CastuloCisneroRivera

Neurobiologadelasadicciones
circuitosneuronalesderecompensa papeldelosreceptoresenlasadicciones mecanismodeaccindelassustanciaspsicoactivas

EL CONSUMO DE SUSTANCIAS psicoactivas representa un problema de salud pblica, que repercute en el individuo y la sociedad. Se estima que 180 millonesdepersonasconsumensustanciaspsicoactivasenelmundo,siendola marihuana, la sustancia de mayor preferencia con 144 millones de adictos. El abuso de sustancias afecta al 4.2% de los mayores de 15 aos y plantea problemaslegalesysociales. La conducta adictiva se encuentra asociada con una comorbilidad importante de trastornos del estado de nimo, crisis de ansiedad y cambios en la personalidad,quecomplicansutratamientoypronstico. Eltrminoabusodesustanciasserefierealusodedrogaslegaleseilegales,para obtenerefectospotecialmenteagradables.Dependiendodelasustanciayeluso seproducirdependenciapsquicayfsica,toleranciaysensibilizacin,porque las drogas adictitas poseen mecanismos de creacin de hbito mediante su accinendiferentesregionesdelcerebro. Estudios recientes han permitido identificar las zonas de estallido qumico, en las cuales las drogas de abuso inician la formacin del hbito. Se ha podido observar que drogas tan dispares como la cocana, la herona, la nicotina, el cannabis, la fenciclidina y el alcohol activan el mismo sistema de circuitos de recompensaenelcerebro,aunqueposeendiferentesmecanismosdeaccin.La formacindehbitosepresentaconundenominadorcomn:Laactivacinde losmecanismosderecompensadelcerebro. Laadicinsehaconvertido,demaneracreciente,enobjetodeestudioparalos neurocientficos.Lasteorasanterioresqueproponanqueladependenciadela drogaeradebidaamecanismosqueactuabananiveldelostejidosperifricosy por adaptaciones drogoinducidas del sistema nervioso autnomo, han comenzado a ser remplazadas por las nuevas concepciones tericas que postulan la presencia de procesos de adaptacin dentro del propio sistema nerviosocentral,mediantelaaccindeloscircuitosderecompensaquefueron identificados, por primera vez, por OD, y MILNER, quienes utilizando la estimulacin elctrica del cerebro identificaron los centros de placer en el cerebro. OLDS supuso que haba descubierto los mecanismos cerebrales implicados en el refuerzo positivo del comportamiento, afirmacin que se mantieneactualmente. Laestimulacinelctricadeloscentrosdelplacerproducaenlosanmalesde investigacinunasensacindeplacidez,quenodisminuaconlasaciedadnise intensificabaconladeprivacin,atalpunto,quelosanimalespreferanignorar

la recompensa de alimento y trabajar hasta la muerte por la estimulacin recompensante. CIRCUITOSNEURONALESDERECOMPENSA Las sustancias psicoactivas actan en varias reas del cerebro, que se han denominadolasvasdelplacerolossistemasderecompensa,conformadospor el rea tegmentaria ventral, el ncleo acumbens, la corteza frontal medial, el hipocampoyelncleopedunculopontnodelcerebelo. reategmentariaventral Los investigadores han activado el circuito tegmentario mediante la administracin de recompensas intracraneal de morfina o intravenosa de herona que provocan una emisin de dopamina desde la proyeccin mesolmbca hasta el ncleo acumbens. Se ha observado que la accin compromete tanto a las clulas dopaminrgicas del rea tegmentaria ventral como a sus aferentes gabargcos, que estn relacionados con la recompensa delosopiceos. Enestudiosdeinvestigacinsehaobservadoquelacreacindelaadiccinde la nicotina se desencadena al estimular los receptores del rea tegmentaria ventral y se ha podido identificar que los receptores de nicotina estn localizados en las propias neuronas dopaminrgicas. La nicotina eleva los niveles de dopamina del ncleo acumbens, al estimular en forma directa las clulas de encendido dopaminrgico. Adems, se supone que las clulas colinrgicasdelncleotegmentariolaterodorsalodelncleopedunculopontno proporcionanlainervacincolnrgcaparalasneuronasdedopaminasituadas enelreategmentariaventral,queexpresanlosreceptoresdenicotina. Ncleoacumbens Las neuronas de dopamina del rea tegmentaria ventral se proyectan especialmente en el ncleo acumbens, pero algunas proyecciones se dirigen hacialacortezafrontalyotrasestructuraslimbicas. Variasdelasdrogasdeabusocreanhbitomediantesuaccinsobreelncleo acumbens, como sucede con la cocana y las anfetaminas que elevan las concentracionesextracelularesdedopaminaenestaregin. Lospuntosderecompensaseencuentranenlareginventromedaidelncleo acumbens,llamadareginperifricaynoenlareglnmsdorsalylateral,enla llamadareginnuclear.Estehechoesimportanteporquelasregionesnucleary perifrica del ncleo acumbens tienen distintas proyecciones eferentes y diferentes subtipos de receptores de dopamina D2 y D3 que se expresan diferencialmente.Lasclulas delaperiferia del ncleoacumbensseproyectan

especialmente hacia el rea ventral tegmentaria, mientras que las clulas del ncleolohacenhacalazonacompactadelasustancianigra. LosreceptoresD2aparecenenlaperiferiayjueganunpapelenlaestimulacin delcomportamiento;porelcontraro,losreceptoresD3selocalizanenelncleo ysuaccinesinhibitoria. Cortezafrontalmedial La corteza frontal medial recibe los aferentes dopamnrgcos del rea tegmentariaventral.Lasinyeccionesenesteniveldeantagonistasdedopamina bloquean los efectos de recompensa de la cocana. Se ha observado que la cocana eleva los niveles extracelulares de dopamina mediante su accin de bloqueo dopamnrgico, en forma similar a la accin de recompensa que ejerceenelncleoacumbens. Hipocampo Losestudiosconratasquepresionanunapalancaparaobtenerlasinyecciones de morfina han demostrado que la regin CA3 del hipocampo enva proyecciones glutamanrgcas al ncleo acumbens y a las snapsis de entrada decatecolamnasenelreategmentariaventral.Laestimulacinelctricadela proyeccinquecontienedinorfina,desdelosgirosdentadoshastaelCA3,acta como recompensante y sus efectos son bloqueados con la administracin de naloxona, Ncleopednculoontinotegmentario En los estudios de investigacin animal cuando se recompensa mediante estimulacinelctricaalhazdelcerebromedialanteriorseactivaelsistemade dopamnamesolmbcodemodotransnptico,poraccin delasproyecciones colnrgcasdelncleopedunculopontino. RECEPTORESENLASADICCIONES Las drogas de abuso actan en diferentes receptores neuronales, accin que sera responsable de los procesos de dependencia, del comportamiento compulsivo por buscar drogas (craving) y de la tolerancia, entendida como la disminucindelarespuestaalosefectosdeladroga. A continuacin revisaremos la farmacodnama de los neurorreceptores que parecenestarimplicadosen laconductaadictiva. Receptoresdedopamina La cocana aumenta la biodisponbildad de la dopamna en las sinapss al bloquearsurecaptacin.SuaccinsobreelreceptorD2inhibelaadenilciclasay la formacin de AMPC produciendo euforia; en tanto que su accin sobre los

receptoresDiactivalaadenilciclasayelAMPcyaumentalasealtransductora posreceptorcontribuyendoalacreacindetolerancia. ReceptorNMetil Daspartato(NMDA) Surelacinconlasdrogasfuedemostradadesde1979.Estereceptorcontrolaun canal de iones de calcio, que por lo general est bloqueado por un ion de magnesio,queimpidequelosionesdecalcioentrenalasclulasauncuandoel receptor sea estimulado por el glutamato. Pero si se despolariza la membrana possintca, el magnesio es expulsado del canal de iones y la neurona puede admitirlosionesdecalcio.Losionesdecalcioentranalaclulapormediode los canales controlados por los receptores NMA, slo en presencia del glutamatoycuandolamembranapossinptcaestdespolarizada. Existe evidencia bioqumica, neuroanatmica y funcional que ndica que este receptorrepresentaelobjetivocentralenelcuallasdrogasiniciansusefectos. Receptorcidogantmaaminobutrico(Gaba) Existen dos tipos de receptores GAEA: los receptores GABAA acoplados a canalesinicosquepermitenelpasodeionescloruroy losreceptoresGABAB acoplados a sistemas de segundos mensajeros. El blanco molecular de las benzodacepinas, barbitricos y el etanol es el receptor GABAA, que posee mltiplessubunidadesyutilizadiferentesmecanismosfuncionales. Receptornicotnicodeacetilcolina Las acciones de la nicotina son mediadas por los receptores nicotnicos de acetilcolina,quesonreceptoresheterogneoslocalizadosenmsculos,ganglios autonmicos y cerebro. Poseen otras subunidades que corresponden a una superfamilia de receptores, en donde se encuentran el receptor GABA y el receptordeglicina. Receptoresopioides Ladistribucinanatmicadelosreceptoresopioideshasidoobjetodemltiples estudiosautorradiogrficos. El receptor opioide (4) se caracteriza por su alta afinidad por la morfina. Se encuentralocalizadoespecialmenteenelbulboolfatorio,elncleoacumbens,el girodentado,laamgdalaylaformacinparahipocampal. Los receptores gamma (y) median predominantemente las acciones de las encefalinas en el sistema nervioso. Estn localizados en la capa externa plexiformedeelbulboolfatorioylascapasIyIIyVaVIdelacortezacerebral.

El receptor opioide M se encuentra en el globo plido, el hipotlamo y reas sensorialesypresumiblementemedianlosefectosanalgsicos. Los receptores opioides lmbicos, hipotalmicos y pituitarios parecen estar relacionadosconconductasderefuerzo. MECANISMODEACCINDELASSUSTANCIASPSICOACTIVAS Losestudiosenlaneurobiologadelasadiccionesseesfuerzanencomprender la organizacin anatmica de los circuitos de recompensa en el cerebro. El sistemamesolmbicodopaminrgicoestimplicadoenformacindehbitosde distintos tipos de drogas de abuso que sugieren un comn denominador en adicciones. Se estn identificando las vas aferentes y eferentes del sistema mesolmbico dopaminrgico, con formado por las proyecciones del rea tegmentariaventral,elncleoacumbens,lacortezaprefrontal,elhipocampoy el ncleo pedunculopontino. A nivel de estas estructuras las drogas psicoactivas nteractan con receptores neuronales especficos, en donde se inicianlosefectosdereforzamentoplacentero. Cocana La cocana estimula el sistema nervioso central aumentando la actividad de algunos neurorransmisores cerebrales, como la noradrenalina, serotonina y dopamina. Bsicamente la accin de la cocana se centra en dos procesos: promueve una mayor cantidad de neurotransmsores endgenos y bloquea la recaptacin fisiolgica de los neurotransmisores impidiendo su reabsorcin al interiordelaneurona. Alcohol El abuso del consumo de alcohol provoca un aumento en la liberacin de dopaminaenelncleoacumbens,quehasidorelacionadoconelmecanismode recompensaylaaparicindeldeseocompulsivodeconsumir. UnestudioconSPECTIB2Men21pacientesalcohlicosdemostrquedurante la abstinencia alcohlica hay una disminucin de la actividad dopaminrgica, conunincrementodelnmerodereceptoresD2duranteladesntoxcacin.La disminucin de los niveles de dopamina o un incremento del nmero de receptores D2 pueden estar relacionados con una recada precoz en el alcoholismoTeniendoencuentaestosresultados,GUARDIAycois.proponen que los resultados obtenidos con el SPECT IBZM pueden ser considerados como un marcador biolgico de vulnerabilidad en la recada en los pacientes alcohlicosdurantelafasededesintoxicacin. El alcohol tambin acta a nivel de la serotonina, noradrenalina, acetilcolna, GABAyglutamato.Suaccinpareceserelresultadoindirectodeladisrupcin

de la doble capa de fosfolpidos en la membrana celular, Se ha acumulado evidencia de que la accin del etanol enel sistema de neurotransmisin es selectiva, medante la estimulacin de los receptores GABA, que parece contribuiralacreacindetoleranciadeetanol. Las propiedades gabargicas del etanol probablemente explican la eficacia de lasbenzodacepinasenel tratamientosndromedeabstinenciaporetanol. Recientemente la atencin ha sido desplazada hacia los sistemas de opio y glutamato.Eletanolenformaagudaestimulalasalidadeopioidesendgenos, en tanto que dosis bajas de morfina estimulan el consumo de etanol y los antagonistasdelosopioidesreducenlaingestadealcohol. Nicotina Las acciones de la nicotina son mediadas por los receptores de acetilcolna en lossistemasnerviosocentralyperifrico.Losreceptorescolinrgicosnicotnicos se encuentran situados especialmente en el ncleo interpeduncular y la habnula meda, en el ncleo talmico, reas del cerebro relacionadas con la funcinsensorialyconmenorfrecuenciaenelgirodentado. Los receptores nicotinicos estn presentes en el cerebro medio a nivel de la sustancia nigra y en el rea tegmentaria ventral y en las fibras terminales del sistemadopaminrgicomesolimbico(ncleoacumbensyeltubrculoolfatorio). La nicotina sstmica aumenta las tasas de descarga en las neuronas de estos tractos y despolariza directamente las neuronas dopaminrgcas. Las acciones neuroconductuales de la nicotina como ha observado en estudios n vtro son complejasyestnmediadaspordiferentessistemasdeneurotransmisin. La memoria y el aprendizaje utilizan las vas colinrgicas y adrenrgicas, la accinanorexgenaserealizaatravsdecircuitosdeserotonna,noradrenalina y dopamina. La modulacin de la ansiedad se lleva a cabo por accin de los sistemasbetaendorfinas y de losrectptores serotoninrgicos,dopaminrgicos gabargcosycolinrgicos. La accin de la nicotina puede ser bimodal, ansoltica o ansognica, dependiendo de la concentracin. La accin ansioltca est mediada por vas gabargicas pero tambin intervienen los sistemas catee olaminrgicos y opioides. SegnFILEycois.losefectosansiognicosdelanicotinasedebenadescargas deserotoninaa nivel de hipocampodorsalyseptolateralSe haobservado un

incremento de receptores benzodiacepnicos en la corteza cerebral de ratas consumidorascrnicasdenicotina(hpersensblizacinoupregulation). ARREGLARTABLA TABLA4.1 Meconismodeaccindalassiustanciaspsicoactvosqueproducenadiccin. (ModificadodeSHILOKR,NUTTDWEISMANA,2000) Neurotransmisor Dopomina Mecanismodeoccin Sustanciapsicoactiva

Estimulacin sistema de opioides*, onfetaminos, recompensa cocomo*PCP*nicotina cocona,rCP* Inhibicinreceptacin Anfogonismo direcro possinopsis Inhibicin delautoreceptor InhibicinMAO8 Inhibicin liberacin en losinopsis Estimulacin liberacion en lasinopsis cocoina Anfetaminos Anfetaminos Anfeominos Anfetominos,opioides

Seolonino

inhibicinrecaptacin A nfefaminos, cocaina, inhibicin liberacion en PCP lasinopsis opioides,anfetominos, cocaina,PCP Agoniso receptor 5H^ LSD,onferminos possinopsis Disminucin de la tasa dedisparo Inhibicinreceptacin Inhibicin liberacin en lasinopsis Estimulacin (liberacin enlasinopsis opiodes,nicotina Anfefominos,cocoina opioides onfetaminos,PCP

Norodrenolino

Glutomofo

Inhibicin liberacin en morihuono losinopsis PCP,alcohol Antagonista NMDA

possinapsis Acetilcolina Inhibicin libeocidn en opioides, losinopsis olconol Agonista receptor nicotinoACh Agonisfo receptor GAGApossindptica Inhibeenfododecalcio inhibeMAO.A inhibe tirosino hidroxilasa Agonisro receptores oipoides(u,y) Estimula entrado de calcio Estimulo receptores connobinoides(C61) marihguano

Varios

benzodiccepinos, alcohol alcohol Anfetaminos PCP opioides,nicotina(?) morihuana(?) marihuana

()Principolmeconismodeoccin. Marihuana Lamarihuanaocannabisactasobrelosreceptorescannabnocosidentificados en 1984 por MICHUULAN y localizados ms tarde por HENKEHHAM en 1992.Losreceptoresseencuentranenaltasconcentracionesaniveldelacorteza cerebral,cerebelo,gangliosbsalesyenclulasperifricascomoloslinfoctosy losmonocitos. Los receptores inhiben la adenilciclasa y los canales de calcio y activan los canalesdepotasio.Esposiblequemedanteestemecanismoloscannabinoides inhiben indirectamente la transmisin de acetlcolina, noradren alia y glutamato. Por el contrario, el 9tetrahdrocanabinol produce activacin de dopamnaenelreategmentariaventral. CONCLUSIONES En la neurobiologa de las adiccones participan mecanismos cerebrales cuya funcin de recompensa de la droga controla la conducta medante intervencionesenlosmismosmecanismosbiolgicosqueexplicanelcontrolde las conductas alimentaria o de la satisfaccin sexual que son coordinados por recompensa,localizadosenelcircuitomesocorticolmbico.

El estudio de la accin de las diferentes drogas sugieren un denominador comn para la capacidad de abuso de las distintas sustancias pscoactivas, mediadoporuncomplejosistemadereceptoresneuronales. Se conoce con bastante certeza las funciones, los circuitos y los neuro transmisores que son activados por el uso y abuso de sustancias como los opiceos,lanicotina,eletanolyelcannabis.Sinembargo,sufuncionamientoes complejo y se requieren nuevos estudios experimentales para entender en formacabalsumododeaccin.

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