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RADICALES LIBRES

Introduccin
Una de las paradojas de la naturaleza es que el oxgeno, imprescindible para mantener la vida de los organismos aerobios,en determinadas condicin es pueda ser txico, ocasionando a veces la muerte. En 1954 Gerschman y col. sugirieron que la mayora de los efectos txicos sobre los organismos vivos de una elevada concentracin de oxgeno podran ser debidos a la formacin de radicales libres derivados del mismo. Esta afirmacin enunciada en 1954,lleg a interesara los bilogos y a los clnicos recin 15aos despus, cuando en 1969 McCord y Fridovich descubrieron la enzima superxido dismutasa (SOD, que cataliza la reaccin de eliminacin de un radical libre, el superxido. Hoy se sabe que los radicales libres derivados del oxgeno (denominados tambin radicales del oxgeno u oxirradicales) estn implicados en la patogenia de muchas enfermedades, siendo capaces de daar. en forma reversible o irreversible, diversas biomoIculas muy importantes para ciertas actividades celulares fundamentales para la vida. Los efectos deletreos del oxgeno a travs de la formacin de radicales libres se pueden observar en diversas patologas tales como los procesos inflamatorios, lesiones por isquemia-reperfusin. carcinognesis. envejecimiento, etc El recin nacido es especialmente vulnerable a los efectos txicos del oxgeno. La adaptacin a la vida extrauterina implica un cambio de una Pa02 de 2543 mmHg (3,3-5,7 kPa) durante la vida intrauterina a otra de ms del doble. 60-80 mmHg (8.GlO.7 kPa) (5). Este cambio afecta sobre todo al recin nacido pretrmin que nace con una disminucin de la concentracin de los sistemas antioxidantes .
Radicales Libres

Desde el punto de vista qumico los radicales libres son todas aquellas especies qumicas, cargadas o no, que en su estructura atmica presentan un electrn desapareado o impar en el orbital externo, dndole una configuracin espacial que genera gran inestabilidad, sealizado por el punto situado a la derecha del smbolo. Poseen una

estructura birradiclica, son muy reactivos, tienen una vida media corta, por lo que actan cercano al sitio en que se forman y son difciles de dosificar.. Desde el punto de vista molecular son pequeas molculas ubicuitarias y difusibles que se producen por diferentes mecanismos entre los que se encuentran la cadena respiratoria mitocondrial, la cadena de transporte de electrones a nivel microsomal y en los cloroplastos, y las reacciones de oxidacin, por lo que producen dao celular (oxidativo), al interactuar con las principales biomolculas del organismo. No obstante lo expresado anteriormente, los radicales libres del oxgeno tienen una funcin fisiolgica en el organismo como la de que participan en la fagocitosis, favorecen la sntesis de colgeno, favorecen la sntesis de prostaglandinas, activan enzimas de la membrana celular, disminuyen la sntesis de catecolaminas por las glndulas suprarrenales, modifican la biomembrana y favorecen la quimiotaxis. Existe un trmino que incluye a los radicales libres y a otras especies no radiclicas, pero que pueden participar en reacciones que llevan a la elevacin de los agentes prooxidantes y son las especies reactivas del oxgeno

Las principales especies reactivas del oxgeno o sustancias prooxidantes son: Radical hidroxilo (HO)+ Perxido de hidrgeno (H2O2) Anin superxido (O2) Oxgeno singlete (1O2) Oxgeno ntrico (NO) Perxido (ROO) Semiquinona (Q) Ozono Los radicales libres del oxgeno se clasifican de la forma siguiente: 1. Radicales libres inorgnicos o primarios. Se originan por transferencia de electrones sobre el tomo de oxgeno, representan por tanto distintos estados en la reduccin de este y se caracterizan por tener una vida media muy corta; estos son el anin superxido, el radical hidrxilo y el xido ntrico. 2. Radicales libres orgnicoso secundarios. Se pueden originar por la

transferencia de un electrn de un radical primario a un tomo de una molcula orgnica o por la reaccin de 2 radicales primarios entre s, poseen una vida media un tanto ms larga que los primarios; los principales tomos de las biomolculas son: carbono, nitrgeno, oxgeno y azufre. 3. Intermediarios estables relacionados con los radicales libres del oxgeno. Aqu se incluye un grupo de especies qumicas que sin ser radicales libres, son generadoras de estas sustancias o resultan de la reduccin o metabolismo de ellas, entre las que estn el oxgeno singlete, el perxido de hidrgeno, el cido hipocloroso, el peroxinitrito, el hidroperxidos orgnicos. Los radicales libres se generan a nivel intracelular y extracelular. Entre las clulas relacionadas con la produccin de radicales libres del oxgeno tenemos los neutrfilos, monocitos, macrfagos, eosinfilos y las clulas endoteliales. Las enzimas oxidantes involucradas son la xantinoxidasa, la indolamindioxigenasa, la triptofano-dioxigenasa, la mieloperoxidasa, la galactosa oxidasa, la ciclooxigenasa, la lipoxigenasa, la monoaminooxidasa y la NADPH oxidasa. Y entre las sustancias y agentes es conocida ampliamente la relacin de los productos cclicos de natu- raleza redox como son el paraquat, diquat, alloxano, estreptozozina y doxorubicina, con los radicales libres. Tambin se producen radicales libres por la administracin de paracetamol, tetracloruro de carbono y furosemida; por ltimo no se puede olvidar agentes como el humo de cigarrillos, las radiaciones ionizantes, la luz solar, el shock trmico y las sustancias que oxidan el glutatin (GSH) como fuentes de radicales libres. Existen algunas circunstancias en que tambin se producen radicales libres como son: Dieta hipercalrica. Dieta insuficiente en antioxidantes. Procesos inflamatorios y traumatismos. Fenmenos de isquemia y reperfusin. Ejercicio extenuante.
EFECTO NOCIVO DE LOS RADICALES LIBRES

El dao celular producido por las especies reactivas del oxgeno ocurre sobre diferentes macromolculas: 1. Lpidos. Es aqu donde se produce el dao mayor en un proceso que se conoce como peroxidacin lipdica, afecta a las estructuras ricas en cidos grasos poliinsaturados, ya que se altera la per- meabilidad de la

membrana celular producindose edema y muerte celular. La peroxidacin lipdica o enranciamiento oxidativo representa una forma de dao hstico que puede ser desencadenado por el oxgeno, el oxgeno singlete, el perxido de hidrgeno y el radical hidroxilo. Los cidos grasos insaturados son componentes esenciales de las membranas celulares, por lo que se cree son importantes para su funcionamiento normal, sin embargo, son vulnerables al ata- que oxidativo iniciado por los radicales libres del oxgeno. Los factores que influyen en la magnitud de la peroxidacin lipdica son: a) La naturaleza cualitativa y cuantitativa del agente inicializador. b) Los contenidos de la membrana en cidos grasos poliinsaturados y su a ccesibilidad. c) La tensin de oxgeno. d) La presencia de hierro. e) El contenido celular de antioxidantes (betacarotenos, alfatocoferoles, glutatin). f) La activacin de enzimas que pueden hacer terminar la cadena de reaccin como es el caso de la glutatin peroxidasa (GSH-Prx). Una vez que se inicia, el proceso toma forma de cascada, con produccin de radicales libres que lleva a la formacin de perxidos orgnicos y otros productos, a partir de los cidos grasos insaturados; una vez formados, estos radicales libres son los responsables de los efectos citotxicos. 2. Protenas. Hay oxidacin de un grupo de aminocidos como fenilalanina, tirosina, histidina y metionina; adems se forman entrecruzamientos de cadenas peptdicas, y por ltimo hay formacin de grupos carbonilos. 3. cido desoxirribonucleico (ADN) . Ocurren fenmenos de mutaciones y carcinognesis, hay prdida de expresin o sntesis de una protena por dao a un gen especfico, modificaciones oxidativas de las bases, delecciones, fragmentaciones, interacciones esta- bles ADNprotenas, reordenamientos cromosmicos y desmetilacin de citosinas del ADN que activan genes. El dao se puede realizar por la alte- racin (inactivacin/prdida de algu- nos genes supresores de tumores que pueden conducir a la iniciacin, pro- gresin, o ambas de la carcinognesis). Los genes supresores de tumores pue- den ser modificados por un simple cam- bio en una base crtica de la secuencia del ADN

Estrs oxidativo

Los radicales libres oxidan muchas estructuras biolgicas, dandolas. Es lo que llamamos el dao oxidativo, importante causa del envejecimiento, el cncer, la ateroesclerosis, los procesos inflamatorios crnicos y las cataratas, que son las ms caractersticas. En determinadas circunstancias, la produccin de radicales libres puede aumentar en forma descontrolada, situacin conocida con el nombre de estrs oxidativo. El concepto expresa la existencia de un desequilibrio entre las velocidades de produccin y de destruccin de las molculas txicas que da lugar a un aumento en la concentracin celular de los radicales libres. Las clulas disponen de mecanismos de proteccin del efecto nocivo de los radicales libres basado en un complejo mecanismo de defensa constituido por los agentes antioxidantes. El estrs oxidativo ocurre en los organismos que, por mala nutricin, enfermedad u otras causas, pierden el equilibrio entre radicales libres y antioxidantes. Es en esta situacin de estrs oxidativo en la que se manifiestan las lesiones que producen los radicales libres, que reaccionan qumicamente con lpidos, protenas, carbohidratos y ADN al interior de las , y con componentes de la matriz extracelular, por lo que pueden desencadenar un dao irreversible que, si es muy extenso, puede llevar a la muerte celular. Enfermedades o procesos asociados al dao oxidativo en las molculas biolgicas: Envejecimiento: Peroxidacin de los cidos grasos de la membrana celular y dao del ADN. Ateroesclerosis: Peroxidacin de lpidos en las partculas de LDL con dao de otros componentes. Cncer: Dao del ADN. Cataratas: Modificaciones irreversibles en las protenas. Cuadros Inflamatorios Crnicos: Activacin de genes relacionados con la respuesta inflamatoria. Los radicales libres contribuyen al proceso del envejecimiento cuando toman el electrn que les hace falta de las clulas del tejido colgeno de la piel, dando como consecuencia, que la piel pierda su elasticidad al daarse las fibras elsticas y la aparicin precoz de arrugas y sequedad. Los radicales libres tambin pueden contribuir al crecimiento anormal de las clulas, al perder stas la capacidad de reconocer las clulas vecinas. Esa proliferacin sin control se produce en los tumores benignos

o malignos (cncer). Los radicales libres son molculas que se derivan del oxgeno, estn en continua formacin en las clulas del organismo, y en pequeas cantidades no producen efectos txicos. En situacin normal la produccin de radicales libres es constante en una concentracin determinada, y son neutralizados por las defensas antioxidantes, estas pueden ser sustancias propias del organismo (las enzimas antioxidantes), o pueden ser sustancias que vienen con los alimentos (la vitamina C, la E y el Beta caroteno, flavonoides, etc.).

Antioxidantes

Un antioxidante es aquella sustancia que presenta bajas concentraciones respecto a la de un sustrato oxidable(biomolcula) que retarda o previene su oxidacin. Los antioxidantes que se encuentran naturalmente en el organismo y en ciertos alimentos pueden bloquear parte de este dao debido a que estabilizan los radicales libres. Son sustancias que tienen la capacidad de inhibir la oxidacin causada por los radicales libres, actuando algunos a nivel intracelular y otros en la membrana de las clulas, siempre en conjunto para proteger a los diferentes rganos y sistemas. Existen diferentes tipos de oxidantes: Antioxidantes endgenos: mecanismos enzimticos del organismo (superxidodismutasa, catalasa, glutatin peroxidasa, glutatin y la coenzima Q-). Algunas enzimas necesitan cofactores metlicos como selenio, cobre, zinz y magnesio para poder realizar el mecanismo de proteccin celular. Antioxidantes exgenos: son introducidos por la dieta y se depositan en las membranas celulares impidiendo la lipoperoxidacin(vitaminas E y C y del caroteno). En el caf existen unos excelentes antioxidante que son los flavonoides, compuestos polifenlicos. Un nutriente tiene propiedades antioxidantes cuando es capaz de neutralizar la accin oxidante de la molcula inestable de un radical libre sin perder su propia estabilidad electroqumica. El organismo est luchando contra radicales libres a cada momento del da, pero el problema se produce cuando tiene que tolerar de forma continuada un exceso de radicales libres. El exceso es producido sobre todo por contaminantes externos que entran a nuestro cuerpo. La contaminacin

atmosfrica, el humo del tabaco, los herbicidas, pesticidas o ciertas grasas son algunos ejemplos de elementos que generan radicales libres que ingerimos o inhalamos. Este exceso no puede ya ser eliminado por el cuerpo y, en su labor de captacin de electrones, los radicales libres daan las membranas de nuestras clulas, llegando finalmente a destruir y mutar su informacin gentica, facilitando as el camino para que se desarrollen diversos tipos de enfermedades. La accin de los radicales libres est ligada al cncer as como al dao causado en las arterias por el colesterol "oxidado", lo que relaciona directamente estas molculas con las enfermedades cardiovasculares.