
Mayor de 60 aos 21 0
Tratamientos previos a
matinib 60 2 0.40
matinib primera lnea 26 2
FN previo a imatinib
Obtencin de respuesta molecular
mayor
Si 63 0% 0.00
No 23 4%
Riesgo de Sokal
Bajo 47 2 0.21
ntermedio-alto 39 2
Figura 1. Supervivencia libre de recada citogentica segn la
respuesta molecular obtenida.
Diez aos de seguimiento
que alcanzar una respuesta molecular mayor seria un
Iactor seguro de proteccion para pacientes tratados con
imatinib en primera linea. Con base en el conocimiento
de que la cantidad de pacientes analizada en nuestra ins-
titucion es limitada, se confrma que quienes no alcanzan
respuesta molecular mayor tienen mas riesgo de recaida
citogenetica (4/23 vs 0/63, P0.000). Si la respuesta
molecular mayor se confrma y mantiene en el tiempo
de manera continua le confere estabilidad a la remision
citogenetica completa; esto Iue reportado por Palandri
y sus colaboradores
4
y confrmado en nuestra poblacion.
Similares resultados se observaron en 276 pacientes con
leucemia mieloide cronica tratados con imatinib (74
altas dosis) y analizados por el MDACC. Alcanzar una
respuesta molecular mayor continua y con duracion de
mas de 12 meses, se asocio con mayor supervivencia
libre de progresion.
5
En nuestra poblacion el nivel de
transriptos BCR-ABL disminuyo con el tiempo y mejoro
la respuesta molecular mayor desde que comenzo a ser
evaluada mediante PCR en tiempo real en nuestra insti-
tucion (de 48 a 73). Un grupo de pacientes permanecio
con respuesta suboptima. Marin y su grupo analizaron
a pacientes con respuesta suboptima y describieron que
tienen mayor riesgo de perder la remision citogenetica
completa que los que nunca habian obtenido respuesta
molecular mayor;
6
sin embargo, no hubo diIerencias en
la supervivencia.
Los estudios Iarmacocineticos para evaluar las con-
centraciones de imatinib en plasma son una herramienta
util que se correlaciona con la respuesta clinica del pa-
ciente y permite identifcar a los pacientes con mal apego
al tratamiento, exceso de toxicidad o con respuesta su-
boptima.
7
En nuestro estudio se observo una correlacion
entre la respuesta molecular mayor y la concentracion
plasmatica de imatinib optimo; los resultados no Iueron
estadisticamente signifcativos, quiza por el bajo numero
de pacientes evaluados. La descripcion de la experiencia
de nuestro centro con el tratamiento con inhibidores de
cinasa de tirosina muestra que la obtencion de respuesta
molecular mayor es un Iactor de buen pronostico para
la persistencia de remision citogenetica completa. El
estudio de PCR en tiempo real estandarizado en la escala
internacional es, en la actualidad, el metodo de eleccion
para monitorear la enIermedad minima residual en
pacientes con leucemia mieloide cronica en remision
citogenetica completa.
completa durante el tratamiento con imatinib a dosis
de 400 mg al dia.
1
Debido a que con imatinib se logran
altas tasas de remision citogenetica completa, el objetivo
del tratamiento es hoy en dia conseguir respuestas mo-
leculares. Sin embargo, la proIundidad y tiempo en que
debe obtenerse la respuesta molecular es aun un tema de
debate. Algunos estudios describieron que la obtencion
de la respuesta molecular mayor esta asociada con la
duracion mas prolongada de la remision y supervivencia
libre de progresion.
2
No conseguir una respuesta molecu-
lar mayor a 18 meses se considera respuesta suboptima
al tratamiento con imatinib, segun las recomedaciones
de la ELN.
3
El seguimiento del estudio IRIS a siete aos
muestra los resultados moleculares convertidos a la
escala internacional con un incremento de la respuesta
molecular mayor de 13 a 86 desde el tercer mes de
tratamiento al mes 72. A 18 meses los pacientes que no
habian alcanzado respuesta molecular mayor tuvieron
una supervivencia libre de evento de 89 comparada
con 98 con respuesta molecular mayor (p0.01).
3
La
probabilidad de perder la remision citogenetica completa
en quienes tuvieron respuesta molecular mayor Iue de 3
vs 26 en pacientes en remision citogenetica completa,
pero sin respuesta molecular mayor. El ultimo analisis del
IRIS, con ocho aos de seguimiento, confrma que ningun
paciente con respuesta molecular mayor obtenida a 12
meses, progreso a Iases avanzadas. Estos datos sugieren
Figura 2. Evolucin de la respuesta molecular en el tiempo
RMMa Sin RMMa
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Revista de HematoIoga!Volumen 12, nm. 1, enero-marzo 2011! .3
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Artculo original
Impacto de Ia disparidad de sexo entre donador y receptor en eI
traspIante aIognico de cIuIas hematopoyticas con un esquema de
acondicionamiento no mieIoabIativo
Csar Homero Gutirrez Aguirre,* Omar David Borjas Almaguer,* Olga G Cant Rodrguez,*
Oscar Gonzlez Llano,* Jos Carlos Jaime Prez,* David Gmez Almaguer*
RESUMEN
Antecedentes: el trasplante alognico de clulas hematopoyticas de un donador HLA compatible es el procedimiento de eleccin para
el tratamiento de diversas enfermedades hematolgicas neoplsicas y no neoplsicas. Algunos estudios han encontrado mayor incidencia
de enfermedad injerto contra husped y de rechazo cuando hay disparidad de sexo entre donador y receptor. En este estudio se analiza
la incidencia de la enfermedad injerto contra husped y la supervivencia de pacientes que recibieron un trasplante alognico de clulas
hematopoyticas de donador del mismo o de diferente sexo.
MateriaI y mtodo: estudio retrospectivo efectuado con los expedientes de 56 pacientes que recibieron un trasplante de clulas he-
matopoyticas, independientemente de su enfermedad de base. Veintinueve pacientes tenan el mismo sexo que el donador y 27 con
diferencia de sexo entre donador y receptor. La media de seguimiento fue de 34 meses. Todos los pacientes recibieron un esquema de
acondicionamiento de intensidad reducida con ciclofosfamida, busulfan y fudarabina. La proflaxis para enfermedad injerto contra husped
incluy ciclosporina y metotrexato.
ResuItados: la dosis mediana de clulas CD34+ infundidas fue de 5.9 (2.3) x 10
6
por kilo de peso, sin diferencia signifcativa entre am-
bos grupos. La supervivencia fue mayor en el grupo de pacientes con donador de sexo diferente (88 vs 79%), pero la diferencia no fue
estadsticamente signifcativa (p=.209). La incidencia de enfermedad injerto contra husped aguda y crnica en el grupo de pacientes con
donador del mismo sexo fue de 31 y 17.2%, respectivamente, mientras que en el grupo de pacientes con donador de sexo diferente fue
de 26 y 33.2%, respectivamente, sin diferencia estadstica signifcativa (p=.42 y p=.09 respectivamente). El quimerismo completo fue de
58% en el grupo de trasplante con donador del mismo sexo, mucho mayor que 18.5% del grupo con donador de sexo diferente (p=.004).
ConcIusiones: la discrepancia de sexo entre donador y receptor no infuy en la incidencia de enfermedad injerto contra husped y no
tuvo efecto en la supervivencia. Lo ideal es elegir un donador del mismo sexo que el receptor cuando se planea realizar un trasplante
alognico de clulas hematopoyticas, utilizando un esquema de acondicionamiento de intensidad reducida pues hay ms posibilidades
de lograr quimerismo completo.
PaIabras cIave: disparidad de sexo, donador, receptor, trasplante alognico, clulas hematopoyticas, acondicionamiento no mieloablativo.
ABSTRACT
Background: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) from a compatible HLA donor is the procedure of choice for the
treatment of diverse neoplasic and non-neoplasic hematologic diseases. Some studies have found a higher incidence of graft versus host
disease (GVHD) and rejection when there is sex disparity between donor and recipient. n this study we analyzed the incidence of GVHD
and survival of patients receiving a reduced-intensity HSCT from donors with or without sex disparity.
MateriaIs and Methods: We included 56 patients who underwent reduced intensity conditioning before allogeneic HSCT regardless of the
underlying disease. Twenty nine patients were sex-matched with the donors and in 27 patients sex disparity between donor and recipient
existed. The median follow-up was 34 months. Each patient received a reduced intensity conditioning with cyclophosphamide, busulfan
and fudarabine; prophylaxis for GVHD included cyclosporine and methotrexate.
ResuIts: The median dose of CD34+ infused was of 5.9 (2.3) x 10
6
per kg of weight. Survival was higher in the group of patients with a
donor of different sex (88% vs 79%), although without statistic signifcance (p=.209). The incidence of acute and chronic GVHD in the group
of patients with same-sex donor was 31% and 17.2% respectively, while in the group of different sex it was 26% and 33.2% respectively,
with no statistic signifcance. (p=.42 and p=.09 respectively). Complete chimerism was 58% in the no sex disparity group, signifcantly
higher than 18.5% in the sex mistmached group (p=.004).
ConcIusion: Sex disparity between donor and recipient had no infuence in the incidence of GVHD and had not a measurable effect on
survival. deally, a donor on the same sex as the receptor, if reduced intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is used,
should be choose since there is a higher chance of achieve a complete chimerism.
Key words: Donor, recipient, allogeneic stem cell, transplantation, reduced-intensity conditioning.
Revista de HematoIoga!Volumen 12, nm. 1, enero-marzo 2011 .5
Gutirrez Aguirre CH y col.
E
l trasplante alogenico de celulas hematopoyeticas
de un donador HLA compatible es el procedi-
miento de eleccion para el tratamiento de diversas
enIermedades hematologicas neoplasicas y no neopla-
sicas.
1-3
Algunos estudios han relacionado el exito del
trasplante con diversas caracteristicas, como: enIermedad
de base, edad del paciente, condicion clinica del paciente,
inIeccion por citomegalovirus, compatibilidad ABO, diIe-
rencia de sexo entre donador y receptor, multiparidad del
donador, entre otras.
4,6
Por lo general, se prefere utilizar
un donador HLA compatible relacionado y con base en
esto, en casos aIortunados con mas de un donador compa-
tible, elegir el que implique mas posibilidades de exito de
acuerdo con sus caracteristicas. Las celulas trasplantadas
ejercen un eIecto inmunologico en el receptor que actua
en combinacion con los medicamentos administrados en
el acondicionamiento para la erradicacion del tumor, esto
es cierto particularmente cuando se utilizan esquemas de
acondicionamiento de intensidad reducida.
7-9
Sin embar-
go, el eIecto inmunitario de los linIocitos trasplantados
no siempre es benefco para el receptor, pues pueden dar
origen a la enIermedad injerto contra huesped que se pre-
senta en 45 a 75 de los pacientes, en quienes aIecta la
calidad de vida y aumenta la mortalidad.
9,10,11
A pesar de
la compatibilidad donador-receptor de las moleculas HLA
y del uso adecuado de esquemas de inmunosupresion, la
enIermedad injerto contra huesped aparece en un alto por-
centaje de pacientes que reciben un trasplante alogenico
de celulas hematopoyeticas alogenico debido, en parte,
a los complejos menores de antigenos de compatibilidad
(mHAg).
12-15
Dependiendo de su expresion y su distribu-
cion estos antigenos tambien son causa de enIermedad
injerto contra huesped, entre los mHAg se ha descrito
un grupo de proteinas codifcadas por el cromosoma Y
(H-Y) con distribucion en todos los tejidos, que pudieran
ser reconocidas cuando hay diIerencia de sexo entre el
donador y el receptor.
16
Existe una amplia distribucion de
H-Y mHAg y es probable que la incompatibilidad de estos
antigenos sea independiente del HLA. Algunos estudios
han encontrado mayor incidencia de enIermedad injerto
contra huesped cuando el donador es de sexo Iemenino
y el receptor es de sexo masculino y mayor incidencia
de rechazo del trasplante cuando el receptor es de sexo
Iemenino y el donador es de sexo masculino.
12,13,17
En este
estudio se analiza la infuencia de la disparidad de sexo
en la incidencia de enIermedad injerto contra huesped en
un grupo de pacientes que recibieron un trasplante alo-
genico de celulas hematopoyeticas alogenico utilizando
un esquema de acondicionamiento de intensidad reducida.
MATERIAL Y MTODO
Estudio retrospectivo eIectuado con base en el analisis de
los expedientes clinicos de 280 pacientes que recibieron
un trasplante alogenico de celulas hematopoyeticas en el
servicio de Hematologia del Hospital Universitario de
Monterrey NL, Mexico, en los ultimos 10 aos. Se incluye-
ron en el estudio los pacientes mayores de un ao de edad,
que tuvieran un seguimiento mayor de 100 dias despues
de su trasplante en el mismo hospital, que contaran con
determinacion de celulas CD34 y mononucleares tras-
plantados, y al menos un estudio de quimerismo despues
del dia 30 para valorar el exito del trasplante, sin hacer
distincion en el diagnostico. Se excluyeron los pacientes
que recibieron trasplantes con disparidad HLA en uno o
mas antigenos, trasplantes de celulas hematopoyeticas de
cordon umbilical y haploidenticos. Tambien se excluyeron
los pacientes que, por algun motivo, no completaron satis-
Iactoriamente el esquema de proflaxis para enIermedad
injerto contra huesped con ciclosporina y metotrexato.
Obtencin de cIuIas hematopoyticas
Todos los pacientes recibieron celulas hematopoyeticas
de sangre periIerica. Se administro flgrastim (10 g/kg/
dia) a los donadores en los dias -4 a -1. Se realizaron una
o dos aIeresis al donador en el dia 0 y 1, dependiendo
de las celulas CD34 obtenidas por medio de uno de los
siguientes equipos: Baxter CS-3000 PLUS (Baxter Health-
care, Deerfeld, IL, USA), AMICUS (Baxter Healthcare,
* Servicio de Hematologa del Hospital Universitario Dr. Jos
Eleuterio Gonzlez, Universidad Autnoma de Nuevo Len,
Monterrey, NL, Mxico.
Este artculo debe citarse como: Gutirrez-Aguirre CA, Borjas-
Almaguer OD, Cant-Rodrguez OG, Gonzlez-Llano O, Jaime-
Prez JC, Gmez-Almaguer D. mpacto de la disparidad de sexo
entre donador y receptor en el trasplante alognico de clulas
hematopoyticas con un esquema de acondicionamiento no
mieloablativo. Rev Hematol Mex 2011;12(1):17-22.
Disparidad de sexo entre donador y receptor
Deerfeld, IL, USA), o COBE-Spectra (Gambro, Lakewo-
od, CO, USA). El proposito de la recoleccion Iue procesar
5,000-7,000 mL de sangre por metro cuadrado en cada
procedimiento de aIeresis con el fn de obtener al menos
5x10
8
celulas mononucleares o 2x10
6
celulas CD34 por
kg de peso del receptor.
Rgimen de acondicionamiento
Todos los pacientes recibieron un regimen de acondicio-
namiento de intensidad reducida con busulIan oral 4 mg/
kg/dia administrado los dias -6 y -5, cicloIosIamida intra-
venosa 350 mg/m
2
/dia en los dias -4, -3 y -2 y fudarabina
intravenosa 30 mg/m
2
/dia en los dias -4, -3 y -2. Como
prevencion de enIermedad injerto contra huesped se utilizo
ciclosporina oral a 4 mg/kg/dia iniciando en el dia -1 y
metotrexato intravenoso 5 mg/m
2
administrado los dias 1,
3, 5 y 11.
7-9
La ciclosporina se continuo hasta el dia
180 con ajustes de dosis para mantener concentraciones
plasmaticas entre 150 y 250 ng/mL y, despues, disminuida
gradualmente durante 60 dias hasta suspenderse. En los
pacientes con datos de enIermedad injerto contra huesped,
la disminucion de ciclosporina se realizo en periodos mas
prolongados de acuerdo con las condiciones clinicas del
paciente. Como proflaxis para inIecciones se utilizaron
ciprofoxacino oral, aciclovir oral y fuconazol oral hasta
que se observo recuperacion hematologica con mas de 0.5
x 10
9
/L neutroflos.
Estudios de Ios productos de afresis
El conteo de globulos blancos, celulas mononucleares y
celulas CD34 se realizo por citometria de fujo en un
aparato EPICS Elite ESP (Coulter Electronics, Hialeah,
FL, USA), con un anticuerpo monoclonal anti-CD34
HPCA-2 (Becton Dickinson, San Jose, CA, USA). No se
usaron procedimientos para seleccion celular. Las celulas
hematopoyeticas se inIundieron inmediatamente despues
de cada recoleccion en todos los pacientes.
AnIisis de quimerismo
A todos los pacientes se les realizaron estudios de qui-
merismo. En los pacientes con disparidad de sexo se
utilizo una tecnica de hibridacion in situ con fuorescencia
para identifcar los cromosomas X y Y, mientras que en
ausencia de disparidad se recurrio a la determinacion de
microsatelites en el ADN. Se defnio quimerismo completo
cuando se encontraron 100 celulas del donador en la
sangre periIerica del receptor, quimerismo mixto cuando
se encontro 1 o mas celulas del receptor y Ialla de qui-
merismo cuando no se encontraron celulas del donador.
RESULTADOS
Se incluyeron 56 pacientes que cumplieron totalmente
con los criterios de inclusion, 29 eran del mismo sexo que
el donador y 27 con diIerencia de sexo entre donador y
receptor (Cuadro 1). La media de seguimiento Iue de 34
meses. No se encontro diIerencia entre ambos grupos en la
cantidad de celulas CD34 inIundidas (p.20) (Cuadro 2).
Supervivencia
De los 29 pacientes del grupo de trasplante con donador
del mismo sexo, Iallecieron seis pacientes en el transcurso
de los 10 aos (20.7), la supervivencia media en meses
Iue de 44.53 (CI95, 37.55 - 51.51). De los 27 pacientes
del grupo de trasplante con donador de diIerente sexo
Iallecieron 4 pacientes (14.8), y la supervivencia en
meses promedio Iue de 66.53 (CI95, 56.55 - 76.51). En
general, la supervivencia Iue mayor en el grupo de los
pacientes con donador de sexo diIerente (85.2 vs 79.3),
pero la diIerencia no Iue estadisticamente signifcativa
(p.209). Asi mismo, la mortalidad Iue mayor en el grupo
de pacientes con donador del mismo sexo, sin diIerencia
estadisticamente signifcativa (p.731) (Figura 1).
Enfermedad injerto contra husped aguda
La incidencia de enIermedad injerto contra huesped aguda
en el grupo de pacientes con donador del mismo sexo Iue
de 31 (grado I-II: 20.6, grado III-IV: 10.4), mientras
que en el grupo de pacientes con donador de sexo diIerente
Iue de 26 (grado I-II: 14.8 , grado III-IV: 11.1), sin
diIerencia estadisticamente signifcativa (p.42).
Enfermedad injerto contra husped crnica
La incidencia de enIermedad injerto contra huesped cro-
nica en el grupo de pacientes con donador del mismo sexo
Iue de 17.2 (limitada: 3.4, extensa: 13.8), mientras
que en el grupo de pacientes con donador de sexo diIerente
Iue de 33.2 (limitada: 25.9, extensa: 7.3). Aunque la
incidencia de enIermedad injerto contra huesped cronica
Iue mayor en el grupo de pacientes con donador de sexo
diIerente, no se encontro diIerencia signifcativa (p.09).
Revista de HematoIoga!Volumen 12, nm. 1, enero-marzo 2011 /7
Cuadro 1. Edad y diagnstico de los pacientes incluidos
Caracterstica Grupo total
n=56
Mismo sexo
n=29
Diferente sexo
n=27
P
Edad mediana (rango) en aos 29.11 (3-61) 30(3-59) 20(5-61) .208
Anemia aplsica 3.6% (2) 3.4% (1) 3.7% (1)
Leucemia granuloctica crnica 17.9% (10) 20.7% (6) 14.8% (4)
Linfoma Hodgkin 8.9% (5) 6.8% (2) 11.1% (3)
Leucemia linfoblstica 28.6% (16) 17.2% (5) 40.7% (11)
Leucemia mieloblstica 21.4% (12) 27.6% (8) 14.8% (4)
Linfoma no Hodgkin 10.7% (6) 66.7% (4) 33.3% (2)
Mieloma mltiple 5.4% (3) 33.3% (1) 66.7% (2)
Mielodisplasia 3.6% (2) 6.9% (2) 0% (0)
Cuadro 2. Clulas trasplantadas
Grupo total
n=56
Mismo sexo
n=29
Diferente sexo
n=27
p
Seguimiento en meses, media 34.01(17) 31.7(15) 36.49(19) .313
Clulas trasfundidas:
Mononucleares X 10
8
6.5(1.8) 6.40(1.5) 6.76(2.17) .586
CD34+ x 10
6
5.9(2.3) 6.34(2.4) 5.34(2.21) .207
Figura 1. Supervivencia global para ambos grupos de pacientes
Quimerismo
Se realizaron estudios de quimerismo en los 56 pacientes
incluidos mediante tecnicas previamente descritas. Solo
un paciente incluido en el grupo de trasplante con donador
del mismo sexo tuvo Ialla de quimerismo. En el grupo de
trasplante con donador del mismo sexo se encontro qui-
merismo completo en 17 pacientes (58.6) y quimerismo
mixto en 11 pacientes (37.9). En el grupo de trasplante
con donador de sexo diIerente se encontro quimerismo
completo en cinco pacientes (18.5) y quimerismo mixto
en 22 pacientes (81.5). El quimerismo completo Iue
mas Irecuente en el grupo de trasplante con donador del
mismo sexo (p.004).
TraspIantes con donador de sexo diferente
Se analizo el grupo de pacientes que recibieron celulas
hematopoyeticas de un donador de sexo diIerente,
Iormando los subgrupos donador Iemenino-receptor
masculino (F-M) con 15 pacientes y donador masculino-
receptor Iemenino (M-F) con 12 pacientes (Cuadro 3).
No se encontro diIerencia signifcativa en la incidencia
de enIermedad injerto contra huesped aguda (p.48),
enIermedad injerto contra huesped cronica (p.44), ni en
/. Revista de HematoIoga!Volumen 12, nm. 1, enero-marzo 2011
Disparidad de sexo entre donador y receptor
la supervivencia (p.88) entre estos grupos. (Figura 2) En
el grupo donador masculino-receptor Iemenino se observo
quimerismo completo en 33.3 de los casos, mientras
que en el grupo donador Iemenino-receptor masculino se
observo solo en 6.6 de los casos; sin embargo, no Iue
estadisticamente signifcativo (p.13).
DISCUSIN
En este estudio no se encontro diIerencia signifcativa
en la supervivencia de ambos grupos (grupo con do-
nador del mismo sexo: 79 vs grupo con donador de
diIerente sexo: 85) siendo similar a la encontrada en
otros estudios.
13,18
En un estudio realizado por Stern
y colaboradores
13
se observo mayor supervivencia en
pacientes que recibieron un trasplante alogenico de
celulas hematopoyeticas de donador del mismo sexo
que en los que tenian un donador de sexo diIerente (68
vs 60 p0.001); sin embargo, este estudio se eIectuo
en pacientes con diagnostico de anemia aplasica y el
trasIondo inmunologico de la enIermedad de base es
diIerente al de los pacientes incluidos en nuestro estudio.
La seleccion del donador de celulas hematopoyeticas para
un trasplante alogenico juega un papel importante en el
exito del procedimiento. La repercusion de la diIeren-
cia de sexo entre donador y receptor se ha demostrado
en estudios que han encontrado menor supervivencia y
mayor mortalidad relacionada con enIermedad injerto
contra huesped en receptores masculinos con donadores
Iemeninos y mayor Irecuencia de rechazo del trasplante
en receptores Iemeninos con donadores masculinos.
17,18,19

En los pacientes incluidos en este estudio la incidencia
de enIermedad injerto contra huesped aguda y cronica
Iue similar entre el grupo de pacientes con donador del
mismo sexo (31 y 17.2) y el grupo de pacientes con
donador de sexo diIerente (26 y 33); sin embargo, en
este ultimo grupo la enIermedad injerto contra huesped
Iue mas Irecuente en Iorma limitada. Se ha sugerido que
algunas proteinas codifcadas por el cromosoma X pueden
ser selectivamente expresadas en celulas Iemeninas pero
no masculinas, y que estas proveen antigenos menores H
que pueden reconocerse despues del trasplante en mujeres
con celulas de donadores de sexo masculino. Quiza algu-
nos genes autosomicos regulados por hormonas sexuales
puedan ser expresados de manera diIerente en hombres
que en mujeres y podrian codifcar antigenos menores
H.
20
Respecto al analisis del quimerismo, en el grupo de
donador del mismo sexo se observo mayor numero de
pacientes que lograron quimerismo completo (58.6)
en comparacion con los pacientes del grupo de donador
de sexo distinto (18.5). Esto pudiera explicarse por el
reconocimiento de los antigenos menores de histocompa-
tibilidad en las distintas celulas de los donadores, ya sea
Cuadro 3. ncidencia de enfermedad injerto contra husped (ECH)
y quimerismo en pacientes con donador de sexo diferente. F-M:
donador femenino-receptor masculino, M-F: donador masculino-
receptor femenino
Grupo F-M
n=15
Grupo M-F
n= 12
ECHa - 3 (20%) 1 (8.3%)
ECHa -V 1 (6.6%) 2 (16.6%)
ECHc limitada 4 (26.2%) 3 (25%)
ECHc extensa 0 2 (16.6%)
uimerismo completo 1 (6.6%) 4 (33.3%)
uimerismo mixto 14 (93.4%) 8 (66.7%)
Figura 2. Supervivencia de los subgrupos de pacientes con dona-
dor de sexo diferente (F-M: donador femenino-receptor masculino,
M-F: donador masculino-receptor femenino)
Revista de HematoIoga!Volumen 12, nm. 1, enero-marzo 2011 //
masculino o Iemenino, predisponiendo a la destruccion
celular por mecanismos inmunologicos del receptor. Este
hallazgo en nuestro estudio sugiere que cuando se realiza
un trasplante alogenico de celulas hematopoyeticas bajo
un regimen de acondicionamiento de intensidad reducida,
se logra con mayor Irecuencia quimerismo completo
cuando el donador y el receptor son del mismo sexo.
Respecto al analisis entre los subgrupos M-F y F-M, no
se encontro diIerencia en supervivencia ni prevalencia
de enIermedad injerto contra huesped. En el grupo M-F
se observo quimerismo completo en 33.3 de los casos,
mientras que en el grupo F-M se observo solo en 6.6
de los casos; sin embargo, no Iue estadisticamente signi-
fcativo (p.13), probablemente por el reducido numero
de pacientes incluidos en estos subgrupos.
Se concluye que la discrepancia de sexo entre
donador y receptor de un trasplante alogenico de celulas
hematopoyeticas alogenico, utilizando un esquema de
acondicionamiento de intensidad reducida, no infuyo en
la incidencia de enIermedad injerto contra huesped ni en
la supervivencia; sin embargo, en los casos que sea posible
deberia elegirse un donador HLA compatible del mismo
sexo que el receptor pues hay mas posibilidades de lograr
un quimerismo completo.
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/0 Revista de HematoIoga!Volumen 12, nm. 1, enero-marzo 2011
Artculo original
VaIgancicIovir for the prophyIaxis of cytomegaIovirus infection earIy
after aIIogenic stem ceII transpIantation
Carlos Bachier,* Paul Shaughnessy,* Michael Grimley,* George Carrum,** Cesar O Freytes,***
Natalie Callander,**** Tracey Walsh,
1
C Fred LeMaistre
1
RESUMEN
Estudio prospectivo, efectuado en 30 pacientes seropositivos para citomegalovirus que recibieron valganciclovir a la dosis de 900 mg por
da, cinco das a la semana, comenzando en los das 21 a 35 luego del trasplante alognico y continuando hasta el da 100 postrasplante.
Veinticinco de los 30 pacientes (80%) tenan mayor riesgo de infeccin debido a que recibieron: alemtuzumab (n=9), esteroides para el
tratamiento de la enfermedad de injerto contra husped (n=12) o uso de donador no relacionado (n=12). Los pacientes se monitorizaron con
prueba semanal de reaccin en cadena de polimerasa (PCR) en un laboratorio central para conocer la concentracin de citomegalovirus.
Cinco pacientes tuvieron toxicidad a la mdula sea relacionada con el valganciclovir (menos de 1,000 neutrflos por L = 1, menos de
50,000 plaquetas por L = 4). La infeccin por citomegalovirus ocurri en cuatro pacientes sin ninguna evidencia de enfermedad invasiva.
Los nuevos estudios diagnsticos han mejorado la deteccin y el diagnstico de las infecciones por citomegalovirus. A pesar de estos
adelantos, aproximadamente 5% de los pacientes que reciben terapia preventiva contra citomegalovirus resultan con enfermedad invasiva
a los pulmones, hgado, tubo gastrointestinal u otros rganos. La prescripcin ms frecuente de frmacos inmunosupresores potentes y
el uso de donadores alternos han aumentado la incidencia de infeccin por citomegalovirus. En conclusin, el valganciclovir en las dosis
utilizadas en este estudio es bien tolerado con incidencia baja y reversible de mielosupresin. Adems, la incidencia de infeccin con
citomegalovirus fue baja en este grupo de pacientes en riesgo alto de infeccin por citomegalovirus.
PaIabras cIave: valganciclovir, proflaxis, citomegalovirus, infeccin, trasplante alognico.
ABSTRACT
Despite improvements in methods for the early diagnosis of Cytomegalovirus (CMV) infection, 5% of allogeneic stem cell transplant patients
receiving preemptive therapy develop CMV disease. n addition, the use of highly immunosuppressive and the use of mismatched donors
have increased the incidence of CMV infection and disease. Thirty CMV seropositive patients participated in a prospective trial evaluating
the safety and effcacy of oral valganciclovir administered at 900 mg daily 5 days a week starting 21 to 35 days after transplant and continuing
through Day 100 post transplant. Twenty-four of 30 (80%) patients had other risk factors for the development of CMV infection including:
use of alemtuzumab (n=9), corticosteroid therapy for treatment of graft versus host disease (n=12), or unrelated donor transplant (n=12).
Patients were monitored with weekly quantitative CMV PCR analysis at a central lab. Five patients developed myeloid toxicity related to
valganciclovir (absolute neutrophil count 1,000/L = 1, platelets 50,000/L = 4). CMV infection occurred in 4 patients with no CMV
disease in any of the patients. We conclude that valganciclovir at the dose used in this study is well tolerated with minimal, reversible
myelosuppression. The incidence of CMV infection with valganciclovir prophylaxis was low in this high-risk group.
Key words: Valganciclovir, prophylaxis, cytomegalovirus infection, allogeneic stem cell transplantation.
* Texas Transplant nstitute, San Antonio, TX, USA.
** Center for Cellular and Gene Therapy, Baylor College of Me-
dicine, Houston, TX, USA.
*** University of Texas Health Science Center, San Antonio, TX,
USA
**** University of Wisconsin Medical School, Madison, W, USA.
1
Honolulu, H, USA.
Este artculo debe citarse como: Bachier C, Shaughnessy P, Grmley
M, Carrum G, Freytes CO, Callander N, Walsh T, LeMaistre CF.
Valganciclovir for the prophylaxis of cytomegalovirus infection
early after allogenic stem cell transplantation. Rev Hematol Mex
2011;12(1):23-27.
C
ytomegalovirus prophylaxis with intravenous gan-
ciclovir was studied previously and was associated
with a decreased incidence oI CMV inIection and
disease but at the cost oI increased myelosuppression,
risk oI inIection, and in some trials, increased mortali-
ty.
1-8
These side eIIects oI ganciclovir, coupled with the
need Ior intravenous administration and improvements in
detection techniques has made preemptive therapies the
most common method oI CMV prevention.
9
However, preemptive therapy Ior CMV is associated with
systemic CMV disease in up to 5 oI patients, Irequently
Bachier C y col.
associated with serious morbidity and mortality.
10,11

As newer strategies in stem cell transplantation have
increased the degree oI immunosupression there has been
a concomitant increase in the incidence oI CMV inIection
and disease. The increased use oI alternative donors, in
vivo and in vitro T-lymphocyte depletion techniques
including T-cell purging, and highly immunosuppressive
drugs such as alemtuzumab, antithymocyte globulin,
and fudarabine all increase the risk oI viral reactivation
post transplant.
12-14
The use oI alternative donors and
peripheral blood stem cell transplants have also increased
the incidence oI chronic graIt versus host disease and its
associated need Ior prolonged corticosteroid therapy.
Valganciclovir is a valine esther oI ganciclovir that is
hydrolyzed to ganciclovir aIter oral administration. A
dose oI 900 mg oI valganciclovir orally provides a dose
equivalent to 5 mg/kg oI intravenous ganciclovir.
14-16

Valganciclovir has been shown to be as eIIective as
oral ganciclovir in the treatment and prevention oI
CMV inIection and disease in organ transplant and
AIDS patients.
18
There are limited reports on the use
oI valganciclovir aIter allogeneic stem cell transplant.
Studies by Einsele and colleagues have shown that the
bioavailability oI valganciclovir aIter allogeneic stem cell
transplant is aIIected on patients with intestinal GVHD.
19

Patients with intestinal GVHD had lower exposure to
ganciclovir aIter oral valganciclovir when compare to
patients receiving intravenous ganciclovir. Despite this
diIIerence, the eIIectiveness in clearance oI CMV Irom
the blood was similar in patients receiving valganciclovir
or IV ganciclovir in the preemptive treatment oI CMV
reactivation.
The use oI valganciclovir Ior the prophylaxis oI CMV
in high-risk patients could decrease the incidence oI
CMV inIection without the need Ior intravenous drugs.
We are now reporting the results oI a single arm trial
evaluating the saIety and eIfcacy oI valganciclovir Ior
the early prophylaxis (100 days aIter transplant) oI
CMV inIection and disease aIter allogeneic stem cell
transplant.
MATERIAL AND METHODS
Thirty patients Irom 3 centers were enrolled in this trial.
At these centers, non-eligible patients received preemptive
therapy with intravenous ganciclovir or valganciclovir per
institutional standards. Eligible patients included CMV
seropositive recipients or CMV seronegative recipients oI
CMV seropositive graIts. Other inclusion criteria included
estimated creatinine clearance oI _50 mL/min, platelet
count _50,000/L, and WBC count _ 1,000/L at the start
oI prophylaxis. Valganciclovir prophylaxis started between
days 21 and 35 post transplant and aIter myeloid recovery
Irom their conditioning regimen. Patients received val-
ganciclovir at 900 mg daily 5 days a week until day 100
post transplant. For patients weighing 30-50 kg, dosing
oI valganciclovir was reduced to 450 mg orally 5 days/
week. CMV monitoring consisted oI weekly quantitative
plasma CMV PCR perIormed at a central lab according to
the Amplicor
CMV test (Roche Diagnostics). Threshold

Ior positivity was _ 1000 copies/mL.
Management of myeIosuppression
For neutrophil counts below 1,000/L or platelets below
50,000/L, valganciclovir therapy was temporarily discon-
tinued. Causes other than valganciclovir myelosuppresion
were investigated including tumor recurrence, eIIect oI
concomitant drugs and inIections. G-CSF was allowed at
the discretion oI the principal investigator.
Valganciclovir was restarted at 900 mg 3 days
a week iI the ANC increased to 1,000/L or iI the
platelet count increased to 50,000/L aIter stopping
valganciclovir and iI neutropenia or thrombocytopenia
were considered to be due to valganciclovir toxicity.
Patients were taken oII study iI neutropenia lasted
more than 7 days. II myelosuppression non-related
to valganciclovir resolved, study drug was restarted
at dose used prior to development oI neutropenia or
thrombocytopenia.
Dose modications for patients deveIoping impaired
renaI function
*Cr Cl (mL/min) Dose for patients >50 kg
" 50 900 mg M#F
40-49 450 mg M#F
25-39 450 mg MWF
$ 24 Off study
*Cr Cl = measured creatinine clearance
StatisticaI AnaIysis
The primary objective oI the study was to determine the
incidence oI neutropenia associated with the use oI val-
Valganciclovir for the prophylaxis of cytomegalovirus infection early after allogeneic stem cell transplantation
ganciclovir. Neutropenia was defned as ANC 1,000/L.
The goal was to have an incidence oI neutropenia oI less
than 30 (unrelated to disease progression, inIections or
other drugs). That incidence would be an approximately
50 reduction on the incidence oI neutropenia associated
with the use oI IV gancicyclovir in the prophylaxis setting.
A sample size oI 30 achieved 91 power to detect a
diIIerence oI 0.3 between the null hypothesis proportion
oI 0.6 and the alternative hypothesis proportion oI 0.3
using a two-sided, binomial hypothesis test with a target
signifcance level oI 0.05 (the actual signifcance level is
0.03842; beta value 0.08447).
RESULTS
Patient characteristics
Thirty patients Irom three institution participated in the
study. All patients were enrolled aIter signing Institutional
Review Board approved consent Iorms. Most common
reason Ior not enrolling patients were not meeting eli-
gibility criteria due to increased creatinine clearance or
pancytopenia. Patient characteristics are described in
Table 1. All patients were CMV seropositive prior to
transplant. Median age Ior the group was 53 years (range
14-70). Stem cell source included peripheral blood (n26)
or bone marrow (n4). Donor source included match-
related sibling (n18), or match-unrelated donors (n12).
Patients on the study received ablative (n17) or reduced
intensity conditioning regimens (n13). Twenty-Iour oI 30
(80) patients had other risk Iactors Ior the development
oI CMV inIection including: use oI alemtuzumab (n9),
corticosteroid therapy oI _ 1 mg oI solumedrol equiva-
lent/kg Ior treatment oI graIt versus host disease (n12),
or unrelated donor transplant (n12), (Table 2). OI the
12 patients with graIt versus host disease (GVHD), 5 had
GVHD involving the lower gastrointestinal tract.
Toxicity
Myelosuppression related to valganciclovir include
thrombocytopenia (4) and neutropenia (1). The patient
with neutropenia received granulocyte colony stimulating
Iactor (G-CSF). An additional patient received two doses
oI G-CSF prior to the development oI neutropenia Ior a
WBC oI 1,700/L. None oI the other 28 patients received
growth Iactors during administration oI valganciclovir. All
patients restarted valganciclovir with dose adjustments
aIter resolution oI myelosuppression. In addition, 9
patients required modifcation in the dose oI valganciclovir
due to decrease in creatinine clearance. No other grade
3 or 4 toxicities related to valganciclovir were reported.
CMV infection and survival
CMV inIection as measured by CMV PCR oI _ 1000
copies/mL occurred in 4 patients. None oI the patients
developed CMV disease. CMV inIection occurred in 2
patients during treatment oI graIt versus host disease
and in 1 patient who received alemtuzumab as part oI his
conditioning regimen. The incidence oI CMV inIection
was 3/24 in high-risk patients. CMV inIection occurred
2-4 weeks aIter starting prophylaxis and at a median oI 47
days post transplant (range 42-60 days). All Iour patients
had resolution oI their CMV inIection aIter treatment with
either an increased dose oI valganciclovir at 900 mg twice
daily x 10-14 days (n2) or by replacing valganciclovir
with IV ganciclovir at 5 mg/kg twice daily x 10-14 days
(n2). None oI the 5 patients with gastrointestinal GVHD
developed CMV inIection.
Patients continued CMV prevention oII protocol and
per institutional standards between day 100 and 6-month
post transplant. CMV prevention strategies during this
period consisted oI either prophylaxis with valganciclo-
vir or preemptive therapy with either valganciclovir or
IV ganciclovir. CMV inIection between day 100 and 6
months post transplant was monitored in 21 patients. OI
these, 4 developed CMV inIection between 100 days and
TabIe 1. Patient Characteristics (N=30)
Median Age (range) 53 (14-70)
Source of Stem Cells
Bone Marrow 4
Peripheral Blood 26
Type of Transplant
Related 18
Unrelated 12
Type of Conditioning Regimen
Ablative 17
Non-Ablative 13
TabIe 2. Risk Factors for CMV nfection (N=30)
Graft versus Host Disease 12
Use of Alemtuzumab 9
Unrelated Donor 12
Patients with at least one risk factor 24
Bachier C y col.
6 months post transplant. Three oI these patients received
preemptive therapy while one developed CMV inIection
while on valganciclovir prophylaxis. All Iour patients
were successIully treated with intravenous ganciclovir.
Overall survival Ior this cohort was 93 and 63 at 100
days and 6 months post-transplant respectively. Causes
oI death were: relapse (n5), graIt versus host disease
(n3), sepsis (n2) and interstitial pneumonitis (n1) not
related to CMV.
DISCUSSION
An increasing number oI CMV inIections occur late aIter
allogeneic stem cell transplant (~100 days).
20
Factors
associated with an increased risk oI late CMV inIec-
tion include: immune suppression associated with graIt
versus host disease, low CD4 counts, the use oI donor
lymphocytes, and prolonged use oI ganciclovir early aIter
allogeneic stem cell transplant.
14,20,21
Risk Iactors also
identiIy a patient population at increased risk oI CMV
inIection early aIter allogeneic stem cell transplant (Table
3).
12-14
The incidence oI CMV inIection in seropositive
patients receiving alemtuzumab as part oI the conditioning
regimen was reported to be as high as 85 with a median
time to CMV inIection oI 27 days.
13
Similarly the incidence
oI early CMV inIection is high in patients developing graIt
versus host disease and in patients undergoing unrelated
donor transplant.
12,26
Furthermore, the time to progression
Irom viral detection to overt CMV disease is shortened in
highly immunesuppressed patients.
23
Prophylactic strate-
gies may have a role Ior this high risk group.
CMV prophylaxis with ganciclovir requires intravenous
administration and is associated with increased toxicities
related to myelosuppression. In previous studies, the se-
verity oI myelosuppression associated with ganciclovir
prophylaxis varied with the schedule oI administration
and was reported at a time when growth Iactors were not
routinely used. SaIer and more convenient strategies Ior
CMV prevention are under investigation. Valacyclovir is
a valyl ester oI acyclovir with improved bioavailability.
Oral valacyclovir proved to be as eIIective as intravenous
ganciclovir in the early prophylaxis oI CMV but required
the intake oI 8 grams oI drug per day and it appeared to
be eIIective only in low risk patients.
21,24

Valganciclovir, as reported in this trial was well tolera-
ted with minimal, reversible myelosuppression. The low
incidence oI myelosuppression is likely related to reduced
dosing and adjustments based on creatinine clearance. It
could also be related to the use oI peripheral blood as the
source oI stem cells in most study patients and the use
G-CSF. Despite dose adjustments, the incidence oI CMV
inIection was low in this small study oI patients at high
risk. Resistance aIter valganciclovir prophylaxis was not
observed as all 4 patients developing CMV inIection were
successIully treated with IV ganciclovir or increased doses
oI valganciclovir. Furthermore, late CMV inIection at 3
to 6 months post-transplant occurred in 4 patients and all
were successIully treated with IV ganciclovir.
Recent studies have identifed patients with a higher
incidence oI CMV inIection and disease. Valganciclovir
prophylaxis is an alternative Ior patients who are at high
risk oI CMV inIection. Randomized, placebo controlled
studies are needed to conclusively defne the role oI val-
ganciclovir and other active drugs in the early prophylaxis
oI CMV inIection and the ultimate goal oI preventing
CMV disease.
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Artculo original
Body mass index as an indicator of prognosis in patients undergoing
aIIogenic hematopoietic stem ceII transpIantation
Guillermo J Ruiz-Delgado,*
,
**
,
*** Julia A Lutz-Presno,*
,
*** Carlos Alarcn-Urdaneta,*
,
**
,
****
Jacqueline Caldern-Garca*,
1
Guillermo J Ruiz-Argelles*
,
**
,
***
RESUMEN
Entre marzo de 1996 y diciembre de 2010 se hicieron 138 trasplantes de clulas hematopoyticas en el Centro de Hematologa y Medicina
nterna de la Clinica Ruiz de Puebla. Los pacientes se estratifcaron de acuerdo con el ndice de masa corporal (MC) previo al trasplante:
17 pacientes tuvieron MC bajo, 62 MC normal y 59 MC alto. La mediana de supervivencia global (SG) fue de 9, 12 y 22 meses respec-
tivamente. ndependientemente de otras variables, los pacientes con MC baja tuvieron una supervivencia menor que la de quienes se
encontraron con MC normal (SG a 58 meses de 24 versus 32%), en tanto que los pacientes con sobrepeso tuvieron mejor pronstico
(mediana de SG de 22 meses y SG de 43% a 130 meses). Nuestros hallazgos demuestran una correlacin entre el MC pre-trasplante
y la supervivencia post-trasplante y podran ser de utilidad para defnir con ms precisin el apoyo nutricional a los pacientes que van a
recibir trasplantes de clulas hematopoyticas.
PaIabras cIave: MC, ndice de masa corporal, prognosis, Mxico, obesidad, desnutricin.
ABSTRACT
Between March 1996 and December 2010, a total of 138 patients received an allogeneic stem cell transplantation in the Centro de He-
matologa y Medicina nterna of the Clinica Ruiz. Patients were stratifed according to pretransplantation body mass index (BM) values:
17 patients had low BM, 62 had normal BM and 59 patients had high BM. Median overall survival (OS) for these three groups were res-
pectively 9, 12 and 22 months. Patients with a low BM had a lower OS than those with a normal BM (58-month OS of 24% versus 32%),
whereas patients with an increased BM had a better outcome (median OS of 22 months and 43% OS at 130 months) than those with a
normal BM. Our fndings demonstrate a correlation between pretransplantation BM and posttransplantation survival and should provide
insight into how to better manage nutritional support for patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation.
Key words: Allografts, BM, body-mass-index, prognosis, Mxico, obesity, malnutrition
* Centro de Hematologa y Medicina nterna. Clnica RUZ.
** Laboratorios Clnicos de Puebla. Clnica RUZ
*** Universidad Popular Autnoma del Estado de Puebla
**** Universidad Autnoma de Puebla
1
Facultad de Medicina. Universidad La Salle. Mxico
Correspondence: Dr. Guillermo J. Ruiz-Argelles. Centro de
Hematologa y Medicina nterna 8B Sur 3710. Puebla 72530,
Mxico. E-mail: gruiz1@clinicaruiz.com
Este artculo debe citarse como: Ruiz-Delgado GJ, Lutz-Presno JA,
Alarcn-Urdaneta C, Caldern-Garca J, Ruiz-Argelles GJ. Body
mass index as an indicator of prognosis in patients undergoing
allogenic hematopoietic stem cell transplantation. Rev Hematol
Mex 2011;12(1):28-31.
B
oth obesity and malnutrition are considered risk
Iactors Ior complications and increased relapse
and nonrelapse mortality in hematopoietic stem
cell transplantation (HSCT).
1
An inIerior outcome aIter
allogeneic HSCT has been reported in obese adult patients
in both allogeneic and autologous HSCT: Overweight
individuals seem to develop more complications oI graIt
versus host disease and more inIections than its normal
counterparts.
1
On the other hand, malnutrition has been
shown to be a critical prognostic Iactor in patients with
acute lymphoblastic leukemia:
2,3
Undernourished pa-
tients relapse more Irequently and have worse survival
Body mass index as an indicator of prognosis in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
than well-nourished patients.
2
To elucidate the impact
oI pretransplantation body mass index (BMI) on clinical
outcome, we perIormed a retrospective cohort study
with registration data Irom the Centro de Hematologia y
Medicina Interna oI the Clinica Ruiz in Puebla, Mexico.
MATERIAL AND METHODS
a) Patients
Data were analysed Irom all patients who underwent
HSCT using the Mexican reduced intensity conditioning
schedule in the Centro de Hematologia y Medicina Interna
de Puebla oI the Clinica Ruiz between March 1996 and
December 2010. Patients were stratifed according to pre-
transplantation BMI values: low BMI: BMI 18.5 kg/m
2
,
normal BMI: 18.5 - 25 kg/m
2
, and high BMI: ~ 25 kg/m
2
.
b) AIIo-HSCT
The 'Mexican method oI RIC was used in all patients.
4

A KarnoIsky score oI 100 was required to conduct the
allograIt. In all instances, the donor was a sibling with
compatible (5/6) or identical (6/6) HLA. The study pro-
tocol was approved by the Institutional Review Board and
the Ethics Committee oI the institution. Written consent
was obtained Irom all patients. Subcutaneous G-CSF (10
g/kg/day) was given to the sibling donors on days -5 to
2, and one to three aphaeresis procedures were planned
Ior days 0, 1 and 2 by means oI a Haemonetics V-50
PLUS machine (Haemonetics Corporation, Braintree,
MA), a Baxter C-3000 PLUS machine (Baxter Healthcare,
Deerfeld, IL), an AMICUS (Baxter Healthcare, Deerfeld,
IL) or a COBE-Spectra (Gambro, Lakewood, CO) using
the Spin-Nebraska protocol.
4
The endpoint oI collection
was the processing oI 5000-7000 ml oI blood/m
2
in each
aphaeresis procedure, providing a total amount oI at least 2
x 10
6
viable CD34
cells/kg oI the weight oI the recipient.

The Mexican method oI non-ablative conditioning used in
this study consisted oI the Iollowing:
20
oral busulphan, 4
mg/kg, given on days -6 and -5; I.V. cyclophosphamide,
350 mg/m
2
, on days -4, -3 and -2; and I.V. fudarabine,
30 mg/m
2
, on days -4, -3 and -2. In 5 patients with very
severe aplastic anaemia, busulphan was not used, and the
cyclophosphamide dose was doubled on days -4 through
-1; oral cyclosporin A (CyA) was administered at 5 mg/
kg starting on day 1. In all the patients I.V. methotrexate
(5 mg/m
2
) was given on days 1, 3, 5 and 11, CyA
was continued through day 180, with adjustments made
to obtain serum CyA levels oI 150275 ng/mL, and then
tapered over 30-60 days. II GVHD was present, CyA was
tapered over a longer period. Ondansetron (1 mg I.V. every
hour Ior 4 h aIter I.V. chemotherapy), an oral quinolone,
and an azole were used in all patients until granulocyte
counts were greater than 500 x 10
6
/L Ior 3 consecutive
days. The PBSC aphaeresis products were inIused on days
0 to 1. The total counts oI white blood cells, mononuclear
cells (MNCs) and CD34
cells were enumerated by fow

cytometry
5
with an EPICS Elite ESP machine (Coulter
Electronics, Hialeah, FL), using the anti-CD34 monoclonal
antibody HPCA-2 (Becton Dickinson, San Jose, CA). No
purging procedures were perIormed. EngraItment was
defned as an absolute neutrophil count oI ~0.5 x 10
9
/L
Ior at least 3 consecutive days, and platelet engraItment
was defned as occurring on the frst oI 7 consecutive days
with a platelet count oI ~20 x 10
9
/L, without a platelet
transIusion. GraIt Iailure was defned as the Iailure to
reach an absolute granulocyte count oI ~0.5 x 10
9
/L on
day 30. Chimerism was assessed in cases involving a sex
mismatch with a fuorescent in situ hybridisation technique
to mark the X and Y chromosomes.
6
In cases with an ABO
mismatch, a fow cytometry-based approach was used,
whereas polymorphic markers (STRs)
7
were analysed in
the absence oI any mismatch.
c) Statistics
The primary objective oI the analysis was to assess the
survival aIter the HSCT. Overall survival (OS) was cal-
culated Irom the day oI HSCT until the day oI death or
the last Iollow-up and was estimated according to the
Kaplan-Meier method
8
using the log-rank chi-square test.
RESULTS
a) Patients
Between March 1996 and December 2010, a total oI 138
patients received an allogeneic HSCT and were included
in the study, all oI them with a KarnoIsky perIormance
index oI 100. Details regarding age, gender, donor
type, donor and recipient genders, and diagnosis are
listed in Table 1. Patients were stratiIied according to
pretransplantation BMI values (vide supra): 17 patients
had low BMI, 62 had normal BMI and 59 patients has
high BMI.
Ruiz-Delgado GJ y col.
b) AIIografts
All patients received peripheral blood stem cells allograIts.
Most oI the graIts (67) were 6/6 matches. EngraItment
occurred in all patients. Chimerism studies were perIormed
in all patients using the techniques previously described.
Evidence oI chimerism was Iound in all the allograIted
individuals.
c) SurvivaI
Patients with low, normal or high BI had diIIerent median
OS: 9, 12 and 22 months respectively (p 0.01). Patients
with a low BMI had a lower OS than those with a normal
BMI (58-month OS oI 24 versus 32). Patients with
an increased BMI had a better outcome (median OS oI
22 months and 43 OS at 130 months) than those with a
normal BMI (110-month OS oI 32).
DISCUSSION
Both obesity and malnutrition have been considered as
adverse prognostic Iactors in patients undergoing HSCT.
1,
9-11
Obesity is associated with an increased risk oI hyper-
glycemia, which can lead to an inIerior outcome aIter
allogeneic HSCT (9-10). On the other hand, malnutrition
has been reported to be associated with an increased risk oI
early death aIter allogeneic HSCT.
10,11
We
2,3
and others
3,12

have previously shown that a low BMI is associated with
a worse outcome and diminished OS in patients with acute
leukemia treated with combined chemotherapy.
In this study, a BMI below 18.5 kg/m
2
was associated
with a worse prognosis aIter allogeneic HSCT (58-month
OS oI 24); however, the diIIerence in survival was not
statistically signifcant when compared with that obser-
ved in well nourished individuals. On the other hand, an
increased BMI (~ 25 kg/m
2
) was not associated with a
worse outcome; by the contrary, an increased BMI was
associated with a better long-term post-allograIt outcome
(130-month OS oI 43), this inIormation being consonant
with the recent observation which indicates that obesity
does not preclude saIe and eIIective allogeneic HSCT.
13

Our fndings demonstrate a correlation between pre-
transplantation BMI and posttransplantation survival.
Although BMI depends strongly on multiple Iactors, the
eIIect oI both malnutrition and obesity on clinical outco-
me should be evaluated in a prospective study. There is
currently no agreement regarding a suitable target range
oI pretransplantation BMI Ior clinical management. These
results should provide insight into how to better manage
nutritional support Ior patients undergoing HSCT.
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F
r
a
c
t
i
o
n

s
u
r
v
i
v
i
n
g
Time in months
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
18.5
18.5-25
25
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110120 130
Figure 1. Overall survival of the patients which were allografted,
classifed according to the body mass index: 17 patients with low
BM (18.5 kg/m
2
), 62 with normal BM (18.5 25 kg/m
2
) and 59
with high BM (25 kg/m
2
)
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Revista de HematoIoga!Volumen 12, nm. 1, enero-marzo 2011! 0/
Artculo de revisin
Factor SteeI: Iecciones de supervivencia ceIuIar
Julio Roberto Cceres-Corts*
* Seccin de Estudios de Posgrado e nvestigacin. Escuela
Superior de Medicina. nstituto Politcnico Nacional.
Correspondencia: Dr. Julio Roberto Cceres Corts. Plan de San
Luis y Daz Mirn s/n, colonia Casco de Santo Tomas, Mxico 11340,
DF. Correo electrnico: jcacortes@gmail.com
Este artculo debe citarse como: Cceres-Corts JR. Factor
Steel: lecciones de supervivencia celular. Rev Hematol Mex
2010;12(1):32-38.
RESUMEN
Los ratones portadores de mutaciones en cualquiera de los loci dominant white spotting (W) y Steel (Sl), tienen defectos serios en el desarrollo
de tres diferentes linajes celulares con actividad migratoria: melanocitos, gametos y clulas hematopoyticas. El anlisis gentico ha
revelado que el locus Sl codifca para el factor Steel, que es el ligando del receptor de tipo tirosina cinasa c-Kit que es producto del locus W.
El factor Steel juega un papel decisivo en la formacin de clulas hematopoyticas. Recientemente se pudo establecer que regula el
autorrenuevo, la diferenciacin y muerte celular durante la generacin de clulas hematopoyticas, acta como un factor de supervivencia.
Entender cmo las clulas primitivas hematopoyticas sufren una restriccin progresiva en su potencial de diferenciacin y adquieren
caractersticas de clulas maduras bajo el efecto del factor Steel, representa un reto importante en biologa celular. El patrn en la
expresin gentica en una clula est establecido por factores de transcripcin que regulan procesos antagnicos como la supervivencia
y la muerte celular. Aqu se explica que el efecto de supervivencia del factor Steel est modulado por el factor de transcripcin de tipo
bsico hlice-asa-hlice SCL. Las propiedades mostradas por el factor Steel indican que juega un papel decisivo en la potenciacin de la
proliferacin y supervivencia celular durante el desarrollo de los progenitores hematopoyticos y no hematopoyticos.
PaIabras cIave: factor Steel, SCL, factores de transcripcin.
ABSTRACT
Mice bearing mutations at either of two loci, dominant White spotting (W) or Steel (Sl), exhibit development defects in hematopoietic,
melanocytic and gametes. Genetics studies have shown that the S locus encodes the Steel factor (SF), which is the ligand for the tyrosine
kinase receptor c-kit, the product of the W locus.
The SF factor plays an essential role during the formation of hematopoietic cells. Recently, it has been established that it regulates self-
renewal, differentiation, cell death and cell survival. Understanding how the hematopoietic stem cells undergo a progressive cell restriction in
their differentiation potential and acquire new mature features under the control of SF, is a challenge in cell biology. The genetic expression
pattern in a cell is established by transcription factors that regulate antagonic processes like survival and cell death. Here explain that the
survival effect of SF is modulated by the basic helix-loop-helix SCL transcription factor. The properties shown by SF indicate that not only
SF maintains cells alive, but also potentiates proliferation of hematopoietic and non-hematopoietic progenitors.
Key words: Steel factor, SCL, transcription factors.
E
l receptor c-Kit, y su ligando el Iactor Steel, activan
una via esencial de sealamiento en la hematopo-
yesis del raton.
1
La mutacion W se ha demostrado
que es alelica con el proto-oncogen c-kit que codifca para
un receptor de tipo tirosina cinasa,
2
mientras que la muta-
cion Steel aIecta un gen que codifca para el Iactor Steel
(Steel factor, SF), tambien llamado Iactor de crecimiento
de la celula madre (stem cell factor, SCF), ligando de Kit
(Kit ligand, KL),
3
o Iactor de crecimiento del mastocito
(mast cell growth factor, MCGF).
4
Las caracteristicas mas
sobresalientes del Ienotipo de los ratones mutantes W o
Sl son los deIectos en la Iertilidad, la pigmentacion y la
hematopoyesis.
El aislamiento del ADN complementario que codifca
para el Iactor Steel permitio la demostracion Iormal de
que el Iactor Steel era el ligando del producto del proto-
oncogen c-kit.
5
Posteriormente se demostro que el Iactor
Steel era el producto del locus Steel sobre el cromosoma
10 del raton.
6
La caracterizacion de las mutaciones W y
Factor Steel: lecciones de supervivencia celular
Sl en estudios de trasplantes intergenotipicos condujo a
la demostracion de que estos loci codifcaban para pro-
ductos de genes interactuantes. De estas observaciones
se concluyo que los ratones Steel no pueden ser curados
de sus problemas hematologicos mediante trasplante de
medula osea proveniente de ratones W o de tipo silvestre.
Sin embargo, la trasplantacion de ratones W con medula
osea de ratones Steel o de tipo silvestre resulto en su
reconstitucion hematologica. Asi, los deIectos de los
ratones W son inherentes a las celulas hematopoyeticas y
el deIecto en los ratones Sl esta en el microambiente me-
dular donde se desarrollan las celulas hematopoyeticas.
4

La caracterizacion del Iactor Steel y de su receptor c-Kit
ha revelado el mecanismo de la defciencia estromal en
el raton Sl convirtiendose este en un modelo clasico de la
defciencia microambiental. Las mutaciones W y Sl en el
raton son mutaciones que generan el mismo Ienotipo: son
anemicos, esteriles y de color blanco. La hematopoyesis
importantemente disminuida y la letalidad en el estado
homocigotico en los ratones Sl indican la importancia
del Iactor Steel en la hematopoyesis. El Iactor SF y su
receptor c-Kit juegan un papel decisivo en el desarrollo
de las celulas hematopoyeticas a traves de la inhibicion
de la apoptosis o muerte celular programada,
7
aunque el
mecanismo por el que lo hace aun no esta completamente
entendido. Sin embargo, puede estar relacionado con la
activacion persistente de distintas vias de sealizacion
esenciales, de tal manera que el estudio del Iactor Steel
ha alcanzado el tema del origen del cancer. Hace poco se
estudio ampliamente la transIormacion maligna de celulas
progenitoras adultas en celulas madre cancerosas. Estas
ultimas pueden ser generadas por alteraciones geneticas
o epigeneticas, y tambien por cambios en el microam-
biente local, incluidas las celulas estromales. Las celulas
iniciadoras de tumores estromales tipicamente expresan
varios marcadores de celulas madre entre los que podemos
encontrar, ademas del Iactor Steel, a la telomerasa, la al-
dehido deshidrogenasa (ALDH), CD133, CD44, CXC4,
transportadores de drogas y Iactores de transcripcion,
como OCT-3/4, Nanog y SOX2.
8
El Iactor de transcripcion SCL: componente esencial
de la ruta de c-Kit
Durante el desarrollo del embrion humano la hemato-
poyesis ocurre en etapas migratorias, las primeras celulas
madre hematopoyeticas son generadas en el saco vitelino,
luego migran al higado y de ahi a la medula osea por el
torrente circulatorio. La migracion es una propiedad de
estas celulas mediada por Iactores quimioatractantes
presentes en los sitios de destino. En los mamiIeros, las
celulas rojas embrionarias son producidas en el saco vi-
telino, mientras que las celulas de otros linajes aparecen
en el higado Ietal junto con las celulas rojas defnitivas.
Un problema central en biologia es la identifcacion de los
genes que participan en la diIerenciacion y Iormacion del
sistema hematopoyetico.
Hace poco recibio apoyo cientifco la indagacion
sobre el papel que juega SCL (stem cell leukemia) en
el surgimiento de las celulas madre hematopoyeticas.
9

Krosl y sus colaboradores demostraron con anteriori-
dad la implicacion del Iactor de transcripcion SCL en
la supervivencia mediada por el Iactor Steel en celulas
hematopoyeticas CD34.
10
El Iactor de transcripcion SCL
ha emergido como un candidato en la regulacion de la
hematopoyesis temprana.
11,12
Luego de su descubrimiento
a traves de una translocacion en el locus del receptor de
la celula T en pacientes con leucemia linIoblastica aguda
(ALL), el SCL se catalogo como miembro de la Iamilia
de los Iactores de tipo helice-asa-helice basico (bHLH)
Figura 1.
13,14
El Iactor de transcripcion SCL es decisivo para el de-
sarrollo de la hematopoyesis in vivo como lo demuestra
el estado homocigoto scl-/- en embriones de raton.
15
En
ausencia de SCL durante la hematopoyesis no se detecta
la generacion de celulas rojas, mieloides, megacariocitos,
celulas mast, y linIocitos T y B.
16
Sin embargo, la Iuncion
de SCL requiere mas demostraciones. Por lo tanto, Hoang
Figura 1. Relacin de secuencia de aminocidos (cdigo en letra
sencilla) entre SCL y algunas protenas. Parte del SCL muestra
homologa estrecha con el dominio de unin al ADN de varias
protenas con genes importantes en la neurognesis, desarrollo
de la capa germinal y determinacin del sexo en Drosophila; con
Lyl-1 en leucemia linfoblstica aguda; con MyoD importante en la
miognesis; con incrementadores de inmunoglobulinas; y con la
familia myc.
Cceres-Corts JR
T y colaboradores
10
buscaron modular negativamente la
Iuncion de SCL en celulas TF-1 CD34 que requieren
Iactor Steel, interleucina-3 (IL-3) o Iactor estimulante
a la Iormacion de colonias de macroIagos y granulocitos
(GM-CSF) para sobrevivir. La expresion ectopica de una
Iorma dominante negativa de SCL (dnSCL) carente del
dominio basico, o el ADNc antisentido de SCL (SCL-as),
redujo signifcativamente la union al ADN medido en los
ensayos de retardo de la movilidad electroIoretica. Cuando
se compararon con las celulas parentales o los controles
expresando el vector solo, la respuesta de supervivencia al
Iactor Steel por estas celulas transIectadas se vio reducida
mientras que la respuesta a GM-CSF o IL-3 no se vio
aIectada, lo que indica una especifcidad distinta para la
via activada por SF/c-Kit. La expresion ectopica de bcl-2
humano, un proto-oncogen que confere supervivencia
celular, transIerido en un gen retroviral, bloqueo la muerte
por apoptosis inducida por dnSCL o SCL-as. En celulas
CD34 primarias, la poblacion sin estimular por Iactores
de crecimiento es de casi 70 SCL. Despues de 10 dias
de cultivo en presencia de Iactor Steel el nivel de SCL era
elevado pero indetectable ante GM-CSF. Estos resultados
indican que SCL es esencial en la via del Iactor Steel pero
no en la via dependiente de GM-CSF y que las Iunciones
de SCL se encuentran rio arriba de los miembros de la
Iamilia de bcl-2. La defciencia estromal de Iactor Steel
en el raton Sl y la ausencia o alteracion del receptor c-Kit
en el raton W podria llevar a alteraciones en los niveles
de SCL. Seria interesante tomar como objeto de estudio
a los ratones W y Sl en cuanto a la presencia e infuencia
de SCL en la hematopoyesis.
El Iactor Steel y su receptor c-Kit han sido implicados
en el control de multiples procesos biologicos que incluyen:
supervivencia, proliIeracion, diIerenciacion y migracion
de cuatro tipos diIerentes de celulas: hematopoyeticas,
mastocitos, melanocitos y gametocitos. Mas aun, como
inhibidor de la apoptosis el oncogen c-kit es una via para
la expansion celular en varios tipos de cancer. Un impor-
tante hallazgo ha sido comprobar la existencia del oncogen
c-kit en el genoma de canceres de diversa indole, como el
de testiculo, de la celula pequea de pulmon y el cervico
uterino. Existe la posibilidad de reducir la expansion de
celulas cancerosas primarias reduciendo la Iuncion de SCL
y, por lo tanto, el suministro o Iuente de energia de la via
de c-Kit. Se ha comprobado que en tejidos no hematopo-
yeticos SCL esta expresado, por ejemplo, en progenitores
de celulas endoteliales y endotelios de otros organos
17,18
y
ciertas areas del cerebro en desarrollo.
19
Existe evidencia
considerable que sugiere que el Iactor Steel y su receptor
c-Kit estan involucrados en la patogenesis de tumores de
origen no hematologico. Como podria esperarse a partir de
los estudios sobre el desarrollo, c-kit esta sobre-expresado
en tumores de celulas germinales de testiculo
20
y en mela-
nomas.
21
En los tumores ginecologicos,
22,23
lineas celulares
de cancer del colon,
24
y el cancer de la celula pequea de
pulmon
25,26
se ha demostrado la co-expresion de c-kit y
de Iactor Steel. La mayoria de los especimenes de cancer
de mama y lineas celulares derivadas de este co-expresan
c-Kit y el Iactor Steel, lo que resulta en una ventaja de
crecimiento para las celulas tumorales con este origen.
27

SCL se expresa cuando las celulas pueden activarse con
la via Iactor Steel/c-Kit Cual es el papel de SCL donde
Iactor Steel esta implicado en la estimulacion autocrina
Para el caso del cancer cervico uterino: a) en la activacion
constitutiva de Iactor Steel/c-Kit SCL juega un papel
critico en la carcinogenesis b) el papiloma virus huma-
no HPV, implicado en la iniciacion de la transIormacion
maligna en cancer cervico uterino, necesita de SCL para
replicarse En leucemia linIocitica aguda se ha visto que
los oncogenes SCL y LMO1 colaboran en la expansion
de progenitores de timocitos e inhiben las etapas tardias
de la diIerenciacion.
28

Cuando hace aos se comenzo a estudiar la estimulacion
autocrina como un mecanismo en el desarrollo del tumor,
el proyecto parecia utopico y reduccionista para muchos.
Los recientes estudios abren nuevas posibilidades en el
estudio del cancer, como la induccion de la apoptosis que
ataca vias de autoestimulacion receptor/ligando y Iactores
de transcripcion.
EI compromiso de Iinaje
Un proceso biologico importante en la generacion de las
celulas hematopoyeticas, es el compromiso de linaje que
puede ocurrir concomitantemente con la supervivencia y la
proliIeracion. La exposicion de celulas primarias CD34
al GM-CSF ha demostrado resultar en diIerenciacion
granulomonocitica,
29,30,31
mientras que la eritropoyetina
(Epo) y las bajas concentraciones de interleucina-3 (IL-3)
Iavorecen la diIerenciacion eritroide.
30
Se han propuesto
dos modelos para explicar el eIecto de los Iactores de
crecimiento hematopoyeticos: el modelo estocastico
32,33

y el modelo instructivo/inductivo.
34
Para apoyar el ultimo
modelo se han reportado Iactores estimulantes de colonias
que modulan la diIerenciacion
35
ejemplifcados por la ex-
presion ectopica de c-Ims, el gen que codifca el receptor
del Iactor estimulante de colonias de macroIagos (M-CSF
o CSF-1), en una linea celular pre-B y que resulta en la di-
Ierenciacion irreversible hacia macroIagos en presencia de
CSF-1, pero no de IL-7.
36
De manera similar, la expresion
ectopica de GM-CSF en una linea celular multipotente
dependiente de IL-3, FDCP-Mix, resulta en la diIerencia-
cion sincronica de macroIagos y granulocitos.
37
Mas aun,
la diIerenciacion de macroIagos o eritrocitos en la linea
FDCP-Mix ocurre en ausencia de seales inductivas,
38
lo
que sugiere que el compromiso de linaje es estocastico y
probablemente no infuido por citocinas o receptores de
citocinas que estan constitutivamente activados.
39,40

Estos datos indican que las decisiones entre los tipos de
division pueden no ser controlados por moleculas regulado-
ras extrinsecas sino mas bien por mecanismos intrinsecos.
Sin embargo, usando celulas purifcadas CD34-KLS
41
de
raton se ha demostrado que en cultivos con Iactor Steel y
IL3, que inducen un gran nivel de diIerenciacion lleva a
divisiones asimetricas (5262), mientras que el cultivo
con Iactor Steel y Tpo tienden a preservar indiIerenciadas a
las celulas y a divisiones asimetricas en solo 17 de estas.
42

Los precursores en un medio ambiente prodiIerenciador
preferen dividirse asimetricamente, mientras que las que
estan en un medio de prorrenuevo se dividen simetrica-
mente.
43
Ampliando esto, la induccion a la diIerenciacion
mielocitica por CSF-1 en la linea mieloide 32D transIectada
con c-Ims se ha demostrado que es reversible,
44
a diIerencia
de lo visto en celulas pre-B,
36
otra vez sugiriendo que el
papel de CSF-1 en este modelo puede ser permisivo mas
que deterministico. Al parecer, hay un periodo transitorio
en estas celulas donde las caracteristicas anteriores aun no
han desaparecido, y las nuevas aun no han surgido, donde
es Iacil el retroceso.
Recientemente se propuso otro modelo que comulga
ambas teorias de compromiso instructivas y estocasticas.
Esta nueva teoria sostiene que los destinos celulares estan
dirigidos por Iactores de transcripcion linaje especifcos,
pero las citocinas pueden dirigir el compromiso de linaje
regulando el 'ruido inherente con complejas acciones,
como la ultrasensibilidad mediada por el ligando y una
robusta multiestabilidad. Las simulaciones sugieren que
las cineticas de diIerenciacion dependen del estado inicial
del progenitor y de la ruta de compromiso que escoge.
45
El papel biologico del Iactor Steel parece ser el de man-
tener a las celulas en un estado indiIerenciado.
7,42,46,47
Un
aspecto importante en trasplante autologo de medula osea
es la conservacion del valor hematopoyetico de los injertos.
El Iactor Steel puede utilizarse durante la purga de medula
osea de celulas cancerosas (tumores solidos c-Kit
-
) al ser un
Iactor determinante en la conservacion y mantenimiento de
las celulas hematopoyeticas sin aIectar su diIerenciacion.
46,48

Nosotros hemos encontrado que los progenitores de macroIa-
gos y granulocitos (CFU-GM) superviven durante siete dias
en presencia de Iactor Steel, y no se obtienen granulocitos ni
macroIagos. La transIerencia de estas celulas a cultivos que
contienen GM-CSF, que Iavorece la emergencia de macroIa-
gos y granulocitos, provoca la proliIeracion y diIerenciacion
terminal de ellas. Nuestros datos indican que el Iactor Steel
induce la supervivencia de progenitores hematopoyeticos y,
en especial, Iavorece la de progenitores de granulocitos sobre
la de progenitores de monocitos.
47

El diagrama de equilibrio triangular para tres compo-
nentes obtenidos: blastos (celulas inmaduras), macroIagos
y granulocitos, revela que el sistema se desplaza hacia
granulocitos en celulas de medula osea mantenidas con
Iactor Steel (Figura 2).
La identiIicacion de genes que participan en las
decisiones de diIerenciacion y durante el desarrollo
del sistema hematopoyetico, ha sido decisiva en el
entendimiento de la regulacion de la produccion de los
Figura 2. Diagrama de equilibrio para un sistema de tres
componentes. Los vrtices del tringulo representan A: blastos,
B: granulocitos y C: macrfagos. Las clulas hematopoyticas son
puestas en cultivo in vitro en presencia de factor Steel durante siete
das, y la diferenciacin terminal se logra en cultivos secundarios
ante GM-CSF a los tiempos indicados.
Cceres-Corts JR
diIerentes tipos de celulas. Hemos visto que con Iactor
Steel las celulas son conducidas hacia la supervivencia
(mediada por SCL) principalmente de precursores de
granulocitos, mientras que con GM-CSF las celulas se
diIerencian. Lo anterior sugiere que este modelo ce-
lular in vitro se comporta deterministicamente o segun
el modelo inductivo.
De la Figura 3 se obtiene que en ausencia de Iactores
tardios, como el GM-CSF, las celulas que evolucionan
mas alla del estadio CFU-GM pierden la expresion de
c-Kit y mueren. El Iactor Steel y GM-CSF permite la
continua supervivencia y expansion de los progenitores
hematopoyeticos en cultivo y su posterior diIerencia-
cion en macroIagos y granulocitos. Tambien puede
observarse que las celulas que expresan c-Kit son
susceptibles al estimulo con Iactor Steel. La diIerencia-
cion granulo-monocitica se acompaa de una perdida
en la expresion de c-Kit y la aparicion concomitante del
receptor para GM-CSF. Las celulas RGM-CSF
/c-Kit
-

son capaces de suIrir una diIerenciacion terminal total
en presencia de GM-CSF pero mueren en su ausencia.
Estos datos sugieren que las seales de supervivencia
son decisivas durante el proceso de diIerenciacion.
Reuniendo todos los datos, en el ambito molecular y
como mecanismo de accion, el Iactor de transcripcion
SCL es un componente de la ruta de c-Kit implicado
en la supervivencia celular.
Agradecimientos
Al CONACYT (52682), al Ing. Andres Ayala Pimentel
y al quimico Louis Robichaud por el apoyo otorgado
para la realizacion del presente trabajo. La habilido-
sa asistencia tecnica de AA. Caceres Perez es muy
apreciada.
Progenitores pluripotentes Progenitores comprometidos Clulas Maduras
c-
+
: sobrevivencia expresin de SCL
madre Mult Gran CFU-GM
CFU-
M
PM
CFU-
RGM-
RGM-
Figura 3. Diagrama esquemtico de la supervivencia otorgada por el factor Steel. Mult=clula multipotente; Gran/Ma = precursor de
granulocitos y macrfagos; CFU-GM=unidad formadora de colonias de macrfagos y granulocitos; CFU-M=unidad formadora de colonias
de macrfagos; CFU-G=unidad formadora de colonias de granulocitos; MO=macrfagos; PMN=polimorfonucleares; RGM-CSF
+
=clula
que expresa el receptor para GM-CSF.
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Artculo de revisin
MicroRNA: biogenesis, functions and objetives identication
Eduardo Vzquez Garza*
RESUMEN
Los microRNA son molculas de RNA de 20-30 nucletidos no codifcados de una sola cadena capaces de regular la expresin gentica en
organismos eucariotes. Muchos estudios han demostrado la participacin de los miRNAs en el cncer, por una variedad de mecanismos,
como: la amplifcacin, delecin, mutaciones y factores epigenticos. Esta revisin resalta su importancia, diferencias y mecanismos de
validacin.
PaIabras cIave: RNA, microRNA, biognesis, funciones y objetivos de identifcacin, cncer, genes supresores tumorales, oncogenes,
regulacin gentica.
ABSTRACT
MicroRNAs are non-coding 20-30 nucleotide single stranded RNA molecules that are capable of regulating gene expression in eukaryotic
organisms. Several studies have shown the involvement of miRNAs in cancer by a variety of mechanisms such as amplifcation, deletion,
mutations and epigenetic factors. This review outline their importance, differences and validation mechanisms.
Key words: RNA, microRNA, biognesis, funciones y objetivos de identifcacin, cancer, tumor suppressor genes, oncogenes, gene regulation
* nstitute of Medical Microbiology & mmunology Faculty of
Health Sciences, Aarhus University
Correspondencia: Wilhelm Meyers All 4, Edifcio 1240, 4
o
piso,
ofcina 443, Aarhus 8000, Dinamarca.
Correo electrnico: evazquez@immunologi.au.dk
Recibido: diciembre, 2010. Aceptado: enero, 2011.
Este artculo debe citarse como: Vzquez-Garza E. MicroRNA:
biogenesis, functions and objetives identifcation. Rev Hematol
Mex 2011;12(1):39-46.
T
he study oI small RNA molecules such as microR-
NA (miRNA), short interIering RNA (siRNA) and
the process known as interIerence RNA (RNAi)
started with the identifcation and interaction oI lin-4, a
small non-coding 22nt length RNA and its major target
lin-14 as an endogenous gene regulator in C. elegans.
1,2

Alongside this discovery, the fnding oI double-stranded
RNA molecules with gene silencing eIIects continue
to expand the research in molecular biology with still
upcoming new applications in diverse areas related to
eukaryotic organisms.
3

Both miRNA and siRNA have similar characteristics
involving their molecular structure, Iormation and eIIect
pathways. However, they have important diIIerences,
miRNAs were seen as endogenous post-transcriptional
mechanisms oI an organism genome, while siRNA were
proposed to have an exogenous origin, also diIIering in
their target recognition and silencing mechanisms.
4-7
Up
to date, miRNAs and their regulation eIIects have been
identifed in plants, fies, worms and their counterparts in
6,8-10 mammals.
Due to their special location inside or close to Iragile
sites, oI loss oI heterozigosity and minimal regions
oI amplifcation11, miRNAs are constantly studied as
targets in cancer research. Also, they are involved in other
biological processes such as metabolism and disease due
to their regulatory eIIect in almost up to 30 oI human
6,12,1314-17 genes in apoptosis, diIIerentiation and cell
proliIeration.
This review Iocuses on the structural diIIerences
between miRNA and siRNA, their biological Iunctions,
examples oI them as models oI oncogenes or tumor
suppressor genes and Iinally their validation tests to
confrm new miRNAs prospects.
Biogenesis and structure of miRNA
The Iirst step in the biogenesis oI microRNA is pri-
miRNA, and comes mediated by a RNA polymerase
II transcription with a double stranded stem oI 33bp, a
Vzquez Garza E
terminal loop and two single-stranded segments18. AIter
transcription, the pri-miRNA is cleaved by the micropro-
cessor complex into a 70 nt length hairpin-like precursor
oI miRNA (premiRNA).
The microprocessor consists oI a RNase III enzyme
Drosha and a binding
19,20
protein DGCR8/Parsha.This
protein binds to the hairpin structure base, the stem, and
positions the enzyme Drosha that cleaves the stem oI the
pri-miRNA Irom the two single stranded segments.
21
Other
proteins involved in this process are p68, p7222 and a
Drosha independent pathway has also been described.
23

Pre-miRNA is then exported to the cytoplasm Irom the
nucleus by Exportin-5 and the RanGTP hydrolization to
RanGDP6.
24
Once the pre-miRNA is in the cytoplasm a
RNase III enzyme with endonuclease activity called Dicer,
dices the pre-miRNA into short RNA duplexes.
25
Mature
RNA duplexes consist oI a mature miRNA strand and a
complementary miRNA strand depicted as miRNA that
undergoes degradation.
26

Mature miRNA binds to an Argonaute (Ago) protein
Iorming the so called RNAinduced silencing complex,
RISC.
27
The Argonaute superIamily can be divided
in diverse subgroups: Piwi, that binds to piRNAs, a
nematode specifc clade and the Ago clade that associates
with miRNAs and siRNAs,
28
they have 4 characteristic
domains:
29,30

a Dicer shared PA domain, PIWI, N and Mid. MiRNAs
mediate target recognition in diIIerent patterns, while
there is almost a perIect complementarity in plants, in
most animals there is multiple imperIect pairing.
31
Recent
experiments have determined that the most important
Iactor in target RNA recognition by a miRNA is perIect
to almost perIect pairing oI the 5 region consisting oI 2-8
nucleotides oI the
32,33
mi-RNA and the mRNA, this region
is called seed or nucleus.
Between the theories explaining the mechanisms by
which miRNAs mediate gene silencing three will be
discussed in this review: miRNA mediated translational
repression, miRNA-mediated degradation, and P-bodies.
MiRNA-mediated translational repression is a post-
transcriptional mechanism oI gene silencing in which
miRNA targets exhibit signifcant down-regulation at
the protein level.
34
MiRNA mediated mRNA degradation
occurs by deadenylation and/or decapping through
recruitment oI GW182 via Ago-mediated interaction.
35

The segregation oI miRNA Iunction into cytoplasmatic
Ioci containing a number oI molecular machinery involved
in mRNA degradation pathways is the basis oI the P-body
or GW-body theory,
36
still, the Iormation oI P-bodies does
not always precede silencing and there is still debate about
this mechanism oI repression.
37

Biogenesis oI siRNA SiRNA starts as a long linear,
perIectly based paired dsRNA; these structures are
then processed by DICER like miRNA biogenesis, into
siRNAs. Although single stranded siRNA can load into
Ago proteins, the human dsRNA depend oI mechanisms
to attach to it. SiRNA were thought to have an exogenous
origin, since they were seen in transgene and virus induced
silencing in plants3 however they also have endogenous
sources like convergent mRNA transcripts, hairpinRNA
(hpRNA) and sense antisense,

pairs.
38,39
RISC assembly
has been characterized in Drosophila, and appears to
be biochemically simpler in humans and is mediated by
the involvement oI three proteins: DICER, TRBP, and
Ago220, even additional proteins are associated with Ago
complexes in human cells but does not seem to be essential
Ior RISC loading or target cleavage.
40
There are diIIerent
RISC assembly pathways that dictate thus, diIIerent
categories oI siRNAs, this fnding applies depending the
endogenous or exogenous nature oI the siRNas.
38,39,41,42

RNA degradation is induced by the PIWI domain oI
the Ago protein, with a precise cut in the phosphodiester
links oI the targeted nucleotides, resulting in products with
5 monophosphate and 3 hydroxyl termini,
39
this process
is then fnished by cellular exonucleases that degrade the
resulting Iragments.
43
As with miRNAs, the eIIector phases
in siRNAs occur mainly in cytoplasmatic locations known
as P-bodies (GWbodies) that exhibit high amounts oI mRNA
Iactors.
44
A noteworthy eIIect oI siRNA is its ability to
ampliIy its eIIects, causing a striking response that may lead
to systemic silencing spreading through an organism3,40.
Interestingly also is the Iact that siRNA is involved into
inducing heterochromatin Iormation in S. pombe.
45,46

One oI the key diIIerences between miRNAs and most
siRNAs is the precision oI their ending sequences, while
miRNA have highly exact ends while siRNA are more
heterogeneous, this gives higher specifcity to miRNAs
on substrate.
21

Oncologic associated studies involving miRNAs are
based on their profle expression between normal cells
and cancer cells; this expression is highly specifc Ior
cell-type and diIIerentiation status. However, care must
MicroRNA: biognesis, funciones y objetivos de identifcacin
Figure 1. Simplifed biogenesis of mi-RNA Small nterfering RNA (siRNA)
be taken since tumors may arise the Iormation oI aberrant
miRNA expression as a consequence oI the malignant
transIormation / mutations involved in the cell. Evidence
that miRNA can have tumor suppressor or oncogenic
activity should be related to: 1) Data demonstrating
widespread dysregulation in diverse cancers, 2) Gain
or loss oI miRNA Iunction in tumors owing to deletion,
amplifcation or mutation, 3) Direct documentation oI
tumor-suppressing or tumor-promoting activity using
animal models and 4) Identifcation and verifcation oI
cancer-relevant targets that clarifes mechanisms through
which the miRNA is involved in the oncogenesis.
47

Figure 2. Simplifed biogenesis of siRNA and its effects.
Revista de HematoIoga!Volumen 12, nm. 1, enero-marzo 2011 1/
Vzquez Garza E
Oncogenic MicroRNA exampIes
MicroRNAs whose expression is increased in tumors
may be considered oncogenes (oncomirs) and have the
ability to promote tumor development by inhibiting tumor
suppressor genes, genes that control apoptosis or genes
involved in controlling cell diIIerentiation. Some examples
that will be discussed are mir-17-92, BIC/mir-155, mir-21
and mir-372/373.
Mir-17 cluster involves six human miRNAs (mir-17-
5p, mir-18a, mir-19a, mir-20a, mir-19b1 and mir-19b2)
located in chromosome 13q31-32, this genomic locus
is highly expressed in solid tumors and hematological
malignancies such as large B cell lymphoma, mantle cell
lymphoma, primary cutaneous B cell lymphoma, colon,
lung,
48-52
prostate, breast, stomach and pancreatic cancers.
The expression oI the mir-17 cluster oncomirs is related
to the consecutive expression oI the c-Myc gene, which
regulates the expression oI E2F1 gene involved in cell
cycle. Mir-17-5p and mir-20a repress E2F1 translation,
mutants oI mir-20a causes a Iour-Iold increase E2F1,
thus the regulation oI c-myc by mir-17-92 modulates
the expression oI E2F1 aIIecting cell
52,53
death via the
ARE-p53 pathway. This came as evidence by in vivo
using E%-myc in transgenic mice. Hematopoietic stem
cells Irom E-myc animals Iormed B cell lymphomas when
introduced to lethally irradiated recipient animals,
54
this
alongside another study demonstrating that expression oI
the mir-17 cluster increased the proliIeration oI lung cell
cancer in vitro.
49

Mir-155 is embedded in the B cell integration cluster
(BIC) located in chromosome 21q23, and is highly
expressed in pediatric Burkitt lymphoma, Hodgkin disease,
primary mediastinal non-Hodgkin lymphoma, CLL, AML,
lung cancer and breast cancer.
50,55-59
Coexpression oI BIC
and c-myc is related to cause growth enhancement oI
cells,
57,60,61
in AML is correlated with higher counts and
tandem mutations and in early leukemogenesis it showed
polyclonal preleukemic pre-B cell proliIeration Iollowed
by malignancy transIormation in a mouse model with a B
cell overexpression oI mir-155.
60,62

Mir-21 Iunctions as an oncomir in glioblastoma, it was
discovered while screening with expression arrays and
northern blot showing its abnormal miRNA expression.
It is upregulated in human glioblastoma tissues, primary
tumors, and glioblastoma cell lines related to adult and
Ietal brain tissue and astrocytes. Studies show that mir-21
may promote tumorigenesis by inhibiting apoptosis via
inactivation oI caspases.
63

Besides its involvement in glioblastoma, mir-21 has
been Iound upregulated in hematological malignancies and
solid tumors and has been shown to inhibit cell growth in
cultured liver and breast cells.
65

Mir-372 and mir-373 participate in the oncogenesis
oI human testicular germ cell tumors; this was assessed
aIter monitoring CDK2 activity in miRNA expressing
cell lines.
66
Induction oI p21 Iollowing Ras activation did not inhibit
CDK2 in the presence oI activated Ras when mir-372 and
mir-373 was expressed. The microarray analysis revealed
down regulation oI large tumor suppressor homolog 2
(LATS2)67, which acts as an inhibitor oI CDK2, relieving
CDK2 Irom repression and promoting proliIeration in the
presence oI activated Ras.
66

TabIe 1. Examples of Oncogene activity of miRNAs
MicroRNA Disease involved Effects
Mir-155 CLL, DLBCL,
AML, BL, lung and breast cancers
nduces lymphoproliferation.
Mir-17-92 Breast, lung, colon, stomach, pancreatic tumors and
lymphomas.
nduces lymphoma and lymphoproliferative disorders
Mir-21 Breast, colon, pancreas, prostate, lung, liver, glioblastoma.
nduces apoptosis and decreases of tumor formation Mir-372/373
Testicular tumors Promotes tumorigenesis alongside with RAS
MicroRNAs as tumor suppressor genes.
MiRNAs whose expression is decreased in cancer cells
and usually prevent tumor development by negatively
inhibiting oncogenes or the malignant transIormation oI
cells, are regarded as tumor suppressor genes. This loss
oI Iunction can be due to several mechanisms such as
genomic deletion, mutations, epigenetic silencing and
miRNA processing alterations.
68,69

B cell lymphocytic leukemia is the most common
leukemia in adults in the western world, is characterized
as a monoclonal disorder with progressive accumulation
oI incompetent lymphocytes. The cells oI origin in the
majority oI patients with chronic lymphocytic leukemia
(chronic lymphoid leukemia, CLL) are clonal B cells
arrested in the B-cell diIIerentiation pathway, intermediate
between pre-B cells and mature B cells. Morphologically
in the peripheral blood, these cells resemble mature
lymphocytes.
68
An abnormal karyotype is observed in the
majority oI patients with chronic lymphocytic leukemia
(chronic lymphoid leukemia, CLL). The most common
abnormality is deletion oI 13q, which occurs in more than
50 oI patients.
Individuals showing 13q14 abnormalities have a
relatively benign disease that usually maniIests as stable
or slowly progressive isolated lymphocytosis.
70,71
Until
recently, a cluster oI miRNAs, mir-15a and mir-16-1,
was discovered in the 13q14.2 region. This cluster was
shown to be deleted or down regulated when compared
to normal CD5 lymphocytes Irom normal donors. The
tumor suppressor role in this cluster was made by the
discovery oI the upregulation oI the antiapoptotic bcl2
gene. Deletions oI miRNA15a and miRNA16-1 lead to
overexpression oI bcl2 through loss oI down regulating
miRNAs.
72,73
miRNA16-1 also plays a critical role in the
recognition and rapid degradation oI transcripts containing
AU-rich elements, although its pathologic relevance still
needs Iurther research.
74,76

Let-7 was originally identifed in C. elegans, and its
loss oI Iunction prevents the transition Irom the Iourth
larval phase to adult cell Iates in the worm.
17
This gene
is highly conserved in vertebrate organisms Irom worms
to humans.
77-79

Loss oI expression oI let-7 results in loss oI
diIIerentiation, and members oI this gene Iunctionally
inhibit the miRNAs oI genes such as Ras Iamily genes,
HMGA2and c-myc81, inducing programmed cell death
when is over expressed in lung cancer,
79,81
colon cancer and
Burkitt lymphoma cell linesThe mir-29 Iamily includes
three isoIorms in two clusters: mir-29b-1/mir-29a and
mir-29b-2/mir-29c, it has a tumor suppressor eIIect by
targeting MCL-1 and TCL-1 which is an oncogene, and are
downregulated in CLL, lung cancer, invasive breast cancer,
AML, cholangiocarcinoma, and lung cell cancer lines.
82,83
Finding targets oI animal organisms miRNAs using
genome sequences is not as easy as is in plants. While
in plants many targets are predicted because oI its
extreme complementarity84, in animal even though
complementarity occurs, is highly unusual.
85
Several target
prediction soItware is available to simpliIy the look Ior
target genes Ior miRNAs, nevertheless, lists oI possible
genes vary according to which program is used86. So,
since this approach is not that Ieasible, there are other
approaches to determine targets such as: Up regulation
oI miRNAs, downregulation oI miRNAs, combining
TabIe 2. Examples of Tumor Suppressor activity of miRNAs
MicroRNA Disease involved Effects
Mir-15a
Mir-16-1
CLL nduces apoptosis and decreases tumor formation.
Let-7 Lung and breast cancers.
nduces apoptosis Mir-29 CLL, AML, Lung and breast
cancers, cholangiocarcinoma.
nduces apoptosis and decreases of tumor formation Mir-34
Pancreatic, colon and breast cancers.
nduces apoptosis Genome Scanning candidates validations
expression, Northern blot analysis, RT-PCR, microarray
analysis and RISC purifcation.
For the up or downregulation oI miRNA candidates
there are some possible approaches: use oI antisense
inhibitors, transgenics, speciIic promoters, and point
mutants. Antisense inhibitors (antagomirs or antimirs)
blocks the target miRNA Iunction by binding to the mature
miRNA and preventing its binding to the to the targeted
gene.
87,88
Antagomirs are 2-O- methyloligoribonucleotides
and antimirs are
89-91
locked nucleic acid nucleotides
containing oligodeoxyribonucleotides. Knocking down
the miRNA gene can suppress the miRNA activity and
then checking the miRNA profles to fnd the specifc
genes92. Combining overexpression and downregulation
oI miRNAs is also an approach that has been used in
studying mir-14093.
The use oI point mutants involves changes in the
'seed sequence, which is oI vital importance to identiIy
gene targets, increasing the mismatch oI this region by
changing one or two nucleotides oI it, decreases the gene
regulation Iunction oI miRNAs.
94
Northern blot analysis
is a technique used to study gene expression by detecting
RNA or mRNA in a sample.
95
It is reliable enough to
study the expression oI miRNA in cancers,
49
however
it has strong limitations such as unequal hybridization
eIfciency oI individual probes and diIfculty in detection
oI simultaneous miRNAs.
96
Real Time PCR also called
quantitative real time polymerase chain reaction (Q-PCR/
qPCR) or kinetic polymerase chain reaction, which is
used to ampliIy and simultaneously quantiIy a targeted
DNA molecule,
97
can be used Ior quantifcation miRNA
profles, its a Iast procedure and can detect primiRNA
expression, nevertheless it can not correlate between the
mRNA expression levels and the up or downregulation oI
certain miRNAs as the cause oI the disease.
98

Vzquez Garza E
DNA microarray is a multiplex technology consisting
oI an arrayed series oI thousands oI microscopic spots
oI DNA oligonucleotides containing picomoles oI a
specifc DNA sequence.
99
It has become a comprehensive
technology Ior comparing normal and tumoral tissues
and the miRNA expression between them.
56
Finally, aIter
biochemical purifcation oI RISCs by anti-Ago2 proteins,
miRNA targets can be identifed since all RISCs are
purifed by the antibody using microarray hybridization
and sequencing.
93,100
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Trabajos clsicos de la hematologa mexicana
Leukaemia and nutrition I: maInutrition is an adverse prognostic
factor in the outcome of treatment of patients with standard-risk acute
IymphobIastic Ieukaemia
E Lobato-Mendizbal, Guillermo J Ruiz-Argelles, A Marn-Lpez
E
n esta ocasion presentamos un estudio reportado
por Lobato-Mendizabal, Ruiz-Argelles y Marin-
Lopez, acerca de la relacion entre la desnutricion
en nios con leucemia y el tratamiento con quimioterapia.
La revision del articulo la realizo Juan Manuel Mejia
Arangure, investigador titular en la Unidad de Investi-
gacion Medica en Epidemiologia Clinica del Hospital de
Pediatria del Centro Medico Nacional Siglo XXI, IMSS.
El Dr. Mejia Arangure es miembro del Sistema Nacional
de Investigadores, de la Academia Nacional de Pediatria
y de la Sociedad Americana de Hematologia.
TRABAJO CLSICO
Lobato-Mendizabal E, Ruiz-Argelles GJ, Marin-Lopez A. Leukaemia
and nutrition I: malnutrition is an adverse prognostic Iactor in the
outcome oI treatment oI patients with standard-risk acute lympho-
blastic leukaemia. Leukemia Research 1989;13:899-906.
RESUMEN DEL TRABAJO
El objetivo del estudio Iue evaluar la respuesta al tra-
tamiento de un grupo de pacientes con leucemia aguda
linIoblastica de riesgo habitual. Se evaluaron ocho
variables dependientes de la enIermedad: edad, sexo,
cuenta leucocitaria en sangre periIerica, morIologia FAB,
Ienotipo inmunologico de los blastos, ganglios linIaticos,
hepatomegalia y esplenomegalia. Ademas de dos varia-
bles independientes de la biologia de la enIermedad: sitio
de tratamiento: (Hospital Civil de Puebla versus practica
privada) y la desnutricion (que Iue medida con el indice
peso/talla). Se incluyeron todos los pacientes pediatricos
menores de 15 aos con diagnostico de leucemia aguda
linIoblastica que Iueron estudiados y tratados en el Centro
de Hematologia y Medicina Interna de Puebla (practica
privada) o en el Hospital Universitario de Puebla (Hos-
pital Civil), entre marzo de 1983 y abril de 1988. Del
Hospital Civil Iueron 23 pacientes y 27 pacientes, del
total, estaban desnutridos al diagnostico (63).
Ninguna de las variables biologicas inIluyo en el
pronostico de la leucemia aguda linIoblastica. Si bien
la remision completa Iue similar en el grupo de bien
nutridos y el grupo con desnutricion (98 vs 94; p~0.05),
la supervivencia a cinco aos Iue de 83 para los bien
nutridos y de 26 para los desnutridos (p0.001). La
desnutricion infuyo, tambien, en las recaidas porque 75
de los pacientes desnutridos recayeron mientras que solo
18 de los bien nutridos (p0.0005). Las recaidas aisladas
en medula osea ocurrieron en 25 de los desnutridos y en
7 de los bien nutridos. La dosis de quimioterapia tuvo
que ser reducida en 68 de los pacientes desnutridos y
en los bien nutridos en 10 (p0.005). Las conclusiones
de este estudio Iueron que la desnutricion es una variable
independiente en el pronostico de pacientes con leucemia
aguda linIoblastica de riesgo habitual. La desnutricion
se asocio con una supervivencia corta en los pacientes
debido a recaidas en la medula osea. La desnutricion Iue la
razon para administrar dosis suboptimas de quimioterapia
durante la Iase de mantenimiento.
La recomendacion es que la desnutricion debe incluirse
como un Iactor pronostico adverso en la respuesta
terapeutica de nios con leucemia aguda linIoblastica
de riesgo habitual. En los paises donde la desnutricion
es un problema de salud, estas observaciones son mas
sobresalientes. Quiza sea util administrar la quimioterapia
Lobato-Mendizbal E y col.
antileucemica simultaneamente con un esquema nutricional
para mejorar la tolerancia al tratamiento.
1

Comentario deI revisor
En uno de los libros mas importantes en oncologia pe-
diatrica
2
se seala que el estado nutricional es un Iactor
pronostico signifcativo en las leucemias agudas linIoblas-
ticas.
2
No obstante, en el decenio de 1980 la desnutricion
estaba lejos de ser considerada un Iactor pronostico en
nios con leucemia aguda linIoblastica. Las revisiones mas
importantes de aquel entonces sealaban que la leucemia
aguda linIoblastica era un enIermedad con pocas alteracio-
nes nutricionales
3,4,5
y, por consiguiente, era diIicil creer
que en este tipo de padecimientos la desnutricion pudiera
infuir en la respuesta de los nios al tratamiento.
3,4
Lobato-
Mendizabal, Ruiz-Argelles y Marin-Lopez muestran, a
traves de este articulo, su compromiso con la salud de
sus pacientes, ya que al ver que la evolucion de los nios
latinoamericanos no era la misma que la de los nios de
paises desarrollados, a pesar de llevar rigurosos esquemas
de tratamiento, se dedicaron a buscar una respuesta para
ello. Su interaccion con otros colegas del Continente los
llevo a plantearse una de las preguntas mas sobresalientes
que ha aportado el mundo hispano al pronostico de los
nios con leucemia aguda linIoblastica.
Es verdad que al principio se penso que la desnutricion
podria aIectar, Iundamentalmente, a nios de Latinoamerica
o AIrica; no obstante, pronto la desnutricion en nios con
leucemia aguda linIoblastica acapararia la atencion de
varios investigadores en diIerentes partes del mundo.
Un estudio del Roval Hospital for Sick Children de
Glasgow
6
confrmo mas tarde el hallazgo reportado por
Lobato-Mendizabal y su grupo. Los ejemplos en paises
latinoamericanos no se hicieron esperar.
7,8,9
Todo esto abrio
una nueva linea de investigacion en el mundo a la que
muchos nos Iuimos integrando: reuniones internacionales
para evaluar el eIecto de la desnutricion en el pronostico
de los nios con leucemia
10
y revisiones en las revistas
sobre cancer mas importantes del mundo
11
Iueron la seal
de la importancia que acaparo esta linea de investigacion.
Se desprendieron, ademas, nuevas rutas de estudio, como
evaluar el eIecto de la disminucion de la quimioterapia
que suIren estos pacientes,
12
porque la desnutricion esta
Iuertemente relacionada con el nivel educativo de los
padres y su nivel socioeconomico. Estas situaciones se
han evaluado, y se ha encontrado la importancia de los
mismos en la evolucion de la leucemia.
7,9,13,14
No obstante,
ahi no se detuvo todo, se realizaron estudios para evaluar
si la desnutricion infuia en la mortalidad temprana de los
nios con leucemia aguda linIoblastica,
15
que en algunos
centros de nuestro Continente llega a ser muy alta, hasta
de 15.
16,17
Se estudiaron los eIectos del tratamiento
en el estado nutricional de estos nios
18
asi como los
cambios en el estado nutricional que pudieran repercutir
en su respuesta al tratamiento.
19
Estos son algunos de
los ejemplos donde el articulo de Lobato-Mendizabal
y colaboradores ha repercutido. Practicamente en todos
esos estudios se hace reIerencia a su trabajo como la
justifcacion de los mismos.
La investigacion sigue en esta area. El problema de la
desnutricion esta muy extendido en todo el mundo
20,21,22
y
aun la leucemia aguda linIoblastica no puede prevenirse.
23

Estos eventos seguiran interactuando y aIectando la
mortalidad de los nios en el mundo.
24,25
Debemos seguir
estudiando en este campo y debemos seguir el ejemplo
de los doctores Lobato-Mendizabal, Ruiz-Argelles y
Marin-Lopez que, como ha sido reportado como una
de las claves para hacer medicina traslacional, debe
tenerse frmemente el objetivo de producir un benefcio
a los pacientes cuando se planea hacer investigacion.
26,27

Nuestra poblacion inIantil que padece leucemia aguda
linIoblastica es distinta a la de otros paises, sobre todo de
los caucasicos. La experiencia de este articulo enriquece
enormemente a una generacion de nuevos investigadores,
de no vivir esperando de otras partes del mundo lo que
debemos estudiar en Mexico. Ejemplos como este seguiran
enriqueciendo la hematologia y, en general, la ciencia de
Mexico.
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Subrideocito
Eduardo Garza de la Pea,*
,
**
,
*** Guillermo Ruiz-Reyes,
**
Guillermo J. Ruiz-Delgado,****
Guillermo J. Ruiz-Argelles****
* Residencia de Patologa Clnica.
** Laboratorios Clnicos de Puebla, Clnica Ruiz, Puebla Pue.
Mxico.
*** Universidad Popular Autnoma del Estado de Puebla.
**** Centro de Hematologa y Medicina nterna, Clnica Ruiz,
Puebla, Pue. Mxico.
Correspondencia: Dr. Eduardo Garza de la Pea. Clnica Ruiz.
Blvd. Daz Ordaz 808, colonia Anzures, Puebla 72530, Pue. Correo
electrnico: egarzadlp@hotmail.com
L
a imagen que se describe a continuacion correspon-
de a un paciente masculino de 18 aos, originario
y residente de la ciudad de Villahermosa, Tabas-
co, quien acudio a consulta al Centro de Hematologia y
Medicina Interna de la ciudad de Puebla. En la historia
clinica se refere que sus padres son consanguineos; y el
paciente sabe que padece anemia de celulas IalciIormes.
Se encontraron: anemia normocitica normocromica, ciIras
bajas de haptoglobinas, deshidrogenasa lactica elevada,
electroIoresis de hemoglobina y prueba de solubilidad
positiva (Imagen 1), compatible con un patron de mi-
gracion HbSSF (HbF 7.43, HbA
2
3.3 y HbS 89.3),
criohemolisis con 26 de lisis eritrocitaria y Iragilidad
a las soluciones hipotonicas levemente incrementada, en
comparacion con un testigo normal. En el Irotis de sangre
periIerica se encontraron varias anomalias eritrocitarias:
dianocitos, microesIerocitos, dacriocitos, estomatocitos
y drepanocitos. Durante la lectura del extendido llamo la
atencion la aparicion de variantes morIologicas curiosas,
como eritrocitos subrideos, sonrientes o sonricitos
(Imagen 2).
Imagen 1. Electroforesis de hemoglobina con un patrn de
migracin HbSSF (HbF 7.43%, HbA
2
3.3% y HbS 89.3%). Spife
3000. Helena Laboratories. TX. EUA. Simbologa: S, F, A: bandas
de migracin electrofortica. C.AS: control de hemoglobina AS,
P.SSF: problema con hemoglobina SSF, C.AA: control normal de
hemoglobina AA.
Imagen 2. Frotis de sangre perifrica teido con May Grnwald-
Giemsa examinado por microscopia de luz a 100X. A) Flecha
que indica una clula falciforme. B) Flecha que indica una clula
sonriente "sonricito" (aumento).
A B
Es posible que estos sonricitos o subrideocitos se
vean en pacientes con hemoglobinopatia SSF/A
2
y
membranopatia eritrocitaria, coexistentes en un mismo
sindrome anemico. La deIormidad eritrocitaria puede
resultar bastante bizarra y caprichosa, como ocurrio en
este caso, que no ha sido objeto de estudio o reporte en la
bibliograIia como hallazgo unico ni tampoco en un grupo
de pacientes con ambas enIermedades manifestas.
Este artculo debe citarse como: Garza de la Pea E, Ruiz-Reyes
G, Ruiz-Delgado GJ, Ruiz-Argelles GJ. Subrideocito. Rev Hematol
Mex 2011;12(1):50.
mgenes en hematologa
La coIonia PoodIe
Julio Roberto Cceres-Corts*
* Seccin de Estudios de Posgrado e nvestigacin. Escuela
Superior de Medicina. nstituto Politcnico Nacional.
Correspondencia: Dr. Julio Roberto Cceres-Corts. Plan de San
Luis y Daz Mirn s/n, colonia Casco de Santo Toms, Mxico 11340,
DF.Correo electrnico: jcacortes@gmail.com
L
a imagen muestra una colonia caprichosa de celulas
madre hematopoyeticas CD34 provenientes de
medula osea humana en un ensayo de Iormacion
de colonias en metilcelulosa (x400).
SeIeccin de cIuIas CD34+
Las celulas CD34 Iueron purifcadas a partir de celulas
mononucleadas de medula osea por un procedimiento de
separacion inmunomagnetico doble negativo-positivo.
Brevemente, las celulas linaje positivas (Lin
) Iueron
removidas por un marcaje con anticuerpos contra glico-
Iorina humana (YTH 89.1, Serotec; Kidlington, OxIord,
UK), CD11b (Mac-1, American Type Culture Collection
ATCC; Rockville, MD) y CD72 (CAMPATH-1, Serotec),
seguido de una incubacion con anticuerpos monoclonales
de raton anti-rata (MAR18.5, ATCC) y un anticuerpo cabra
anti-raton acoplado a particulas magneticas (Dynabeads;
Cedarlane, Hornby, Ontario). Las celulas linaje negativas
se marcaron con un anticuerpo monoclonal anti-CD34
(My-10, ATCC) y, subsecuentemente, incubadas con las
Dynabeads. Finalmente, las celulas CD34
Iueron libe-
radas de las particulas magneticas por una incubacion
nocturna a 37C en medio Iscove modifcado por Dul-
becco (IMDM) suplementado con 10 de suero Ietal de
bovino (FCS, GIBCO (Grand Island, NJ).
Condiciones de cuItivo
Las celulas primarias CD34 se sembraron en micropozos
de Iondo plano (Linbro; Flow Laboratories, McLean,
VA) en 100 L de medio de cultivo Iscove modifcado
por Dulbecco (IMDM) (Gibco, Grand Island, NY)
suplementado con 10 de suero Ietal de bovino (FCS
(Gibco), viscifcado con 1 de metilcelulosa, albumina
de suero bovina (20 mg/mL; Sigma, St. Louis, MO),
transIerrina saturada en hierro (30 g/mL; Hoechst),
insulina (1.7 M; Upstate Biotechnology Institute, Lake
Placid, NY), GM-CSF (6 ng/mL) e incubadas a 37C, 5
CO
2
a 95 de humedad durante 14 dias. Las colonias
CFU-GM que contenian mas de 40 celulas se contaron
utilizando un microscopio invertido.
Recibido: noviembre, 2010. Aceptado: enero, 2011.
Este artculo debe citarse como: Cceres-Corts JR. La colonia
Poodle. Rev Hematol Mex 2011;12(1):51.
Revista de HematoIoga!Volumen 12, nm. 1, enero-marzo 2011! 2/
Carta al editor
Al Editor:
En el numero 3 (julio-septiembre) del volumen 11 de la
Revista de Hematologia de Mexico aparecio el articulo
'Historia del Grupo CLAHT, donde se hace reIerencia
a su Iundacion, su consolidacion y las perspectivas del
Grupo. Sin embargo, los autores de dicho articulo te-
nemos algunas aclaraciones y aportaciones importantes
que agregar a la historia del CLAHT y que a continuacion
se mencionan:
."8Representantes actuales por paises
Alicia Blanco Argentina blanco@hematologia.anm.edu.ar
Joao Carlos De Campos Guerra Brasil jcdcg@uol.com.br
Jaime Pereira Garcs Chile jpereira@med.puc.cl
Maria Nelly de Arboleda Colombia mnarboleda@hotmail.commailto:facevedo@cable.net.co
Rafael Jimnez Bonilla Costa Rica rafaeljimenezb@yahoo.com.mx
Delfna Almagro Cuba dalmagro@infomed.sld.cu
Mercy Maldonado Ecuador dramercymaldonadom@hotmail.com
Ana Gladis Mancia de Reyes El Salvador anagreyes@hotmail.com
Jaime Garca Chvez Mxico jaimegch@prodigy.net.mx
Blgica Moreno Panam belgicamoreno@hotmail.com
Paula A. Amante de Guggiari Paraguay paguggiar@tigo.com.pymailto:gguggiar@pla.net.py
Sal Mendoza Ordoez Per clahtperu@yahoo.com.mx / smendoza@clahtperu.org / maxmendo@hotmail.com
Rosa Nieves Paulino Repblica
Dominicana
rosanieves@hotmail.com
Cecilia Carrizo Uruguay ccarrizo@arnet.com.uy
Apsara Boadas de Snchez Venezuela apsarabsanchez@yahoo.es
/" Ediciones de libros
Manual de Hemostasia v Trombosis, segunda edicion de 1990.
Se hizo con la colaboracion del Comite de Redaccion de Acta
Bioquimica Clinica Latinoamericana y un comite editorial
conIormado por los doctores: Lucia Kordich, Julio Cesar
Sanchez Avalos, Hector Vidal y Celso de Campos Guerra.
0" Nexos con Sociedades Medicas:
ISTH: Este programa esta coordinado por el doctor
Raul Altman y el Comite Educacional de la ISTH. Se
han eIectuado actividades educacionales en: Costa
Rica, Bolivia-Paraguay, Cuba, Republica Domini-
cana, Guatemala, Venezuela, Argentina, Chile y por
eIectuarse en Peru, Panama, El Salvador, Mexico y
Brasil.
Sobre eI Grupo CLAHT
Carlos Martnez-Murillo,*
,
*** Arlette Ruiz de Saez,**
,
*** Carmen Luisa Arocha Piango***
* Servicio de Hematologa del Hospital General de Mxico.
Ciudad de Mxico.
** Banco Municipal de Sangre. Caracas, Venezuela.
*** Grupo Cooperativo Latinoamericano de Hemostasia y
Trombosis. nstituto Venezolano de nvestigaciones Cientfcas,
Caracas, Venezuela.
1" Capacitacion de proIesionales
Programa de becas dirigido a profesionales universitarios.
El Grupo CLAHT oIrece un programa de becas de
iniciacion o perIeccionamiento en el area de hemostasia
y trombosis. Coordinacion: doctora Lucia Kordich
(Secretaria Cientifca). La inIormacion de los requisitos
para optar a las becas se encuentra en: www.claht.org.ve
Ademas, los doctores Norma de Bosch y Federico
Fernandez-Palazzi, ambos miembros del Grupo CLAHT,
han sido merecedores de premios que la Federacion Mundial
de Hemoflia otorga a los proIesionales de la salud.
n memoriam
Santiago PavIovsky
Tatiana Pavlovsky, Nadine Pavlovsky, Florencia Pavlovsky, Astrid Pavlovsky,* Nicols Pavlovsky
* FUNDALEU.
Pte. Jos E, Uriburu 1520
1114 Buenos Aires, Argentina
astridp@intramed.net
H
abiendo transcu-
rrido mas de un
mes de la partida
de Papa, quisimos apro-
vechar la oportunidad
para compartir algunos
recuerdos, refexiones y
sentimientos que surgen
de esa perspectiva privi-
legiada con la cual Iuimos
bendecidos: la de ser su
Iamilia.
Papa Iue para nosotros, ademas de un ejemplo de
vida, un gran padre y marido. En su vida Iamiliar, como
en todas sus actividades, Iue fel a su esencia. Con mas
acciones que palabras y una infnita generosidad, nos supo
transmitir sus valores de vida: el respeto y amor por el
projimo, la honestidad, la inquebrantable etica de trabajo
y un proIundo sentido de proposito en la vida. Con su gran
coherencia, estos son los mismos valores que plasmo en
todo aquello que construyo.
El tenia tres grandes amores: su Iamilia, su proIe-
sion y los caballos. La pasion con la que se empeo en
concretar sus sueos en estas tres areas era contagiosa.
Junto a mama Iormo una Iamilia con 4 hijos y 16 nietos
que disIrutabamos de su compaia. Con el aprendimos a
esquiar, a andar a caballo, a jugar al tenis, hicimos cam-
ping, picnics, viajamos en casas rodantes, nos reiamos
de sus chistes repetitivos, lo buscabamos para consejos,
pero sobre todo queriamos mucho a esa persona simple
que siempre nos dio, lo que el pensaba era lo mejor para
nosotros. Con su presencia, su esencia y mucha libertad
nos brindo las herramientas necesarias para poder desa-
rrollarnos cada uno en su camino.
Sin duda su Iaceta mas conocida Iue su proIesion como
medico y aquella a la cual dedico la mayor parte de su vida.
Aunque heredo la proIesion de su padre siempre considero
que mas que una dinastia era su destino, y volco toda su
energia en hacer de su proIesion un ambito de excelencia
tanto en lo proIesional como en lo humano. Y en este
camino de superacion, no pretendia erigirse por encima
del resto, sino que siempre busco llevar al mismo nivel de
excelencia a aquellos con los que trabajaba.
Construyo mucho en sus 68 aos, y es mucho mas el
legado que ha dejado. Dejo el GATLA, como guia para
todos los hematologos argentinos y FUNDALEU, lo que
siempre Iue su gran orgullo. Para el no habia mejores me-
dicos, enIermeras y proIesionales que en FUNDALEU, el
centro que el lidero y donde termino sus dias.
El prestigio y reputacion de FUNDALEU lo trascen-
deran, ya que ha podido Iormar a un grupo excepcional
de proIesionales que siguen su sueo de ser 'un centro de
excelencia medica unico en el pais.
Desde su partida hemos recibido centenares de cartas,
e- mails, etc., que mencionan el lado humano de nuestro
Santiago: Su contencion, la seguridad que transmitia y la
paz que emanaba su presencia son temas recurrentes en
los mensajes de sus pacientes, mas alla de su labor medica.
Pavlovsky T y col.
La tristeza proIunda de no tenerlo mas entre nosotros
disminuira con el tiempo y dejara lugar al recuerdo de
un hombre maravilloso que disIruto plenamente su vida
con gran dedicacion y alegria en todo lo que hacia. Con
una proIunda humildad construyo y dejo una enorme
labor clinica, un gran aporte cientiIico, y una liadisima
Iamilia que lo acompao unida hasta el ultimo momento.
Queremos terminar con unas palabras inspiradas
en una oracion de la Madre Teresa, a quien el tanto
admiraba: 'conIiamos en que esta exactamente donde
tiene que estar, que su vida Iue coherente con sus pen-
samientos y sentimientos y que utilizo todos los dones
que recibio y supo compartirlos con mucho amor con
sus semejantes.
Sin duda se hizo querer mucho por todos los que lo
rodeaban y nos ha dejado una gran enseanza y ejemplo
de como vivir la vida
/=>?@A-B@>@-@CD=>EA
Los manuscritos deben elaborarse siguiendo las recomendaciones del
Comit nternacional de Editores de Revistas Mdicas (N Engl J Med
1997;336:309-15) y se ajustan a las siguientes normas:
1. El texto deber entregarse impreso, por cuadruplicado, en hojas ta-
mao carta (21 27 cm), a doble espacio, acompaado del disquete
con la captura correspondiente e indicando en la etiqueta el ttulo del
artculo, el nombre del autor principal y el programa de cmputo con
el nmero de versin. (Ejemplo: Estrgenos en el climaterio. Guillermo
Martnez. Word 6.0).
2. Las secciones se ordenan de la siguiente manera: pgina del ttulo,
resumen estructurado, abstract, introduccin, material y mtodo, re-
sultados, discusin, referencias, cuadros, pies de fguras.
3. La extensin mxima de los originales ser de 15 hojas, de los casos
clnicos 8 hojas y cuatro fguras o cuadros. Las revisiones no excede-
rn de 15 hojas.
En la primera pgina fgurar el ttulo completo del trabajo, sin superar
los 85 caracteres, los nombres de los autores, servicios o departamen-
tos e institucin (es) a que pertenece (n) y la direccin del primer autor.
Si todos los autores pertenecen a servicios diferentes pero a una misma
institucin el nombre de sta se pondr una sola vez y al fnal. La identi-
fcacin de los autores deber hacerse con uno hasta cuatro asteriscos
(*,**,***,****); si son ms autores utilice nmeros en super ndice.
4. Para fnes de identifcacin cada hoja del manuscrito deber llevar, en
el ngulo superior izquierdo, la inicial del nombre y el apellido paterno
del primer autor y en el ngulo derecho el nmero progresivo de ho-
jas.
5. Todo material grfco deber enviarse en diapositivas, en color o blan-
co y negro, ntidas y bien defnidas. En el marco de cada diapositiva se
anotar, con tinta, la palabra clave que identifque el trabajo, el nmero
de la ilustracin, apellido del primer autor y con una fecha se indicar
cul es la parte superior de la fgura. Si la diapositiva incluyera material
previamente publicado, deber acompaarse de la autorizacin escri-
ta del titular de los derechos de autor.
6. Las grfcas, dibujos y otras ilustraciones deben dibujarse profe-
sionalmente o elaborarse con un programa de cmputo y adjuntarlas
al mismo disquete del texto sealando en la etiqueta el programa utili-
zado.
7. Los cuadros (y no tablas) debern numerarse con caracteres arbigos.
Cada uno deber tener un ttulo breve; al pie del mismo se incluirn
las notas explicativas que aclaren las abreviaturas poco conocidas. No
se usarn lneas horizontales o verticales internas. Todos los cuadros
debern citarse en el texto.
8. Tipo de artculos: la revista publica artculos originales en el rea de
investigacin clnica o de laboratorio, editoriales, artculos de revisin,
biotecnologa, comunicacin de casos y cartas al editor. Se reciben
artculos en los idiomas espaol e ingls.
9. Resumen. La segunda hoja incluir el resumen, de no ms de 250 palabras
y deber estar estructurado en antecedentes, material y mtodo, resulta-
dos y conclusiones. Con esta estructura se debern enunciar claramente
los propsitos, procedimientos bsicos, metodologa, principales hallazgos
(datos concretos y su relevancia estadstica), as como las conclusiones
ms relevantes. Al fnal del resumen proporcionar de 3 a 10 palabras o
frases clave. Enseguida se incluir un resumen (abstract) en ingls.
10. Abstract. Es una traduccin correcta del resumen al ingls.
11. Texto. Deber contener introduccin, material y mtodos, resultados y
discusin, si se tratara de un artculo experimental o de observacin.
Otro tipo de artculos, como comunicacin de casos, artculos de revi-
sin y editoriales no utilizarn este formato.
a) ntroduccin. Exprese brevemente el propsito del artculo. Re-
suma el fundamento lgico del estudio u observacin. Mencione
las referencias estrictamente pertinentes, sin hacer una revisin
extensa del tema. No incluya datos ni conclusiones del trabajo que
est dando a conocer.
b) Material y mtodo. Describa claramente la forma de seleccin
de los sujetos observados o que participaron en los experimen-
tos (pacientes o animales de laboratorio, incluidos los testigos).
dentifque los mtodos, aparatos (nombre y direccin del fabri-
cante entre parntesis) y procedimientos con detalles sufcientes
para que otros investigadores puedan reproducir los resultados.
Explique brevemente los mtodos ya publicados pero que no son
bien conocidos, describa los mtodos nuevos o sustancialmente
modifcados, manifestando las razones por las cuales se usaron
y evaluando sus limitaciones. dentifque exactamente todos los
medicamentos y productos qumicos utilizados, con nombres ge-
nricos, dosis y vas de administracin.
c) Resultados. Presntelos siguiendo una secuencia lgica. No repi-
ta en el texto los datos de los cuadros o fguras; slo destaque o
resuma las observaciones importantes.
d) Discusin. nsista en los aspectos nuevos e importantes del estu-
dio. No repita pormenores de los datos u otra informacin ya pre-
sentados en las secciones previas. Explique el signifcado de los
resultados y sus limitaciones, incluidas sus consecuencias para
la investigacin futura. Establezca el nexo de las conclusiones
con los objetivos del estudio y abstngase de hacer afrmaciones
generales y extraer conclusiones que carezcan de respaldo. Pro-
ponga nueva hiptesis cuando haya justifcacin para ello.
e) Referencias. Numere las referencias consecutivamente siguien-
do el orden de aparicin en el texto (identifque las referencias en
el texto colocando los nmeros en superndice y sin parntesis).
Cuando la redaccin del texto requiera puntuacin, la referencia
ser anotada despus de los signos pertinentes. Para referir el
nombre de la revista utilizar las abreviaturas que aparecen enlis-
tadas en el nmero de enero de cada ao del ndex Medicus. No
debe utilizarse el trmino "comunicacin personal. S se permite,
en cambio, la expresin "en prensa cuando se trata de un texto ya
aceptado por alguna revista, pero cuando la informacin provenga
de textos enviados a una revista que no los haya aceptado an, ci-
tarse como "observaciones no publicadas. Se mencionarn todos
los autores cuando stos sean seis o menos, cuando sean ms
se aadirn las palabras y col. (en caso de autores nacionales) o
et al.(si son extranjeros). Si el artculo referido se encuentra en un
suplemento, agregar Suppl X entre el volumen y la pgina inicial.
La cita bibliogrfca se ordenar de la siguiente forma en caso de re-
vista:
Torres BG, Garca RE, Robles DG y col. Complicaciones tardas de
la diabetes mellitus de origen pancretico. Rev Gastroenterol Mex
1992;57:226-9.
Si se trata de libros o monografas se referir de la siguiente forma:
Hernndez RF. Manual de anatoma. 2 ed. Mxico: Mndez Cervan-
tes, 1991;pp:120-9.
Si se tratara del captulo de un libro se indicarn el o los autores del
captulo, nombre del mismo, ciudad de la casa editorial, editor del libro,
ao y pginas.
12. Transmisin de los derechos de autor. Se incluir con el manuscrito
una carta frmada por todos los autores, conteniendo el siguiente p-
rrafo: "El/los abajo frmante/s transfere/n todos los derechos de autor
a la revista, que ser propietaria de todo el material remitido para pu-
blicacin. Esta cesin tendr validez slo en el caso de que el trabajo
sea publicado por la revista. No se podr reproducir ningn material
publicado en la revista sin autorizacin.
Revista de HematoIoga se reserva el derecho de realizar cambios o
introducir modifcaciones en el estudio en aras de una mejor comprensin
del mismo, sin que ello derive en un cambio de su contenido. Los artculos
y toda correspondencia relacionada con esta publicacin pueden dirigirse
al e-mail: articulos@nietoeditores.com.mx gruiz1@clinicaruiz.com
'CDF=>->EGCH>E?EIDA
Manuscripts should be made following recommendations of the nterna-
tional Committee of Medical Journal Editors (N Engl J Med 1997;336:309-
15) and adjusted to the following guidelines:
1. The document printed in letter size (21 27 cm) sheets must be de-
livered, using double-spacing, along with its with corresponding com-
puter disk data and indicating the article's title on the label, leading
author's name and computer program with version. (e.g., Estrogen and
climaterium. Guillermo Martnez. Word 6.0).
Sections are ordered in the following form: page title, structured ab-
stract, summary, introduction, materials and methods, results, discus-
sion, references, tables and captions.
3. The maximum extension of originals will be 15 pages, for clinical cases
8 pages, and four for fgures or tables. Reviews will not exceed 15
pages.
The frst page will contain the full title of the article, not exceeding 85
characters, the names of the authors, services or departments and
institution(s) they belong to and the leading author's address. f all the
authors belong to different services of the same institution, their name
will be mentioned only once at the end. Authors identifcation should be
done with one to four asterisks (*,**,***,****); if there are more authors
use superscript Arabic numbers.
4. For identifcation, each page of the article should have, on the upper
left corner, the initial of the name and last name of the leading author,
and on the upper right corner, the consecutive page number.
5. All graphic material should be sent in slides, black-and-white, sharp
and clearly defned. n the slide frame write in ink the code word to
identify the article, the fgure number, last name of the leading author
and with an arrow the top part of the fgure will be marked. f the slide
includes material formerly published, it should come with the written
authorization of the copyright holder.
6. Graphs, drawings and other illustrations should be professionally
drawn or made by computer and attached in the same disk the text
writing is, on the label written the program used.
7. Tables (and non-charts) should be numbered with Arabic numbers.
Each should have a brief title; the footnotes will include explanatory
notes to clarify abbreviations poorly known. Do not use horizontal or
vertical inner lines. All tables should be quoted in the text.
8. Type of articles: the journal publishes original articles in the area of
clinical or laboratory research, editorials, review articles, biotechnolo-
gy, case communications and letters to the editor. Articles are received
in Spanish and English languages.
9. Summary. The second page will include a summary, no longer than
250 words and will be structured in background, materials and meth-
ods, results and conclusions. Following this structure, purposes, basic
proceedings, methodology, main outcomes (hard data and statistical
signifcance), and most relevant conclusions. At the end of the sum-
mary there will be 3 to 10 keywords or sentences. Following this, an
abstract written in English will be provided.
10. Abstract. This is the right translation of the summary to English.
11. Text. Text should contain introduction, materials and methods, results
and discussion, if this is an experimental or observational article. Other
articles, like case communications, review articles and editorials will
not use this format.
a) ntroduction. Briefy express the purpose of the article. Summarize
the logic grounds of the study or observation. Quote only strictly
pertinent references, without making a extensive review of the to-
pic. Do not include data or conclusions of the job you are making
known.
b) Materials and methods. Describe clearly in the selection the way
you selected the observed subjects or those who participated in the
experiments (patients or laboratory animals, including controls).
dentify methods, devices (name and address of the manufacturer
in parentheses) and detailed procedures for others to reproduce
the results. Briefy explain formerly published methods which are
not widely known, describe new or substantially modifed methods,
manifesting the reasons why you used them and assessing their
limitations. dentify every single medication and chemical product
used, with generic name, dose and route of administration.
c) Results. Present them following in a logical sequence. Do not re-
peat data from tables or fgures within the text; just emphasize or
summarize the pertinent observations.
d) Discussion. Emphasize new and important aspects of the study.
Do not repeat details in the data or other information previously
mentioned in other sections. Explain the meaning of the results
and their limitations, including their consequences for future re-
search. Establish the connection of the conclusions with the study
objectives and refrain from making general statements and making
conclusions without support. Suggest a new hypothesis when it is
justifed.
e) References. Number the references consecutively following the
appearance order in the text (identify the references within the
text with superscript numbers without parentheses). When the text
needs punctuation, the reference will be annotated after the perti-
nent signs. To refer the name of a journal use abbreviations listed
every year in the January number of the ndex Medicus. The term
"personal communication should not be used. On the other hand,
it is allowed to use the expression "in press when it refers to an
already accepted text by some journal, but when the information
comes from texts sent to a journal which has not accepted it yet, it
should be referred to as "non-published observations. All authors
should be mentioned when there are six or less, when there are
more, add the words and cols. (in the case of national authors) or
et al. (if foreigners). f the cited article is located in a supplement,
add suppl X between the volume and the initial page.
n the case of a journal, bibliographic citations will be ordered in this
way:
Torres BG, Garca RE, Robles DG et al. Late complications of diabetes
mellitus of pancreatic origin. Rev Gastroenterol Mex 1992; 57:226-9.
n the case of books or monographs, reference will be:
Hernndez RF. Anatomy manual. 2nd edition. Mexico: Mndez Cer-
vantes, 1991:120-9.
n the case of a book chapter, indicate the author(s) in the chapter, the
name of the chapter, city of the publishing house, the book's editor,
year and pages.
12. Transfer-of-copyright. Along with the manuscript, deliver a letter sig-
ned by all the authors, with the following paragraph: "The undersigned
author(s) transfer all copyrights to the journal, which will be the holder
of all submitted material for publication. This transfer will be valid only
in the case that the journal publishes the paper. No material can be
reproduced without the journal's authorization.
13. We recommend to include citations from Mexican or Latin American
authors in the bibliographic references.
HematoIogia reserves the right to make changes or include modifcations
in the study in order of better understanding of such, without modifying its
content. Articles and all mailing relating with this publication should be ad-
dressed to the following e-mail: articulos@nietoeditores.com.mx gruiz1@clinicaruiz.com
NIETO
EDITORES
Jos Mart No. 55, Col. Escandn, CP 11800, Mxico, DF
Telfono: 5678-2811, fax: 5678-4947
Editorial Atencin a clientes Ventas
Evangelina Andraca Alcal Alejandra Nieto Snchez Georgina Gonzlez Tovar
eandraca@nietoeditores.com.mx anieto@nietoeditores.com.mx ggonzalez@nietoeditores.com.mx
Nextel: 1088-4060 Celular: 04455-1825-0224
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