Tecnologa Industrial

Validacin de sistemas de tratamiento de agua en la industria farmacutica (y II)

I. Lern Riera
Colaborador del Dpto. de Farmacia y Tecnologa Farmacutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona

R. Salazar Macian, J. M Su Negre, J. R. Tic Grau

Profesores titulares de Tecnologa Farmacutica. Dpto. de Farmacia y Tecnologa Farmacutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona
La validacin tiene cada da ms importancia para las autoridades sanitarias y todas las industrias farmacuticas han de disponer de documentacin detallada de la validacin de los sistemas, equipos y procesos de fabricacin as como la validacin de los mtodos analticos. El primer paso a cumplir para asegurar el correcto funcionamiento del sistema es que cada uno de los equipos, componentes, materiales de construccin y consideraciones generales del diseo cumplan con las farmacopeas vigentes y con las Normas de Correcta Fabricacin (GMP). En este artculo se tratar acerca de la validacin de sistemas de tratamiento de agua en la Industria Farmacutica, en especial se desarrollarn las diferentes fases a realizar para: la cualificacin del diseo, cualificacin de la instalacin, cualificacin operacional, cualificacin del funcionamiento (PQ) tambin denominada validacin del sistema y cualificacin del mantenimiento (MQ) del sistema. Para la PQ se describir un protocolo donde se mostrarn aquellas actividades mnimas a realizar.

1. Consideraciones generales El objetivo de la validacin consiste en establecer una evidencia documentada de que un proceso o un sistema es correcto y que ofrece todas las garantas de calidad, por lo que el producto obtenido ser un producto con los atributos de calidad exigidos. En el caso de la validacin de un sistema de produccin de agua para la Industria Farmacutica, la validacin debe demostrar documentalmente la confiabilidad del sistema, es decir, asegurar que el sistema producir de forma constante un agua con la calidad (lase especificaciones) requerida. Durante la validacin, deber probarse el funcionamiento del sistema bajo aquellas condiciones en las que se prevea que en un futuro ste puede llegar a trabajar. Esto implica que los procedimientos de mantenimiento y procedimientos operacionales deben estar escritos, o en su defecto deben escribirse. En lneas generales, la validacin de un sistema de produccin de agua se basa en la comprobacin de tres aspectos: 1. Ingeniera del diseo: verificar que el diseo es adecuado para la calidad de agua requerida. 2. Programas y procedimientos

operacionales: verificar que stos existen, son correctos y garantizan la confiabilidad del sistema en un futuro. 3. Programas y procedimientos de mantenimiento: verificar que stos existen, son correctos y garantizan la confiabilidad del sistema en un futuro. 2. Fases de validacin Las fases a seguir para la validacin de un sistema de produccin de agua estn resumidas en la Tabla I. Existen tres fases a tener en cuenta a la hora de desarrollar la validacin de un sistema de produccin de agua en la industria farmacutica:
2.1. Cualificacin/ Validacin prospectiva

La validacin prospectiva son todas aquellas actividades que preceden a la validacin del sistema tambin denominada cualificacin del funcionamiento (PQ). Abarca desde que se determina la necesidad y calidad del agua que se requiere, el estudio del diseo (ingeniera previa e ingeniera de detalle) (DQ), cualificacin de la instalacin (IQ), hasta la cualificacin operacional de los equipos (OQ). La validacin prospectiva se divide en dos fases:

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Tabla I. Programa de validacin de un sistema de produccin de agua para la industria farmacutica: fases a desarrollar

VALIDACION PROSPECTIVA

VALIDACION PROSPECTIVA PREVIA

VALIDACION PROSPECTIVA DE DETALLE

{ {

Determinar la calidad del agua requerida Requerimientos de diseo y especificaciones Estudio de ingeniera previa del diseo con el proveedor Seleccin del diseo Estudio y realizacin de un Plan Mster Cualificacin del diseo (DQ): ingeniera de detalle Cualificacin de la instalacin (IQ) Cualificacin de los equipos (OQ)

Debe contener la documentacin completa de la instalacin con las caractersticas tcnicas detalladas de los principales equipos y componentes, materiales de construccin, lista de recambios, certificados de materiales y certificados de calibracin de los instrumentos de campo (conductivmetros, aparatos de determinacin de TOC, termmetros, caudalmetros, medidores de radiacin UV, etc.). Una vez realizadas las etapas anteriores se redactar el informe de la cualificacin de la instalacin (IQ). Si se detectase algn punto posible de mejora (crtico o no crtico) deber constar en el informe y en el caso de detectarse algn punto crtico, ste deber solventarse antes de pasar a la siguiente fase. - Cualificacin operacional (OQ) El objetivo de esta fase es la verificacin de que los diferentes equipos y componentes funcionan adecuadamente (operacionabilidad). En el protocolo de la cualificacin operacional se describirn los ensayos a realizar para comprobar la operacionabilidad de los componentes y equipos, por una parte en funcionamiento normal y por otra parte en funcionamiento anmalo (comprobacin de las alarmas). As mismo, y para cada ensayo se definirn los lmites de aceptacin. Tambin, deber comprobarse la existencia e idoneidad de los programas indispensables para el correcto funcionamiento del sistema (si no existiesen debern redactarse): programas de: mantenimiento, control de cambios, control de la documentacin, calibracin, formacin de personal, sanitizacin y limpieza de los equipos y de decapado - pasivado. De esta manera, durante la fase de validacin prospectiva de detalle, debe recopilarse una serie de documentacin bsica indispensable para el correcto funcionamiento del sistema y para

VALIDACION DEL SISTEMA (PQ)

CUALIFICACION DEL MANTENIMIENTO (MQ)

Protocolo de validacin del proceso (PQ) Procedimientos Normalizados de Trabajo (PNT's de: funcionamiento, mantenimiento, mtodos analticos, muestreo, calibracin, sanitizacin y limpieza, pasivado, control de incidencias, etc... Plan de muestreo y resultados Anlisis estadstico de resultados Implantacin de Plan rutinario de control fsico-qumico y microbiolgico Informe final y certificado de validacin del sistema Seguimiento del Plan de rutinario de control fsico-qumico y microbiolgico Control de los programas y procedimientos establecidos durante las fases anteriores de la validacin Control de incidencias (averas y alarmas y desviaciones de calidad del agua) Control de cambios de la instalacin

- Validacin prospectiva previa o prevalidacin. - Validacin prospectiva de detalle. - Plan Mster de Validacin El Plan Mster, es un documento bsico cuyo objetivo es el de planificar la validacin. En l se incluyen todos los documentos necesarios para su desarrollo. Existirn diversas versiones a medida que avance la validacin. Una vez realizado el Plan Mster, se programarn cada una de las fases de la validacin en el tiempo y a continuacin se realizarn cada una de las fases. - Cualificacin del diseo (DQ) Una vez decidido el diseo en la prevalidacin, se inicia la cualificacin del diseo (DQ) propiamente dicha. Para ello, se realiza un estudio de ingeniera de detalle en el que deben determinarse ms concretamente aspectos ms especficos del diseo, realizndose la descripcin del sistema y de los equipos, as como las consideraciones sobre el modo de operar.

Asimismo, se definirn los requerimientos del proceso, as como las especificaciones del agua segn normativas vigentes. Posteriormente se realizar el informe de la cualificacin del diseo, donde se confirmar la idoneidad del mismo para conseguir la calidad del agua requerida. Si se detectase algn punto posible de mejora (critico o no crtico) deber constar en el informe y en el caso de detectarse algn punto crtico, ste deber solventarse antes de pasar a la siguiente fase. - Cualificacin de la instalacin (IQ) Una vez aprobado el diseo en la cualificacin del diseo (DQ), se procede a la instalacin del sistema. El objetivo de la cualificacin de la instalacin (IQ) es el de verificar las caractersticas de los equipos y de su instalacin, en referencia a las especificaciones tcnicas, mediante la realizacin de una inspeccin fsica del diseo.

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iniciar la siguiente fase: la validacin del sistema (PQ). Finalmente se escribir el informe de la cualificacin operacional, donde se resumirn los resultados de los ensayos de operacionabilidad y se confirmar la existencia de todos y cada uno de los programas y procedimientos indispensables para el correcto funcionamiento del sistema. Al igual que en el resto de informes de fases anteriores, si se detectase algn punto posible de mejora (crtico o no crtico) deber constar en el informe y en el caso de detectarse algn punto crtico, ste deber solventarse antes de pasar a la Validacin del sistema (PQ).
2.2. Cualificacin /validacin del sistema (PQ)

Tabla II. Cualificacin del sistema de tratamiento de agua. Protocolo PQ 1. Objetivo Verificacin de la consistencia y fiabilidad del proceso de obtencin de agua purificada. Contiene los procedimientos normalizados de trabajo para el funcionamiento de la instalacin, los mtodos de ensayo documentados y los requerimientos de muestreo. 2. Actividades 1.- Comprobar la finalizacin de la IQ y OQ. 2.- Procedimientos de funcionamiento. 3.- Procedimientos de mantenimiento. 4.- Mtodos de ensayo. 5.- Especificaciones. 6.- Procedimientos de muestreo y Plan Rutinario. 7.- Procedimientos de limpieza y sanitizacin. 8.- Procedimientos de calibracin. 9.- Procedimiento de control de incidencias. 10.- Resultados: 10.1.- Plan de muestreo de la validacin y especificaciones. 10.2.- Resultados microbiolgicos y qumicos de la validacin. 10.3.- Revisin de resultados: resumen de los datos obtenidos durante la validacin. 11.- Informe de la cualifcacin del funcionamiento.

De acuerdo con la Food & Drug Administration (FDA), una vez los componentes del sistema de produccin de agua han sido operacionalmente verificados en funcin de las especificaciones del proveedor y han sido comprobados, puede iniciarse la validacin del sistema (PQ). El objetivo de esta fase es el de verificar la consistencia y fiabilidad del proceso de obtencin de agua. Debe comprobarse la existencia (o bien deben redactarse) los Procedimientos Normalizados de trabajo (PNTs) necesarios para el funcionamiento del sistema. Estos procedimientos son de: funcionamiento y puesta en marcha del sistema, mantenimiento (cambios de filtros, sustitucin de lmparas UV, etc.), mtodos analticos (determinacin de aerobios totales, determinacin del TOC, etc.), muestreo, limpieza y sanitizacin (de filtros de carbn, smosis inversa, anillo de distribucin, etc.), calibracin de instrumentos de medida (conductivmetros, caudalmetros, etc.) y procedimiento de control de incidencias. Se elaborar un plan de muestreo para la validacin. Este plan de muestreo es de vital impor-

tancia, ya que de la frecuencia, duracin y puntos de muestreos utilizados en este plan, depender la fiabilidad de los resultados obtenidos. Obtenidos los resultados y realizado el estudio estadstico de los mismos, se har un resumen de los mismos, a partir del cual podr fijarse el plan de muestreo rutinario. Este plan de muestreo rutinario garantizar en el futuro, el correcto control de los diferentes parmetros fsicoqumicos y microbiolgicos del agua obtenido. As mismo, a partir de los resultados obtenidos en la validacin del sistema (PQ) podr optimizarse la frecuencia del programa de sanitizacin y limpieza, y del programa de mantenimiento. Finalmente se redactar el informe y certificado de la validacin del sistema. Se expone en la Tabla II para un sistema de tratamiento de agua, el protocolo de la cualificacin del funcionamiento (PQ), el cual contempla las actividades mnimas a realizar. - Plan de muestreo de la validacin y especificaciones La FDA recomienda realizar la

validacin del sistema (PQ) en tres fases: (FDA. Guideline, julio 1993) 1 fase: durante esta primera fase, se determinarn los factores crticos operacionales y se desarrollarn los programas y procedimientos de limpieza y sanitizacin. La FDA recomienda para esta fase, tomar muestra de cada etapa de purificacin del agua y en cada punto de uso, diariamente durante dos a cuatro semanas. El procedimiento de muestreo para cada punto de uso debe reflejar como el agua es extrada, por ejemplo: si normalmente existe un tubo flexible conectado al punto de uso, la muestra debe ser tomada al final de dicho tubo flexible o bien, si el PNT contempla que el agua antes de utilizarse debe dejarse fluir durante un cierto tiempo, la toma de muestras deber realizarse despus de dejar fluir el agua durante ese mismo perodo de tiempo. Al final de esta fase (de 2 a 4 semanas) se deben haber desarrollado los PNTs necesarios para

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el correcto funcionamiento del sistema y el agua ha de ser de la calidad deseada. 2 fase: la segunda fase de la validacin del sistema consiste en demostrar que el sistema producir el agua de la calidad deseada cuando se opere de acuerdo con los PNTs. Las muestras son realizadas como en la fase inicial y durante el mismo perodo de tiempo. Al final de esta fase los datos deben demostrar que el sistema continuar produciendo la calidad del agua deseada. 3 fase: la tercera fase de la validacin est diseada para demostrar que cuando el sistema est operando con los PNTs despus de un largo perodo de tiempo, se producir de forma consistente un agua de la calidad deseada. La toma de muestras en esta fase se ajustar al plan de control rutinario. Segn la FDA, el sistema se puede considerar validado cuando se han recopilado durante un ano los datos obtenidos segn

el plan de control rutinario y stos son correctos. Debe destacarse, que en la prctica resulta difcil realizar la toma de muestras de todos los puntos de uso diariamente (tal y como recomienda la FDA en la 1 y 2 fase), debido a los numerosos puntos de uso que suelen tener los anillos de distribucin en las plantas farmacuticas as como a la complicacin logstica que ello supondra. Es por ello por lo que generalmente se estudia en cada caso el plan de muestreo necesario para cada instalacin, teniendo en cuenta, que en cualquier caso, ste debe reflejar de forma inequvoca el estado y funcionamiento del sistema. Las determinaciones a realizar as como los lmites exigidos deben ser los contemplados en la farmacopea europea o en la USP 23. Actualmente se considera ms prctico utilizar las exigencias de la USP 23, las cuales si bien microbiolgicamente son iguales a las de la farmacopea

europea, qumicamente son ms prcticas manteniendo el nivel de calidad, pues en sustitucin de la determinacin de las sales (la Farmacopea Europea ano contempla dicha determinacin), la USP 23 exige la determinacin de la conductividad y elimina la determinacin del pH. Por ello, para un sistema de tratamiento de agua purificada las determinaciones y especificaciones a exigir son las que se muestran en las Tablas III y IV.
2.3. Cualificacin del mantenimiento (MQ)

Una vez validado el sistema de produccin de agua se ha asegurado la confiabilidad o capacidad del proceso. Pero esta confiabilidad est condicionada al riguroso cumplimiento de todos los programas y procedimientos normalizados de trabajo (PNTs) implantados durante el desarrollo de la validacin. Por ello, es necesario continuar con la siguiente fase: cualificacin del mantenimiento (MQ), la cual es indispensable para asegurar la consistencia en el futuro de la calidad del agua obtenido, mediante la implantacin de un procedimiento de control de proceso del sistema. Este procedimiento debe comprender: 1. Plan de control rutinario qumico y microbiolgico. 2. Seguimiento y control de los diferentes programas y procedimientos establecidos durante las fases anteriores de la validacin. 3. Control de incidencias (en relacin a averas y alarmas as como a desviaciones de calidad del agua). 4. Control de cambios de la instalacin (regulando cuales han de ser validados). - Plan de control rutinario Una vez realizadas las dos pri-

Tabla III. Plan de muestreo microbiolgico (segn USP 23)1 Determinaciones Aerobios totales (a 32C) Coliformes totales Coliformes fecales E. coli Ps. aeruginosa
1

Lmites 100 UFC/ml Ausencia en 100 ml Ausencia en 100 ml Ausencia en 100 ml Ausencia en 100 ml

Si bien la USP 23 y la Farmacopea Europea no citan en sus respectivas monografas del agua purificada nada acerca de microorganismos patgenos, en la prctica se exige la ausencia de aquellos microorganismos patgenos ms frecuentes en el agua: E. coli, Ps. aeruginosa y coliformes

Tabla IV. Plan de muestreo qumico (segn USP 23)2 Determinaciones Aspecto Color Olor Conductividad a T = 25C TOC (Carbono Orgnico Total)
2

Lmites Transparente Incoloro Inodoro 1,3 s/cm 500 ppb

Adems de las especificaciones exigidas por USP 23, se incluyen las determinaciones organolpticas ms comunes: aspecto, olor y color

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meras fases de la validacin donde en una primera fase los datos obtenidos permiten desarrollar los procedimientos de trabajo necesarios para el funcionamiento del sistema y en una segunda fase los datos obtenidos aseguran que dichos procedimientos son vlidos y que el sistema es capaz de producir de forma consistente un agua que cumpla con las especificaciones deseadas, debe implantarse un plan de control rutinario qumico y microbiolgico, el cual permita a lo largo de toda la vida til del sistema controlar la calidad del agua, no slo del agua producida (la cual evidentemente debe cumplir con las especificaciones de las farmacopeas), sino que tambin debe permitir el control del agua en las diferentes fases intermedias de produccin que se consideren crticas, de tal forma que cualquier incidencia (averas y alarmas o desviaciones de la calidad del agua) sea detectada, documentada y solucionada. Los puntos crticos de control mnimos que deben estar incluidos en el plan de control rutinario son: - Punto de entrada del agua de alimentacin a la red: informa sobre la variabilidad de la calidad del agua de alimentacin. - Aquellos puntos que se encuentran a la entrada y a la salida de los equipos crticos: filtro de carbn, resinas de intercambio jnico, smosis inversa, equipo de electrodesionizacin. Informan sobre el funcionamiento de cada uno de estos equipos por separado y de las posibles contaminaciones en membranas y resinas. - Entrada y salida del depsito de agua purificada, as como el retorno al mismo proveniente del anillo de distribucin. - Informan sobre la calidad del agua producida y almacenada. - Punto de entrada al anillo de

distribucin y de retorno del mismo. Informan sobre la calidad del agua que es distribuida a los puntos de uso y de las posibles contaminaciones accidentales que pudieran suceder en los puntos de uso. Como ya se ha comentado anteriormente, segn la FDA, la validacin del sistema puede considerarse terminada, cuando se ha realizado la recopilacin durante un ao de los resultados obtenidos mediante la aplicacin del plan de control rutinario y stos han sido correctos. Debe tenerse en cuenta que en el caso del agua para inyectables la frecuencia mnima del muestreo rutinario ha de ser diaria de un punto de uso, de tal forma que semanalmente todos los puntos de uso hayan sido maestreados. 3. Bibliografa
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water purification systems, Pharmaceutical Technology, 68-78, septiembre (1992). [2] Good Manufacturing Pracices for Pharmaceutical Products. Annex: Guidelines on the Validation of Manufacturing Process. WHO Expert Committes on Specifications for Pharmaceutical Preparations, Thirty-second Report, Genova (1992). [3] FDA, Guide to Inspections of Hihg Purity Water Systems, julio (1993). [4] Validation Occupies Center Stage in GMP Propsal, Drug and GMP reports, n 46, 2-3, mayo (1996). [5] United States Pharmacopeia, 23 revisin: Water for pharmaceutical purposes. Quinto suplemento, noviembre (1996). [6] Kin, P. Equipment validation: A logical approach to the pharmaceutical Validation life cycle Journey -Part one of a series-, Journal of validation Technology 2, (1997). [7] Larsen, S. Chosing the best consultant and contract, Journal of validation Technology 3, 144-147, febrero (1997). [8] Angelucci, L. Master planing: How to get startes. Journal of validation technolog, vol. 3, n 2, 167-175, febrero (1997). [9] Neal, C. Back to the basics, Journal of Validatin Technology, n 3 mayo (1997). [10] Tisak, D. y Koster, R. Validation commissioning documents: a checklist approach for facility validation, Journal of validation Technology, vol. 3, n 4, agosto (1997).

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