DIAGNSTICO DEL RETRASO MENTAL

Retraso mental de origen gentico

L. Rodrguez-Revenga Bodi a,b, I. Madrigal-Bajo a,b, M. Mil-Recasens a,b
GENETIC MENTAL RETARDATION Summary. Introduction. Mental retardation is a frequently occurring disorder with a major impact on the life of the affected person, the family and society, with an estimated incidence of 1-3% in developed countries. Among the etiologies that cause mental retardation it would appear that 30% have a genetic origin, 15% have an environmental origin, and the rest have an unknown origin. Aim. To report the genetic causes of mental retardation and the new molecular techniques used in order to reach a diagnosis. The identification of the causes of mental retardation is of great interest due to the consequences it has in the intervention, prognosis, estimation of risk of recurrence and its prevention. Development. Causes of mental retardation are extremely heterogeneous. Genetic causes can be classified as chromosomal alterations (aneuploidies, subtelomeric rearrangements, microdeletion or microduplication syndrome), monogenic, metabolic, or multifactorial alterations. Thanks to the development of high-resolution new techniques comparative genomic hybridization (CGH) arrays, and multiplex ligation probe amplification (MLPA) now we are able to detect microdeletions and microduplication all over the genome, which might be related with mental retardation. Conclusions. The genetic causes of mental retardation are highly heterogeneous and complex. Nowadays and thanks to the new molecular techniques we are able to perform several studies, even though almost half of cases remain undiagnosed. In those undiagnosed cases with positive familial history a genetic counseling can be provided. However, in order to perform a prenatal or a preimplantational study a genetic diagnosis is required. [REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1): S181-6] Key words. Chromosome alteration. Genes related with mental retardation. Imprinting. Mental retardation. XLMR.

INTRODUCCIN El retraso mental (RM) se define como una discapacidad caracterizada por una limitacin significativa en el funcionamiento intelectual y en el comportamiento adaptativo cuyo inicio sucede antes de los 18 aos de vida. El funcionamiento intelectual y su gravedad se miden comnmente mediante el cociente de inteligencia (CI). De esta manera, se considera que existe RM cuando el CI est por debajo de 70. Atendiendo a este cociente, se establece una primera clasificacin del RM y se diferencia entre: RM medio con un CI entre 50 y 70, grave por debajo de 50 y profundo con un CI inferior a 20. Los individuos con un CI entre 70 y 85 estn considerados como borderline. Un elevado porcentaje de la poblacin general estimado entre un 1-3% presenta un CI de dos desviaciones estndares por debajo de la media (CI < 70) y en cambio tan slo un 0,5% presenta un RM grave [1]. Las causas del RM son extremadamente heterogneas, pues incluyen causas ambientales (malnutricin durante el embarazo, neurotoxicidad ambiental, nacimiento prematuro, isquemia cerebral perinatal, sndrome de alcohol fetal, infecciones pre y posnatales) y causas genticas alteraciones cromosmicas (aneuploidas, reordenamientos subtelomricos, sndromes microdelecionales o microduplicacionales), alteraciones monognicas (en el OMIM existen ms de 1.237 entradas correspondientes a genes o enfermedades mendelianas cuando se busca RM) o
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multifactoriales. A pesar de ello, nicamente se conoce el defecto molecular en un 50% de los casos de RM de moderado a grave, y en un porcentaje inferior en el caso de RM medio [2]. El estudio gentico del RM constituye uno de los campos ms complejos de la gentica humana, debido a la elevada heterogeneidad que presenta, a la gran complejidad de las bases genticas, al escaso nmero de individuos con la misma etiologa (pese a que la incidencia global del RM sea elevada) y, finalmente, al hecho de que es muy improbable encontrar un individuo afectado de RM puro. Atendiendo a las manifestaciones clnicas que se asocian al RM, ste se subdivide en dos categoras: RM sindrmico. Aquel que se asocia con otros rasgos clnicos, radiolgicos, metablicos o biolgicos. RM no sindrmico o inespecfico. Aquel en el que el RM es el nico rasgo evidente de la enfermedad. El objetivo de esta revisin es dar una visin actualizada de las causas genticas del RM (Tabla I) y de las recientes metodologas desarrolladas para poder alcanzar un diagnstico que nos permita finalmente llegar a su prevencin mediante el consejo gentico y, en un futuro a un tratamiento. RETRASO MENTAL ASOCIADO A ANOMALAS CROMOSMICAS Ya en 1959 Leujene et al [3] evidenciaron con los primeros estudios genticos que una de las causas ms comunes de RM corresponda a una anomala cromosmica el sndrome de Down (SD) que afectaba a 1 de cada 700 recin nacidos. Actualmente, sabemos que de 10.000 concepciones, 9.200 seran normales y 800 presentaran un cariotipo anmalo. De stas, 750 corresponderan a abortos espontneos y tan slo 50 recin nacidos tendran alguna alteracin cromosmica. Entre ellos, 20 corresponderan a reordenamientos cromosmicos varios, 18 a anomalas en los cromosomas sexuales, 10 a SD, 1 a tri-

Servicio de Bioqumica y Gentica Molecular. Hospital Clnic. b Institut dInvestigacions Biomdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona, Espaa. Correspondencia: Dra. M. Mil. Servicio de Bioqumica y Gentica Molecular. Hospital Clnic. Villarroel, 170. E-08036 Barcelona. E-mail: mmila @clinic.ub.es Estudio financiado gracias al proyecto FIS 041126, SAF 2004-03083 y a las redes cooperativas de investigacin temtica PI050159 y PI050776. 2006, REVISTA DE NEUROLOGA

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Tabla I. Clasificacin de las causas genticas del retraso mental (adaptado de [2]). Anomalas cromosmicas (citogentica convencional) Trisoma 13, 18 y 21 Aneusomas del cromosoma X Trisomas parciales Deleciones parciales Translocaciones Anomalas cromosmicas crpticas (citogentica molecular) Reordenamientos subtelomricos Reordenamientos intersticiales Sndromes de genes contiguos Desregulacin de genes con imprinting (molecular) Sndrome de Prader-Willi Sndrome de Angelman Trastornos monognicos (molecular) Genes ligados al cromosoma X (Figura) Genes autosmicos (Tabla II)

soma 18 y 1 a trisoma 13, aunque gracias al diagnstico prenatal estas proporciones entre los recin nacidos estn completamente alteradas y la incidencia de SD es francamente baja. Es necesario mencionar que en las gonosomopatas como el sndrome de Turner o el de Klinefelter, el RM no es una de sus caractersticas, aunque s puede estar presente [4]. Se calcula que un 10% de los RM presenta una anomala cromosmica visible mediante un cariotipo [5] y que un 0,8% de los recin nacidos presenta una alteracin cromosmica numrica o estructural que da lugar a un fenotipo anmalo [6]. Aparte de las ya conocidas aneuploidas ms frecuentes identificables mediante tcnicas de citogentica convencional como la trisoma del cromosoma 21, del 13 o del 18, las alteraciones estructurales que dan lugar a deleciones y duplicaciones parciales constituyen una causa importante de RM sindrmico. En los ltimos aos y gracias a los avances tecnolgicos, se ha puesto de manifiesto que las anomalas cromosmicas crpticas, es decir, aquellas anomalas que no detectamos mediante un cariotipo habitual ni de alta resolucin (450500 bandas) y, en particular, las anomalas subtelomricas o intersticiales son una causa significativa de RM idioptico. Se acepta que entre un 5-7% de los casos de RM se deben a reordenamientos subtelomricos [7]. Normalmente, este tipo de alteraciones crpticas afectan a varios genes y son responsables de sndromes de genes contiguos. Se han descrito deleciones terminales de casi todos los cromosomas en pacientes con RM, y muchas de ellas son responsables de sndromes bien definidos como la delecin de 4p asociada al sndrome de WolfHirschhorn, la delecin de 17p implicada en el sndrome de Miller-Dieker o ms recientemente la monosoma 1p36. Adems de estas alteraciones subtelomricas, los reordenamientos intersticiales crpticos (< 3-5 Mb) tambin estn implicados en un gran nmero de sndromes que cursan con RM, como, por ejemplo: el sndrome de DiGeorge (delecin de 22q11), el sndrome de Williams-Beuren (delecin de 7q11.23) o el de SmithMagenis (delecin 17p11.2). Recientemente, y gracias a la utilizacin de nuevas tecnologas como los arrays de hibridacin genmica comparada (CGH) (especficos para un determinado cromosoma o para todo el genoma) se han puesto de manifiesto nuevos sndromes debidos a deleciones o duplicaciones intersticiales de pequeo tamao relacionadas con RM. Van Esch et al [8], por ejemplo, han descrito un nuevo sndrome de RM grave en varones causado por duplicaciones del gen MECP2, cuya prdida de funcin se asocia al sndrome de Rett en nias. Como ya se ha mencionado, el estudio de reorganizaciones submicroscpicas requiere tcnicas ms sensibles que la citogentica convencional. En una primera etapa la aparicin de tcnicas de citogentica molecular como la CGH y la hibridacin in situ fluorescente (FISH) permitieron dar un paso hacia delante en el conocimiento de la etiologa del RM de base gentica.

Otras tcnicas novedosas que nos permiten la deteccin de microduplicaciones y microdeleciones a lo largo de todo genoma son la multiplex ligation probe amplification (MLPA) y los arrays de CGH. La MLPA permite la deteccin de alteraciones en el nmero de copia mediante la amplificacin de sondas adyacentes que identifican una secuencia diana. Identifica pequeas deleciones y duplicaciones que mediante otras tcnicas pasan desapercibidas. Mediante kits especficos y en un solo experimento se pueden estudiar los sndromes microdelecionales ms comunes, como los sndromes de Williams-Beuren, Smith-Magenis, DiGeorge, Prader-Willi/Angelman, Sotos, 1p36, etc. Una de las principales aplicaciones de la MLPA ha sido el estudio de reorganizaciones subtelomricas, de manera mucho ms fcil y econmica que mediante el estudio por FISH [9], de tal forma que ahora este estudio puede y debe ofrecerse rutinariamente ante un RM que tenga un cariotipo normal y una vez que se haya descartado el sndrome del cromosoma X frgil (SFX). En otro punto, se encuentran los arrays de CGH. Este tipo de estudio se ha convertido en una herramienta de gran utilidad para la obtencin de un cariotipo molecular, ya que permite la deteccin de microduplicaciones y microdeleciones a lo largo de todo el genoma [10]. La resolucin de estos arrays es de aproximadamente 1 Mb. Por otro lado, cabe la posibilidad de disear arrays especficos para un cromosoma y obtener un cariotipo molecular de este cromosoma con resolucin de 100 kb. Sin embargo, esta tecnologa est de momento limitada a proyectos de investigacin debido a su elevado coste, pero el sentir general es que en un perodo de tiempo no muy lejano podr utilizarse de forma frecuente con fines diagnsticos. Estas tcnicas tienen una limitacin importante frente a la citogentica clsica y es que no detectan alteraciones equilibradas (translocaciones recprocas e inversiones). De todas maneras, hay que tener presente que en general las alteraciones equilibradas no causan RM a no ser que la misma alteracin de lugar a la desregulacin o disrupcin de algn gen implicado en el RM. RETRASO MENTAL ASOCIADO A CAUSAS MONOGNICAS Otro gran grupo de RM de causa gentica es el que tiene su base en la alteracin de un gen en concreto. Aunque en principio se asume que los genes relacionados con la funcin cognitiva se encuentran repartidos de manera ubicua por todo el genoma, el nmero de genes implicados en el RM localizados en el cromosoma X es mucho mayor que en cualquier otro segmento comparable de un cromosoma autosmico. Adems, el RM ligado al cromosoma X (RMLX) presenta la particularidad de que su estudio es ms fcil, sobre todo en varones. Por tanto, los defectos ligados al cromosoma X representan, hasta el momento, la

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Figura. Representacin esquemtica del cromosoma X. Los genes responsables del retraso mental ligado a X (RMLX) sindrmico se encuentran enumerados junto al sndrome correspondiente a la izquierda de la figura. Los genes implicados en el RMLX no sindrmico y los relacionados con las dos formas (en negrita) se representan a la derecha de la figura (adaptado de [12]).

causa ms comn de RM de origen gentico, y constituyen el 5% del RM en general y el 30% de los RM en varones. De esta manera, se estima que 1,8 de cada 1.000 varones nacidos presenta un RMLX [11]. Conocemos 22 genes causantes de RMLX sindrmico y otros 20 genes responsables de RMLX no sindrmico (Figura) [2,12]. Dentro de los RM sndrmicos, la discapacidad mental ms frecuente es el SFX, cuya prevalencia se estima en 1 de cada 2.500 varones y 1 de cada 8.000 mujeres dentro en nuestra poblacin [13]. Las manifestaciones clnicas del sndrome del SFX son muy variables segn la edad y el sexo; en la mayora de los casos est causado por una mutacin dinmica, que es la expansin de un triplete CGG, pero en cualquier caso siempre se debe a la falta de la protena FMRP sintetizada por el gen

FMR1. Esta protena, que se expresa en todos los tejidos, es un factor de transcripcin que es necesario durante toda la vida desde el perodo embrionario. Otro gen sindrmico con una relevancia especial es MECP2, cuya alteracin representa la causa ms frecuente de RM profundo en mujeres, el sndrome de Rett. Este trastorno afecta a 1 de cada 12.000-15.000 nias nacidas vivas [14]. No obstante, como ya hemos mencionad, el gen MECP2 cuando est duplicado da lugar a un RM profundo en varones y en algunos casos otro tipo de mutaciones en este mismo gen pueden dar lugar a un RM no sindrmico [8]. Adems de MECP2, mutaciones en genes como XNP, RSK2, FGD1, OPHN1, SLC6A8, ARX, PQBP1 y JARID1C se han descrito en casos de RMLX tanto sindrmico como no sindrmico, lo que indica que las bases moleculares del RM son muy com-

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plejas. As, incluso un mismo gen es capaz de dar lugar a distintos sndromes reconocibles (formas allicas) como, por ejemplo, el gen ATRX, que es el responsable de RM asociado a -talasemia ligada a X, RM no sindrmico, sndrome de JubergMarsidi y sndrome de Carpenter-Waziri. Por ltimo, gracias a los recientes estudios de cribado en pacientes con RM inespecfico mediante los arrays de CGH y a los estudios de asociacin mediante SNP (single nucleotide polymorphisms) de todo el genoma, podremos estudiar los cromosomas autosmicos cuya caracterizacin permitir la identificacin de nuevos genes relacionados con el RM. De esta manera, la aparente distribucin sesgada sobre el cromosoma X de los genes relacionados con el RM puede que se vea modificada a medida que se vayan publicando los resultados de estos estudios. Es de destacar que mientras que las anomalas cromosmicas casi siempre dan lugar a RM grave y sindrmico, el RM no sindrmico se asocia principalmente a las alteraciones monognicas. Podramos, por tanto, establecer dos grupos de genes relacionados con el RM: Aquellos genes implicados en trastornos que presentan anomalas en el desarrollo del cerebro: microcefalia, lisencefalia, agenesia, etc. Aquellos genes relacionados con trastornos en los que el RM no aparece asociado a ninguna otra alteracin cerebral especfica. El RM en el primero de los casos probablemente es una consecuencia secundaria a la malformacin cerebral y, por tanto, los genes implicados pueden considerarse como factores necesarios para el desarrollo correcto del sistema nervioso central. En cambio, los genes del segundo grupo son los realmente responsables de la funcin cognitiva, y su caracterizacin ha permitido poner de manifiesto que se trata de genes que codifican para factores de transcripcin y de moldeado de la cromatina, protenas transmembrana, protenas asociadas a microtbulos y a actina, y reguladores de la va de las -GTPasas [2]. RETRASO MENTAL ASOCIADO A FACTORES EPIGENTICOS: IMPRINTING El imprinting genmico se define como la expresin preferencial o exclusiva de un gen por parte de uno de los dos alelos parentales. Este hecho se produce porque algunos cromosomas, segmentos, o algunos genes estn marcados de manera que se reconoce el progenitor del que provienen. No todos los genes presentan imprinting, y normalmente los que lo presentan se encuentran agrupados en el genoma. De esta manera, sabemos que hay genes con imprinting en los cromosomas 7, 11, 14 y 15. La desregulacin de stos es responsable de trastornos que se caracterizan por presentar una disfuncin cognitiva; los sndromes de Angelman y el de Prader-Willi son los ms conocidos, aunque no los nicos. Los genes responsables de los dos sndromes son distintos, pero en ambos casos stos se encuentran situados en una regin prxima en el cromosoma 15 (15q11.215q13) que est sujeta a imprinting. Los causas moleculares implicadas en los sndromes de Angelman y de Prader-Willi pueden ser varias (deleciones, mutaciones, disomas uniparentales, etc.), pero en cualquier caso resultan en una prdida de expresin del alelo paterno para el sndrome de Prader-Willi y en un prdida del alelo materno en el sndrome de Angelman.

Tabla II. Genes autosmicos relacionados con el retraso mental (RM) (adaptado de [2]). Gen

Locus
MCPH1/8p22-pter MCPH3/q34 MCPH5/1Q31 13Q12.2 17p13.3 7q22 9p24 9q34 14q24.3 1p34 9q31 17q11 16p13.3 22q13.1 20q11.2

Trastorno/fenotipo Macrocefalia vera

CDK5RAP2 ASPM CENPJ LIS1 RELN VLDLR POMT1 POMT2 POMGnT1 Fukutin NF1 CBP EP300 DNMT3B

Sndrome de Miller-Dieker Lisencefalia con hipoplasia cerebelar

Sndrome de Walker-Warburg

Enfermedad msculo-ojo-cerebro Distrofia muscular congnita de Fukuyama con lisencefalia de tipo 2 Neurofibromatosis de tipo 1 (el 50% pacientes presenta RM) Sndrome de Rubinstein-Taybi

Sndrome ICF (deficiencia inmune asociada con inestabilidad centromrica, dismorfia facial y RM) Sndrome de Williams-Beuren RM no sindrmico autosmico recesivo

GTF2RD1 RPSS12 CRBN CC2D1A UBE3A

7q11.23 4q24 3p25 19p13 15q11

Sndrome de Angelman

RETRASO MENTAL ASOCIADO A UNA HERENCIA MULTIFACTORIAL Es evidente que no podemos estudiar un nico carcter de forma aislada ya que ste forma parte del contexto de todo el individuo y, por tanto, estar influido por el resto del genoma y por el ambiente. De este modo, la inteligencia es un carcter cuantitativo que est determinado por muchos genes y por el ambiente. Asumiendo que la inteligencia es un rasgo heredable, cualquier fuente de variacin gentica puede contribuir a ella [15]. Aproximadamente el 80% de los polimorfismos genticos son SNP. Los SNP ocurren 1 vez cada 350-1.000 pb en el genoma y casi la mitad de ellos (aproximadamente 200.000) se encuentran en regiones codificantes o regiones reguladoras. De esta manera, estos SNP pueden determinar pequeos cambios en la protena que podran estar asociados a modificaciones de un fenotipo determinado, como la inteligencia [16]. Por lo tanto, aunque un gen sea responsable directo de RM (enfermedad monognica), la interaccin con otros y con el propio ambiente en el cual se desarrolla el individuo afectar al fenotipo final. As, si tomamos como ejemplo la fenilcetonuria, una enfermedad metablica monognica causada por la falta de funcin del gen PAH, los individuos diagnosticados de forma

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precoz y sometidos a una dieta libre de fenilalanina no manifiestan la enfermedad a pesar de tener el gen mutado, de manera que ste es un ejemplo de cmo somos capaces de modificar la accin de un gen a travs del ambiente. Para esta misma enfermedad existen casos de hermanos (evidentemente portadores de las mismas mutaciones) cuyo fenotipo difiere sustancialmente, lo que indica que en su genoma existen factores modificadores. Este hecho nos dificulta todava ms el estudio del RM, que debemos afrontar con una visin ms amplia y tomarlo como un nuevo desafo para el futuro. Finalmente, hemos de asumir que en muy pocos casos el RM de origen gentico tiene un tratamiento curativo y que, por tanto, debemos recurrir a formas de prevencin: cribados, consejo gentico, diagnstico prenatal y preconcepcional. CONSEJO GENTICO El consejo gentico en el RM resulta complicado debido a la dificultad que entraa el hecho de realizar un diagnstico preciso. Aunque disponemos de gran cantidad de estudios que podemos realizar, stos deben estar siempre valorados y justificados [5,17]. Si la historia familiar es positiva, permitir emitir un consejo gentico aunque no tengamos un diagnstico. En contraposicin, los casos espordicos son evidentemente los ms difciles en el momento de diagnosticar y de ofrecer un consejo gentico. Ante un caso de RM un protocolo sugerido es el siguiente: Antecedentes familiares completos. Clasificacin del RM segn la gravedad. Realizacin de las investigaciones necesarias: a) exploracin clnica, incluida la valoracin de rasgos dismrficos (es recomendable recurrir a bases de datos, ya que de esta valoracin en muchos casos saldr un diagnstico; este punto es fundamental para indicar los estudios complementarios precisos); b) exmenes neurolgicos; c) cariotipo; d) diagnsti-

co molecular del SFX; e) sondas subtelomricas; f) metabolopatas; g) estudios neurorradiolgicos y h) otros estudios genticos ms complejos. Cuando lleguemos al diagnstico, ste debe poder confirmarse mediante alguna de las tcnicas de laboratorio siempre que sea posible antes de dar el consejo gentico. En el caso de que podamos asegurar que el RM se debe a un agente ambiental, evidentemente no hay riesgo de recurrencia. En los casos de sndromes claramente identificados para los que se describe un tipo de herencia: autosmica dominante, recesiva o ligada al cromosoma X, el consejo est claramente establecido (OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man). En cambio, si despus de realizar los estudios que se crean convenientes, no se llega a ningn diagnstico, el riesgo terico para un pariente de primer grado es del 20% y para un pariente de segundo grado entre el 5-10%. Tan slo en los casos en los que se pueda realizar estudio gentico y en aquellos en los que se llegue a determinar la causa molecular del RM podr ofrecerse un diagnstico prenatal o preimplantacional [18]. CONCLUSIONES Las bases genticas del RM son muy variadas y complejas. Un porcentaje elevado de casos de RM son de causa gentica. Actualmente disponemos de tecnologa para realizar muchos tipos de estudios; no obstante, casi la mitad de los RM quedan sin diagnosticar. Los antecedentes familiares, si son positivos, permitirn emitir un consejo gentico aunque no tengamos un diagnstico. Es necesario llegar a un diagnstico exacto para poder ofrecer un diagnstico prenatal o preimplantacional. Aunque cada da aumenta nuestro conocimiento sobre el RM y, por tanto, su prevencin, hemos de ser conscientes de que todava queda mucho camino por recorrer.

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RETRASO MENTAL DE ORIGEN GENTICO Resumen. Introduccin. El retraso mental (RM) es la discapacidad ms frecuente y con mayor impacto en la vida de la persona afectada, su familia y la sociedad, con una incidencia estimada de un 13% en las poblaciones desarrolladas. Entre las causas que lo originan, un 30% parece ser de origen gentico, un 15% de origen ambiental, y el resto se desconoce. Objetivo. Dar una visin actualizada de las causas genticas del RM y de cmo las recientes metodologas permiten alcanzar un diagnstico cada da en un nmero mayor de casos para llegar a la prevencin mediante el consejo gentico. Desarrollo. Las causas del RM son extremadamente heterogneas. Las causas genticas podemos agruparlas en: alteraciones cromosmicas (aneuploidas, reordenamientos subtelomricos, sndromes microdelecionales o microduplicacionales), alteraciones monognicas, metablicas y multifactoriales. Gracias al desarrollo de nuevas tcnicas de alta resolucin arrays de hibridacin genmica comparada (CGH) y multiplex ligation probe amplification (MLPA) se pueden detectar microduplicaciones y microdeleciones a lo largo de todo genoma, lo que est contribuyendo a la identificacin de nuevos sndromes y genes asociados al RM. Conclusiones. Las bases genticas del RM son muy variadas y complejas. Actualmente disponemos de tecnologa para realizar muchos tipos de estudios; no obstante, casi la mitad de los casos de RM quedan sin diagnosticar. Los antecedentes familiares, si son positivos, permitirn emitir un consejo gentico aunque no tengamos un diagnstico. Es necesario llegar a un diagnstico exacto para poder ofrecer un diagnstico prenatal o preimplantacional. [REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1): S181-6] Palabras clave. Cromosomopata. Gen responsable de retraso mental. Imprinting. Retraso mental. RMLX.

ATRASO MENTAL DE ORIGEM GENTICA Resumo. Introduo. O atraso mental (AM) a incapacidade mais frequente e com maior impacto na vida do indivduo afectado, na sua famlia e na sociedade, com uma incidncia estimada de 1-3% nos pases desenvolvidos. Entre as causas que o originam, 30% parece ser de origem gentica, 15% de origem ambiental, e o restante desconhecido. Objectivo. Dar uma viso actualizada das causas genticas do AM e de como as recentes metodologias permitem cada vez mais alcanar um diagnstico em maior nmero de casos para chegar preveno mediante o conselho gentico. Desenvolvimento. As causas do AM so extremamente heterogneas. Podemos agrupar as causas genticas em: alteraes cromossmicas (aneuploidias, reordenamentos subtelomricos, sndromes microdelecionais ou microduplicacionais), alteraes monognicas, metablicas e multifactoriais. Graas ao desenvolvimento de novas tcnicas de alta resoluo sries de hibridao genmica comparada (CGH) e multiplex ligation probe amplification (MLPA) podem ser detectadas microduplicaes e microdelees ao longo de todo o genoma, o que contribui para a identificao de novos sndromes e genes associados ao AM. Concluses. As bases genticas do AM so muito variadas e complexas. Actualmente dispomos de tecnologia para realizar muito tipo de estudos; no entanto, quase metade dos casos de AM ficam por diagnosticar. Os antecedentes familiares, se so positivos, permitiro emitir um conselho gentico ainda que no tenhamos um diagnstico. necessrio chegar a um diagnstico exacto para poder oferecer um diagnstico pr-natal ou pr-implantacional. [REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1): S181-6] Palavras chave. AMLX. Atraso mental. Cromossomopatia. Gene responsvel pelo atraso mental. Imprinting.

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