FUNDACION ECO COMITE CIENTIFICO

QUIMIOTERAPIA

2 INTRODUCCION. La quimioterapia antineoplsica es un conjunto de frmacos que actan destruyendo clulas tumorales por inhibicin de la sntesis de ADN (efecto citotxico) o impidiendo la divisin celular (efecto citosttico), en definitiva interfiriendo el crecimiento tumoral. En general sus efectos no son solo sobre las clulas tumorales, sino tambin, aunque en mucho menor grado, sobre las clulas normales con capacidad de dividirse, especialmente las de renovacin rpida. Frmacos con evidentes efectos secundarios limitantes de dosis, pero sin embargo de alta eficacia en el tratamiento del cancer. Este capitulo analizar los diversos frmacos, con sus indicaciones y efectos secundarios. CLASIFICACION AGENTES CITOTOXICOS. 1.- Alquilante. 1.1.- Mecloretamina. 1.2.- Melfalan. 1.3.- Clorambucil. 1.4.- Ciclofosfamida. 1.5.- Ifosfamida. 1.6.- Busulfan. 1.7.- Bendamustina. 1.8.- Nitrosureas (BCBU, CCNU, Fotemustina, Estreptozotocina). 1.9.- Tetracinas (DTIC, Temozolamida) 1.10.- Aziridinas (Thiotepa, Mitomicina C). 1.11.- Sales de platino (Cisplatino, carboplatino, Oxaliplatino). 2.- Antimetabolitos. 2.1.- Methotrexaate. 2.2.- Trimetrexate. 2.3.- Tomudex 2.4.- Fluoropirimidinas (Capecitabina, 5-FU, Tegafur, UFT). 2.5.- Citarabina. 2.6.- Gemcitabina. 2.7.- 6-Tiopurinas (6-MP, 6-TG). 2.8.- Pemetrexed (Alinta). 3.- Antimicrotubulos. 3.1.-Alcaloides de la vinca (Vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, vinflunina) 3.2.- Taxanos ( Paclitaxel, docetaxel). 3.3.- Estramustina. 3.4.- Epotilonas. 4.- Inhibidores de la topoisomerasa. 4.1.- Epipodofilotoxinas ( Etopsido, Tenopsido) 4.2.- Anlogos de la camptotecina (Topotecan, Irinotecan). 4.3.- Antraciclinas y compuestos relacionados (Daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina). 4.4.- Mitoxantrone. 4.5.- Dactinomicina.

5.- Miscelaneas. 5.1.- Hidroxiurea. 5.2.- Mitotano. 5.3.- Fludarabina. 5.4.- Cladribina. 5.5.- Pentostatina. 5.6.- Ansacrina. 5.7.- Bleomicina. 5.8.- L-asparaginasa.

5.9.- Bexaroteno. 5.10.- Procarbacina. 5.11.- Epotilonas.

1.- ALQUILANTES. Son sustancias qumicas creadas en el laboratorio por lo que estn bien caracterizadas, con un efecto citotxico sobre las clulas de forma directa o como prodrogas que se activan por accin de enzimas o por rotura qumica. Su mecanismo de accin es la formacin de enlaces covalentes con el ADN a nivel de las molculas libres de N u O2 en la bases pricas o pirimidnicas, llevando a la muerte celular por defectos en la replicacin, transcripcin o por defectos de reparacin del ADN. 1.1. MECLORETAMINA (MUSTARGEN). NH2 o mostaza nitrogenada, prototipo de agente alquilante. La droga entra dentro de la clula a travs del transportador del cloro. Frmaco de uso i.v. comercializado con el nombre de Mustargen en viles de 10 mg. Rara vez es usado en la prctica clnica. Uso clnico casi exclusivo en el esquema MOPP (Mecloretamina+Vincristina+Procarbazina+Prednisona) para la enfermedad de Hodgkin, a la dosis de 6 mg/m2, das 1 y 8 del ciclo. Tasa de respuestas completas del 84% y SLE a 20 aos del 60%. Tambin es efectiva en soluciones tpicas en la Micosis Fungoide (Formula magistral). Toxicidad: Mielosupresin. Nauseas y vmitos inmediatos. Azoospermia. Amenorrea. Trombosis o tromboflebitis en la vena de inyeccin. Extravasacin produce necrosis tisular que se debe tratar con infiltracin del rea con tiosulfato sdico (1/6 molar) y compresas fras durante 6-12 horas. 1.2...- MELFALAN. Derivado de la NH2. La captacin al interior de la clula es por transporte activo. La va oral e intravenosa tienen unas vidas medias circulantes similares, si bien la absorcin oral es variable. Eliminacin renal. En general su uso es por va oral en comp. de 2 y 5 mg. El uso i.v. est reservado para el trasplante de mdula sea. Especialmente indicado en el mieloma mltiple, como agente nico, en combinacin con prednisona o en combinacin con otros agentes citotxicos. En combinacin con prednisona, la dosis es de 8 mg/m2, 1-4 da y la prednisona a la dosis de 60 mg/m2, da 14., cada cuatro semanas. Tasas de respuestas del 50%. Toxicidad: Mielotoxicidad (leucopenia y trombopenia).En altos dosis y trasplantes de mdula sea, a la mielosupresin se le une mucositis, nauseas, vmitos, diarreas y alopecia

4 1.3.- CLORAMBUCIL (LEUKERAN). Es el cido fenilbutrico, derivado de la NH2, obtenido de sntesis. Es estable en solucin acuosa y bien absorbido por va oral en el 80-90%, con una unin a las protenas plasmticas del 99%. Metabolismo heptico. Comercializado con el nombre de Leukeran en comp. de 2 y 5 mg. Rango de biodisponibilidad del 56-100% y rpidamente se transforma en su principal metabolito el aminofenilacetico, con una vida media de 2.5 horas. Uso clnico: LLC: Dosis de 6-8 mg/da, v.o., hasta que recuento leucocitario se normalice. Tambin puede emplearse a dosis de 0.4 mg/Kg/da, dos das seguidos con repeticin cada 15 das, hasta mxima respuesta. Duracin de la respuesta del 25% a los tres aos. LNH bajo grado: Dosis 10 mg/m2, v.o., das 1-15 mas prednisona 50 mg das 1-15. Ciclos cada 28 das. Tasa de respuestas del 30-80%. Ha sido utilizado en otras neoplasias como Enfermedad de Hodgkin, coriocarcinoma, cncer de ovario y cncer de mama. Toxicidad: Mielosupresin (leucopenia y trombopenia). Nauseas, vmitos, diarreas mucositis, confusin, agitacin, ataxia. Riesgo de segunda neoplasia tipo LMC en tratamientos prolongados. 1.4.- CICLOFOSFAMIDA (GENOXAL). Es una prodroga que es convertida por los enzimas microsomales hepticos (funcin oxidasa del citocromo P450) en 4-hidroxi-ciclofosfamida, el cual pasa a la circulacin y penetra en los tejidos. En las clulas se transforma en especies activas de mostaza de fosfaramida con actividad antineoplsica y adems en acrolena que se excreta intacta por la orina, la cual es responsable de la cistitis por ciclofosfamida. Se une a las protenas en un 56% y tiene una vida media de 4-6. El nombre comercial es Genoxal y se usa en general por va intravenosa en inyectables de 300 mg y 1000 mg. Por va oral en comp. de 50 mg. Uso clnico: Es un agente citotxico extensamente activo. Se emplea en regimenes de combinacin en LNH, EH, leucemias, mieloma mltiple, cncer de mama, sarcomas, etc. En linfomas en el esquema CHOP con o sin Rituximab, emplendose a la dosis de 750 mg/m2 + Adriamicina 50 mg/m2+Vincristina 1.4 mg/m2, el 1 da + prednisona 100 mg p.o. das 1-5. Ciclos cada 21 das. En cncer de mama forma parte de los protocolos CMF (oral o intravenoso), CAF, CEF etc. Toxicidades: Mielosupresin, especialmente leucopenia. Con dosis alta, vmitos y cistitis hemorrgica, que deber tratarse con adecuada hidratacin y con MESNA (Sodio 2mercaptoetano sulfonato). Alopecia en la mayora de los pacientes. Cardiotoxicidad con altas dosis. 1.6.- IFOSFAMIDA (TRONOXAL). Similar a la ciclofosfamida e igualmente es una prodroga que es activada por la funcin oxidasa del citocromo P450 heptico, transformndose en 4-hidroxifosfamida y aldoifosfamida. El metabolito con actividad antineoplsica es la mostaza de isofosforamida, la acroleina es causa de cistitis hemorrgica y el cloroacetaldehido responsable de la neurotoxicidad. La vida media plasmtica de 5 a 6 horas tras la administracin intravenosa y la eliminacin es por va renal. Se comercializa con el nombre de Tronoxal en viales de un gramo por va intravenosa. La dosis en monoterapia es de 1,2 gr/m2 x 5 das, en cada ciclo de 21 das, si bien hay otras modalidades de dosis y das.

5 Uso clnico: Amplio espectro antitumoral en monoterapia, pero normalmente se integra en regmenes de poliquimioterapia: tumores germinales, sarcomas de partes blandas, sarcoma de Swing, tumor de Wilms, rabdomiosarcomas, linfomas no Hodgkin, CPCP, cncer de cabeza y cuello, cncer de cervix etc. Toxicidad: Neutropenia con nadir a los 8-13 das. Las pautas con dosis fraccionadas producen menos neutropenia que dosis nicas altas. Alopecia en el 100% de los casos. Emetizante moderado. Cistitis hemorrgica como toxicidad limitante de dosis, se previene con MESNA. Nefrotoxicidad (tubolopata renal distal y proximal) tras varios ciclos de tratamiento, especialmente en tratados previamente con cisplatino lo que no es prevenida con el MESNA. Encefalopata (entre somnolencia leve y coma) en el 10-20% de los casos. Se resuelve espontneamente. El fraccionamiento de la dosis o la ampliacin de la perfusin disminuyen esta neurotoxicidad. Otras toxicidades son neumonitis, arritmias, visin borrosa etc. 1.-7 BENDAMUSTINA (TREANDA, CYTOSTASAN, RIBOMUSTIN). El clorhidrato de bendamustina est qumicamente relacionado con los alquilantes tipo ciclofosfamida y clorambucil, pero al incorporar un anillo benzimidazlico le confiera a la molcula propiedades de un anlogo de las purinas. Su mecanismo preciso de accin no es bien conocido, pero se conoce que induce apoptosis por su actividad alquilante dependiente de p53, con un dao sobre el ADN ms pronunciado y duradero en relacin a otros frmacos del grupo. Por otro lado induce alteraciones en la divisin celular, dando lugar a la denominada catstrofe mittica, siendo activo contra clulas en divisin y en estado quiescente. Aunque sintetizado hace cincuenta aos, ha sido reevaluado en los ltimos aos por el INC, aprobndose en 2008 su indicacin en la LLC, al demostrarse ser superior a cloranbucil en trminos de respuestas globales (p<0.0001), respuestas completas y supervivencia libre de progresin (p<0.0001). Se comercializa en ampollas de 100 mg. Uso clnico: LLC, como agente nico en primera lnea, a la dosis de 100 mg/m2 i.v., en infusin de 30 min., das 1 y 2, cada 28 das. Linfomas no Hodgkin tipo B indolentes que han progresado a combinaciones de quimioterapia con rituximab. La dosis recomendada es de 120 mg/m2, en infusin de 60 min., das 1 y 2, cada 21 das, durante 8 ciclos. En investigacin en mieloma mltiple, linfomas del manto, cncer de mama y CPCP. Datos preclnicos sealan sinergismo en la administracin conjunta con rituximab. Toxicidades: Toxicidad: Mielosupresin (grados 3-4: 24%. SFN: 3%), reacciones infuncionales (fiebre, escalofros, prurito y rash), nauseas, vmitos y diarreas, astenia, etc. 1.8.- BUSULFAN (BUSULFAN WELLCOME). Es un alquilante polifuncional, no relacionado con la mecloroetamina. Se administra por va oral, con una biodisponibilidad variable. Se une poco a las protenas plasmticas, aproximadamente un 7%, siendo su metabolismo heptico y su eliminacin renal. A dosis altas alcanza en pocas horas niveles en LCR similar a los plasmticos. Su toxicidad es muy selectiva para las clulas precursoras mieloides, lo que condiciona su uso clnico. Uso clnico: LMC. Policitemia vera. En protocolos de quimioterapia a altas dosis con trasplante de mdula sea en leucemias agudas refractarias, linfomas y tumores slidos peditricos, por va intravenosa, en regimenes de acondicionamiento.

6 Toxicidad: Neutropenia con un nadir prolongado de lenta recuperacin. Anemia y trombopenia. Pigmentacin cutnea. La fibrosis pulmonar es una toxicidad tarda. 1.9.- NITROSOUREAS. Estos frmacos se obtienen incorporando una molcula de cloroetilo en el eje de la nitrosourea. Se caracterizan por una rpida descomposicin en el medio acuoso y por su capacidad de alquilar el ADN, mediante la formacin de hidrxido de cloroetildiazonio. Cuando se une al ADN transfiere el grupo cloroetilo a la guanina, dando lugar a la muerte celular por inhibicin de la sntesis de ADN. Este dao puede ser reparado por una enzima que elimina los grupos cloroetilo, permitiendo la supervivencia celular, siendo este el mecanismo ms importante de resistencia a estas drogas. Tambin se inhibe la captacin celular de nucletidos, la actividad de la ADN polimerasa y la sntesis de ARN y protenas. 1.9.1.- BCNU (CARMUSTINA): Su uso es por va i.v., con rpida metabolizacin heptica y su eliminacin por la orina en las primeras 24 horas. Sus metabolitos atraviesan la barrera hematoenceflica y la concentracin en lquido cefalorraqudeo oscila entre un 15-70% de los niveles plasmticos. La dosis habitual en monoterapia es de 150-200 mg/m2. en una sola dosis. Su uso en la actualidad es restringido. Una nueva va es en implantes (Gliadel) en gliomas de alto grado como adyuvante ciruga y en recurrencias del glioblastoma multiforme. Uso clnico: Tumores cerebrales por va sistmica o en implantes. Mieloma mltiple. Enfermedad de Hodgkin. Toxicidad: Neutropenia y trombopenia con el nadir a las 3-5 semanas. Esta toxicidad es acumulativa. Nauseas y vmitos, aproximadamente a las dos horas de finalizar el tratamiento. Requiere profilaxis antiemtica. Sensacin de quemazn y/o dolor en vena de infusin, que aumenta en las infusiones repetidas. Hepatotoxicidad (25%) y nefrotoxicidad (10%). Neumonitis intersticial en tratamientos prolongados y uso de radioterapia. La cimetidina puede aumentar la toxicidad de este frmaco. En implantes, convulsiones, cefaleas, somnolencia, fiebre, confusin, afasia. 1.9.2.- CCNU (LOMUSTINA): Nitrosourea relacionada con el BCNU, ms liposoluble, que rpidamente se convierten en derivados monohidroxilados que producen igualmente alquilacin del ADN. Su metabolismo es heptico y va de eliminacin renal en las primeras 48 hora. La vida media es de dos horas y pasa fcilmente la barrera hematoenceflica. Su uso es por va oral y su nombre comercial Lomustine. Uso clnico: Linfomas. En la E. de Hodgkin en el esquema CEP en tercera lnea (CCNU 80 mg da 1, VP-16 100 mg das 1-5 y Prednimustina 60 mg das 1-5), por v.o., cada cuatro semanas. Tumores cerebrales en asociacin con Adriamicina y VM26. CPCP en poliquimioterapia. Toxicidad: Similar a BCNU. Mucositis, alopecia y hepatotoxicidad transitoria. . 1.9.3- FOTEMUSTINA. La Fotemustina contiene un grupo transportador fosfoalanina en el ncleo nitrosourea, lo que le diferencia de las anteriores. Su uso intravenoso en ensayos en fase II ha demostrado eficacia en melanomas. La pauta recomendada es 100 mg/m2, i.v., una vez a la semana, tres semanas. Tras un periodo de descanso de cuatro semanas, seguir con una dosis cada

7 tres semanas Su toxicidad limitante es hematolgica retardada, acumulativa y relacionada con la dosis. 1.9.4.- ESTREPTOZOTOCINA. Es una nitrosourea natural aislada del Streptomyces achromogenes , que se diferencia de las anteriores en la ausencia de una cadena lateral cloroetilo y en la presencia de una molcula D-glucopirano y en ser mas hidroflica. Interfiere la neoglucognesis, produciendo un efecto diabetgeno que crea un dao irreversible en las clulas betas pancreticas. Se administra por va endovenosa y es rpidamente aclarada del plasma, con una vida media de 35 minutos. Pasa barrera hematoencaflica con variabilidad individual. Un 10-20% se excreta por la orina en las primeras 24 h. Se comercializa con el nombre de Zanosar (USA), en viales liofilizados de 1 gr. Uso clnico: Tumores insulares pancreticos en monoterapia o en combinacin con 5FU. Esquema FAMS (5FU: 600 mg/m2, i.v., da 1, 8, 29,36. ADM: 30 mg/m2, i.v., das 1 y 29. MTC: 10 mg/m2, i.v., da 1. Streptozotocin 400 mg/m2, das 1, 8, 29 y 36). Ciclos cada 8 semanas. Tumores carcinoides malignos. En combinacin en la E. de Hodgkin. Toxicidad: Renal. Puede producir tubolopata irreversible. Muy emetizante. Hepatotoxicidad. La mielotoxicidad no es una toxicidad limitante de dosis. 1.10.- TETRACINAS. Son pequeas molculas sintetizadas qumicamente con capacidad de alquilar el ADN. En uso clnico estn la dacarbacina por va intravenosa y la temozolamida por va oral. 1.10.1.- DACARBACINA. Es un inhibidor de la sntesis de ADN y en menor medida de ARN y pretenas. Su metabolito activo es el MTI y se administra por va endovenosa. Su metabolismo es heptico. Desaparece rpidamente del plasma con un tiempo de vida media de 3 a 40 minutos. Se une a las protenas plasmticas en un 20-25% y su eliminacin es renal, un 50%. como frmaco inmodificado. Uso clnico: Melanoma maligno en monoterapia o en combinacin con agentes citotxicos y/o IL2/IFN, con una tasa de respuestas del 20-24%. Linfoma de Hodgkin en el esquema ABVD. Sarcomas de partes blandas, en combinacin con Adriamicina. Toxicidad: Nauseas y vmitos es la toxicidad limitante. Toxicidad hematolgica moderada, especialmente leucopenia. Toxicidad dermatolgica si el paciente se expone al sol. Toxicidad heptica. 1.10.2.- TEMOZOLAMIDA (TEMODAL),. Similar a la dacarbacina y es un derivado imidazotetrazinico que tambin da lugar al metabolito activo MTI pero que no requiere activacin metablica. Se administra por va oral con una biodisponibilidad prcticamente del 100%. Menos de un 10% se elimina por la orina y su vida media es de 1.6-1.8 horas. Pasa barrera hematoenceflica, aproximadamente el 30-40% de la concentracin plasmtica, de ah su inters clnico. Uso clnico: Tumores cerebrales y metstasis cerebrales asociado o no a RT. Melanomas metastsicos: En monoterapia la dosis es de 200mg/m2, 1-5 das, cada 4 semanas. Estudios en combinacin con IFN 2b. Asociacin con Rituximab en linfomas primarios del SNC en ancianos. Toxicidad: Hematolgica: Neutropenia y trombopenia. Nauseas y vmitos moderados. Otros: Astenia, anorexia, cefaleas, estreimiento, cutneas etc.

8 1.11.- AZIRIDINAS. Compuestos muy relacionados con las mostazas nitrogenadas, con anillos de azaridina, existiendo en la practica clnica dos frmacos, el Thiotema muy en desuso y la Mitomicina C, ambos por va intravenosa. 1.11.1.- THIOTEPA. (ONCO TIOTEPA). Agente alquilante polifuncional derivado de la etilenimina, con tres anillos de aziridina, siendo el metabolito ms estudiado el TEPA. El metabolismo es heptico mediado por el citocromo P450 y su eliminacin renal. Su unin a las protenas plasmticas es del 40%, con una vida media de 2-3 horas. Se usa por va endovenosa a la dosis de 12 mg/m2, un solo da. Uso clnico: Leucemias y enfermedad de Hodgkin. Cncer de mama., cncer de ovario. til a altas dosis en trasplantes de mdula sea. Uso intravesical en cncer de vejiga. Intracavitario en derrames. Toxicidad: Mielosupresin, con nadir de leucocitos a los 10-14 das. Trombopenia con nadir a las tres semanas. Poco emetizante. Otras: Anorexia, cefaleas, dolor en la zona de venopuncin, etc. 1.11.2.- MITOMICINA C (MITOMYCIN-C). Producto natural aislado del Streptomyces caespitosus, contiene grupos de aziridina y carbamato y tiene una actividad alquilante, originando puentes de unin con el ADN. Las clulas ms sensibles son las que estn en fase G1 tarda o S temprana. Se administra por va endovenosa que desaparece rpidamente del plasma, con una vida media de 8-48 minutos. Metabolismo principal heptico. Menos de un 10% es excretado por la orina. Uso clnico: Cncer gstrico. Esquema FEM (5FU: 600 mg/m2, da 1-2, Epirrubicina 50 mg/m2, da 2, Mitomicina 10 mg/m2, da 1). Ciclos cada 3-4 semanas. Cancer colo-rectal: Esquema FAM (5FU+ADM+MMC). Cancer de mama: Esquema MMM (MMC + Methotrexate + Mitoxantrone). Cncer de pulmn, cncer de pncreas, etc. Intravesical en cncer superficial de vejiga. Toxicidad: Mielosupresin de las tres series, con nadir tardo a las 3-8 semanas y acumulativa. Emesis moderada. Alopecia, mucositis, toxicidad renal, enfermedad venoclusiva heptica, neumona intersticial etc. 1.12.- SALES DE PLATINO. En este grupo destacan tres frmacos citotxicos: cisplatino (CDDP), carboplatino (CBDCA) y oxaliplatino (1-OHP). Su mecanismo de accin es similar, forman complejos con el ADN a travs de uniones a desoxiguanosinas, bloqueando su replicacin y la transcripcin a ARN, lo que conduce a la muerte celular. Este proceso es mucho ms rpido en el oxaliplatino, de 15 minutos a 2 horas, frente a las 12 horas del cisplatino o a las 24 horas del carboplatino. 1.12.1.- CISPLATINO. (NEOPLATIN). El cisplatino es un metal pesado inorgnico que consta de un tomo de platino unido covalentemente a dos tomos de cloro y a dos grupos amino. Tras difundir en el interior de la clula se produce la hidrlisis de los iones de cloro dando lugar a un producto reactivo que se une de forma covalente al ADN causando puentes inter e intracatenarios, bloqueando la replicacin y la transcripcin. Por ello su mayor actividad es en G1. Se une a protenas plasmticas en un 90% y se distribuye ampliamente en el organismo, sin embargo la penetracin en SNC es escasa. Un 90% se elimina por va renal mediante

9 filtracin glomerular., siendo la excrecin biliar escasa, solo del 10%. Uso clnico por va endovenosa, asocindose a diferentes agentes citotxicos. Uso clinico: Amplio espectro de actividad antitumoral, probablemente el frmaco ms activo en tumores slidos: cncer de pulmn, cncer de ovario, tumores germinales, estomago, cabeza y cuello, vejiga, melanomas etc. En general en regimenes de poliquimioterapia. Toxicidad: Nefrotxico, originando tubulopatas dosis dependiente. Por ello es fundamental la adecuada hidratacin de los pacientes, para asegurar un flujo renal adecuado. Muy emetizante, siendo esencial el uso de antagonistas 5HT3. Ototoxicidad. Neuropata perifrica de predominio sensitivo. Mielosupresin moderada. La anemia puede ser importante y responde al tratamiento con eritropoyetina. Otras: reacciones de hipersensibilidad, encefalopata focal, etc. 1.12.2.- CARBOPLATINO (PARAPLATIN). Complejo de platino de segunda generacin, ms hidrosoluble, con un mecanismo de a accin similar, pero dada su menor reactividad, requiere una dosis mayor para su unin al ADN. Se distribuye ampliamente en los fluidos corporales incluido el lquido cefalorraqudeo. Metabolismo lento y se excreta sobre todo por filtratracin glomerular, la mayor parte en las primeras 6 horas. El aclaramiento renal del CBDCA se correlaciona con el de creatinina o filtrado glomerular. En ello se fundamenta la formula de Calvert para su dosificacin: dosis = ABC diana x (FG AC + 25). Uso clnico: En combinacin con otros frmacos en cncer de ovario, CPCNP, cncer de cabeza y cuello y tumores germinales. Cncer de cervix, cncer de vejiga etc. Toxicidad: El perfil de toxicidad difiere del cisplatino. Trombopenia como toxicidad limitante de dosis, con nadir a los 15- 25 das. Neutropenia moderada. Nauseas y vmitos leves o moderados. Nefrotoxicidad (20%) transitoria. En programa de altas dosis para trasplante de mdula sea puede originar hepatotoxicidad, insuficiencia renal, neuritis ptica etc. 1.12.3.- OXALIPLATINO (ELOXATIN). Es un complejo de platino de tercera generacin, con un mecanismo de accin similar al cisplatino. Tras una infusin de dos horas, el 50% del platino se acumula en eritrocitos y un 50% permanece en plasma, unido a las protenas en un 60-85%. Las administraciones sucesivas originan una acumulacin progresiva en eritrocitos. Su eliminacin es urinaria en su mayora, solo un 5% por va fecal. En monoterapia la dosis es de 135 mg/m2, i.v., cada tres semanas. Uso clnico: Cncer colorrectal incluso en resistentes a 5FU. Cncer de ovario. CPCNP, cncer de cabeza y cuello y linfomas. En combinacin con 5FU/LV en la adyuvancia del cncer de colon estadio III, a la dosis de 85 mg/m2, con una reduccin tasa de recurrencias del 26.1% vs 21.1%.(Estudio MOSAIC). Toxicidad: Neuropata sensitiva como toxicidad limitante de dosis. Es dosis dependiente, acumulativa, pero reversible. Nauseas y vmitos importantes que requieren profilaxis con antagonistas 5HT-3. Diarreas. Toxicidad hematologica leve o moderada. Otras: mucositis, erupciones cutneas, fiebre etc.

10 2.- ANTIMETABOLITOS. Es un grupo heterogneo de agentes citotxicos, con mecanismos de accin diferentes. 2.1.- METHOTREXATE (METOTREXATO). Anlogo del cido flico que inhibe la dihidrofolato reductasa, enzima fundamental para mantener el pool de folatos intracelulares (cataliza la conversin de dihidrofolato a tetrahidrofolato). Todo ello interfiere la sntesis de timidita monofosfato, purinas y algunos aminocidos, bloquendose as la sntesis y reparacin de ADN. Acta esencialmente en la fase S del ciclo celular, sobre todo en clulas que proliferan rpidamente. Los efectos citotxicos aumentan tambin con concentraciones ms altas de la droga y con el tiempo de exposicin. El methotrexate entra en la clula por los mismos mecanismos de transporte activo que los folatos fisiolgicos, alcanzando concentraciones intracelulares estables en menos de 30 minutos. Se puede administar por via oral o intravenoso. Unin a las protenas en un 60% y su eliminacin preferente es renal. A dosis altas alcanza niveles teraputicos en el SNC. Uso clinico: Cncer de mama, protocolo CMF.Cncer de cabeza y cuello, cncer de vejiga. Tumores trofoblsticos. A dosis altas en osteosarcomas y LNH. En altas dosis se requiere mediciones plasmticas de MTX y el rescate con leucovorin, adems de una adecuada hidratacin y alcalinizacin de la orina. Uso por va intratecal en leucemias y linfomas. Toxicidad: Mielosupresin y mucositis, desapareciendo a los 14 das sino existe dficit de la funcin renal. Toxicidad renal, por precipitacin intratubular del frmaco y sus metabolitos, en esquemas de altas dosis. Toxicidad heptica aguda y crnica, con elevacin de transaminasas. Neumonitis intersticial, alopecia y rash cutneo. Por la va intratecal puede origina meningitis aspticas y encefalopatas. 2.2.-TRIMETREXATE. Es un potente inhibidor de la dihidrofolico-reductasa, con un mecanismo de accin similar al MTX y tendra una capacidad de evitar las resistencias, ya que sirve de sustrato para la glicoprotena P relacionada con la resistencia multidroga. Tiene una vida media corta por lo que requiere esquemas de dosificacin continua o frecuente. Su unin a las protenas plasmticas es alta, del 90% y su aclaramiento a travs del metabolismo heptico. Se usa principalmente en regimenes de 8-12 mg/m2, durante cinco das, cada tres semanas. Ha demostrado actividad en cncer de cabeza y cuello y CPCP. Toxicidad limitante la mielosupresin. 2.3.- RALTITREXED (TOMUDEX). Es un antifolato con una amplia capacidad de inhibir de forma especfica a la TS y necesita como el MTX, el transportador de folatos reducidos para entrar en las clulas y permanecer durante ms tiempo en el interior de las mismas. La inhibicin de la TS da lugar a una deplecin de timidita trifosfato (dTTP), necesario para la sntesis y reparacin del ADN. Su eliminacin es renal. La dosis ms recomendada es la de 3 mg/m2, cada tres semanas, sobre todo en cncer colorrectal avanzado con respuestas objetivas del 26%. Tambin existen estudios en cncer de pncreas, CPCNP etc. La toxicidad ms significativa es la astenia, anorexia, diarreas y mielosupresin.

11 2.4.- FLUOROPIRIMIDINAS. Son frmacos que necesitan activarse intracelularmente para ejercer su efecto citotxico, donde penetran a travs del mecanismo transportador de uracilos. Las fluoropirimidinas usadas en la clnica son el 5FU, UFT, Ptorafur y la Capecitabina con diferencias funcionales y estructurales entre ellas. 2.4.1.- 5FU (FLUOROURACIL). Es una pirimidina fluorada que se activa intracelularmente, se transforma en FdUMP, el cual en presencia de folatos reducidos, se une a la TS (timidilato sintetasa), inhibiendo la sntesis de dTMP. La deplecin de dTMP y la incorporacin de FdUTP al ADN, altera su sntesis y reparacin. La administracin de cido folnico aumenta la concentracin intracelular de folatos, incrementando as tanto en tiempo como en intensidad la inhibicin de la TS, potenciando la citotoxicidad del 5FU. Su administracin es endovenosa, tanto en bolos intravenosos, como en infusin continua, con rpida metabolizacin heptica y una vida media corta de 8-14 minutos. La eliminacin de sus metabolitos es biliar y solo un 10% del frmaco es eliminado por la orina. Atraviesa bien la barrera hematoenceflica. Uso clnico: Amplio espectro antitumoral. En combinacin con otros frmacos en cncer de cabeza y cuello y en cncer de mama. En monoterapia asociado o no a LV, en cncer colorrectal. De forma adyuvante con LV y Oxaliplatino (MOSAID) en cncer de colon. La dosificacin vara segn esquema de administracin y protocolo segn tumor. Toxicidades: Es diferente segn esquema de administracin. En bolus la mielosupresin es la toxicidad limitante de dosis. Adems mucositis y diarreas. En la infusin continua, menor mielosupresin, siendo la toxicidad limitante de dosis la mucositis y la diarrea. Tambin es importante el sndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar). Otras toxicidades relativamente frecuentes son la hiperpigmentacin cutnea, ungueal, fotosensibilidad etc. 2.4.2.- TEGAFUR. (UTEFOS). Similar qumicamente a 5-fluorourodeoxyuridina salvo que no tiene el grupo hidroximetilo y se comportara como un transportador de 5FU y cierta medida superponible a una infusin contina. La mayora de este profrmaco se metaboliza a 5FU, con una vida media de 18.6 horas muy superior al 5FU. Tiene una excelente absorcin por va oral, con una curvas de concentracin-tiempo similar a va endovenosa. Atraviesa bien la barrera hematoenceflica, alcanzando ah un nivel equivalente al 75% del plasma. Se excreta en un 10-30% por orina y un 60-80% por va pulmonar como dioxido de carbono. Su uso clnico es en cncer colo-rectal, pncreas, mama, cncer de cabeza y cuello etc. en monoterapia o combinacin con otros frmacos. Est comercializado por va oral en caps. de 400 mg. La toxicidad es gastrointestinal y a nivel del SNC. Toxicidad hematolgica escasa. 2.4.3.- UFT. Es una combinacin de tegafur y uracilo, con una buena biodisponibilidad por va oral y al igual que el tegafur, una vez liberado el 5FU acta inhibiendo la timidilato sitentesa (TS). La vida media similar al tegafur, con indicaciones clnicas superponibles. Se comercializa en sobres de 100 mg., siendo la dosis en monoquimiotepia de 300 mg. La toxicidad mas importante es gastrointestinal (anorexia, nauseas, vmitos y diarreas). Toxicidad hematolgica escasa.

12 2.4.4.- CAPECITABINA (XELODA). Es una nueva fluoropirimidina que remeda a la infusin continua de 5FU, generando preferentemente 5FU a nivel tumoral. Esta activacin selectiva de la capecitabina se explica por la alta concentracin de timidita fosforilasa (TP) en tejido tumoral en comparacin con el tejido normal. La administracin oral recuerda a la infusin continua sin los inconvenientes de la colocacin de un catter central. La Capecitabina es rpidamente absorbida siendo despus hidrolizada por la carboxiestereasa en el hgado a 5_DFUR (5-dexo-5-fluorocitidina) y a 5-DFUR (5doxi-5-fluorouridina) por la citidinas deaminasa. El paso final es la transformacin de 5DFUR a 5FU por la TP altamente activa en clulas tumorales, de ah la selectividad de este frmaco. A partir de este ltimo paso se comporta como FU en su metabolizacin y actividad citotoxica, siendo significativas las diferencias de concentracin a nivel de la clula tumoral entre la administracin de Capecitabina y 5FU. Uso clinico: Cncer colorrectal con tasas de RO del 26% como monoterapia. La asociacin con Irinotecan (XELIRI) ofrece respuestas del 45% y con Oxaliplatino (XELOX) hay publicadas respuestas de 55%. Est tambin su utilizacin en la adyuvancia a la dosis de 1250 mg/m2, cada 12 h., das 1-14 con una semana de descanso. Cncer de mama metastsico en monoterapia o en combinacin con taxotere, taxol, vinorelbina, antraciclinas etc. Toxicidades: Sndrome mano-pie, diarreas, estomatitis, nauseas y vmitos de escasa cuanta y reducida toxicidad hematolgica. 2.5.- CITARABINA (Ara-C). Es un anlogo de la deoxicitidina cuyo metabolito la Ara-CMP se transforma por fosforilizacin en Ara-CDP y posteriormente en Ara-CTP que compite con la desoxicitidina trifosfato (dCTP) en su incorporacin al ADN, por la accin de la ADN polimerasa. La Ara-CMP es un potente inhibidor de de la ADN polimerasa, por lo que se interfiere la replicacin y reparacin del ADN. Su eliminacin es renal en un 78% en 24 horas en forma de metabolitos inactivos. Atraviesa bien la barrera hematoenceflica. Se usa por va endovenosa y tambin puede ser usada por va intratecal en las afectaciones menngeas, sobre todo en leucemias, a la dosis de 30 mg/m2, diluidos en 5-10 ml. dos veces por semana Uso clnico: LMA, en las crisis blsticas de la LMC y LNH. Toxicidad: Mielosupresin como toxicidad limitante de dosis. Digestiva: Vmitos y diarreas. Mucositis. A dosis altas (>2-3 gr/m2), produce colestasis, pancreatitis, toxicidad neurolgica, sndrome mano-pie etc. Por va intratecal fiebre, convulsiones y alteraciones del nivel de conciencia. 2.6.- GEMCITABINA (GENZAR). Es un anlogo fluorado de la deoxicitidina. En el interior de la clula es fosforilada a dFdCDP y a dFdCTP que al incorporarse al ADN determina la muerte celular, bloqueando a las clulas en el paso de G1 a S. Se administra por va intravenosa, con una vida media de 11-26 minutos. Se excreta por va renal como un metabolito inactivo dFdU y menor cantidad como gemcitabina. La va biliar es escasa, menos del 1%. Comercializada con el nombre de Gemzar, la dosis recomendada es de 800-1250 mg/m2, 1 y 8 da. Uso clnico: CPCNP. Cncer de mama. Cncer de vejiga. Cncer de ovario, cabeza y cuello y pncreas.

13 Toxicidades: Mielosupresin como toxicidad limitante de dosis. Rash cutneo. Elevacin de transaminasas. Sndrome pseudogripal Edemas perifricos. Nauseas y vmitos moderados. Proteinuria y hematuria moderadas. 2.7.- TIOPURINAS. En este grupo se incluyen la 6-Mercaptopurina (6-MP) y la 6-Tioguanina, anlogos de la hipoxantina y de la guanina. Su actividad es por inhibicin de las purinas y sus metabolitos son incorporados a los cidos nucleicos en forma de ribonucletidos lo que condiciona su citotoxicidad, la cual aumenta por accin del alopurinol en el caso de la 6MP. La 6-MP se distribuye por todos los compartimentos del cuerpo salvo en el liquido cefalorraqudeo. Su vida media plasmtica es de unos 50 minutos en la administracin endovenosa y de 90 minutos en la va oral. La 6-TG se administra solo por va oral y su vida media es tambin de unos 90 minutos. El uso clnico de estos frmacos es en el tratamiento de mantenimiento de la LMA y LLA. La toxicidad ms importante es la mielosupresin y los efectos gastrointestinales. La 6-MP puede producir colostasis en 30% de los casos. 2..-8. PEMETREXED (ALINTA). Es un antifolato multidiana que inhibe al menos tres enzimas en la va de sntesis del ADN y aprobado por la FDA en 2004 en combinacin con cisplatino en el tratamiento del mesotelioma pleural avanzado. La inhibicin enzimtica incluye a la TS (Timidilato sintetasa), DHFR (Dihidrofolato reductasa) y GARFT (Glicinamida ribonucleotido formaltransferasa), enzimas dependientes del folato, claves para la biosntesis de los nucletidos de timidita y purina. El pemetraxed se transporta al interior de la clula tanto por el transportador de folatos como mediante sistemas transportadores de membrana proteicos unidos a folatos. Dentro de la clula rpidamente se transforma en pemetrexed poliglutamato con gran capacidad inhibidora enzimtica y por tanto de la sntesis de cidos nucleicos lo que lleva a la muerte celular. Su eliminacin es principalmente por va renal, sobre todo por secrecin tubular y en menor medida por filtracin glomerular de forma inalterada. La administracin concomitante de frmacos de eliminacin por secrecin tubular (probenecid, penicilina etc.) o nefrotxicos pueden retrasar su eliminacin. Su uso es por va intravenosa y en monoterapia la dosis es de 500 mg/m2 cada 21 das y se comercializa en viales de 500 mg (Alinta). Se debe usar sistemticamente el cido flico y vitamina B12 para reducir de forma significativa las toxicidades hematolgicas y no hematolgicas. Uso clnico: Mesotelioma pleural avanzado. Cncer de pulmn no microctico. Otros tumores: C. de mama, pncreas, renal, vejiga etc. Su uso puede ser combinacin con cisplatino usado a la dosis de 75 mg/m2. Carboplatino AUC 5, Oxaliplatino 120 mg/m2, Gemcitabina 1250 mg/m2 (das 1 y 8) o con Vinorelbina 30 mg/m2 (das 1 y 8). Ciclos cada 21 das. Toxicidades: Neutropenia, trombocitopenia, anemia, nauseas, vomitos, mucositis, diarreas. Deshidratacin, anorexia etc.

14 3.- ANTIMICROTUBULOS. 3.1.- ALCALOIDES DE LA VINCA. Son compuesto naturales o semisintticos derivados de la vinca roscea, con una estructura dimrica, con dos ncleos, indol (catarantina) y dihidroindol (vindolina), siendo a nivel de este ltimo donde radican las diferencias entre los diferentes compuestos. La Vincristina y la vinblastina son estruralmente idnticas, la diferencia est en el ncleo de vindolina, la Vincristina posee un grupo formila y la vinblastina un grupo metilo, esta diferencia les confiere una actividad antitumoral diferente y toxicidades diferentes. Actan mediante su unin a la tubulina, inhibiendo el ensamblaje de los microtbulos (bloqueo de la polimerizacin de la tubulina), lo que da lugar a un bloqueo mittico, paro del ciclo celular en metafase y muerte celular. 3.1.1.- VINCRISTINA (VINCRISUL). Su uso es por va intravenosa y se une a las protenas plasmticas en un 48% y tambin a los glbulos rojos y plaquetas. Su metabolizacin es heptica y excretada por la bilis en un 70% y en un 12% por va renal, en ambos casos en un 50% como metabolitos inactivos. Su aclaramiento plasmtico es lento con una vida media final de 23-85 horas. Se comercializa en viales de 1 mg y 5 mg. Uso clnico: Tumores hematolgicos: Leucemias agudas, enfermedad de Hodgkin (MOPP), linfomas no Hodgkin (CHOP) y mieloma mltiple. Tumores infantiles: Tumor de Wilms, neuroblastomas y rabdomiosarcomas. Otros tumores: Cncer de mama, vejiga, pulmn, cerviz etc. Toxicidades: Neuropata perifrica como toxicidad limitante de dosis, referida como parestesias, dolor neurtico que puede evolucionar a dficit motor, ataxia. Esta toxicidad es acumulativa y relacionada con la dosis, no recomendndose dosis superiores a 2 mg/m2 en una sola dosis. La dosis ms recomendada es de 1.4 mg/m2. Otras toxicidades neurolgicas son confusin, depresin, agitacin, alucinaciones, ceguera cortical etc. Alopecia en un 20-70%. Nauseas y vmitos en escasa cuanta. Toxicidad hematolgica moderada. Vesicante. 3.1.2.- VINBLASTINA. Su perfil farmacolgico es similar a la Vincristina, con una vida media final de 20-24 horas y se usa por va endovenosa a la dosis de 6-8 mg/m2, en una sola dosis. Su uso clnico es en la Enfermedad de Hodgkin (ABVD), linfomas no Hodgkin, tumores germinales, cncer de mama, CPCNP, cncer de vejiga etc. La toxicidad limitante de dosis es la neutropenia. Trombopenia, neurotoxicidad en menor grado, alopecia moderada, mucositis, astenia, nauseas y vmitos. 3.2.3.- VINDESINA (ENISON). Derivado semisinttico de la vinblastina, con un mecanismo de accin similar a los otros derivados de las vincas. La vida media terminal es de 20-24 horas, con un aclaramiento tambin lento. Metabolizacin heptica con excrecin mayoritaria biliar. Su uso es por va endovenosa a la dosis de 3-4 mg/m2. Su uso clnico en CPCNP, en la actualidad en desuso.

15 3.2.4.- VINORELBINA (NAVELBINA). Derivado semisinttico de la vinblastina con una mayor liposolubilidad, con un comportamiento farmacolgico similar al de los otros alcaloides de la vinca, con una vida media terminal de 18-48 horas. Se une a las protenas plasmticas en un 80-90% y tambin ampliamente a las plaquetas. Su metabolizacin es heptica y se excreta por la bilis en un 33-80% y en 16-30% por va renal. La concentracin en parnquima pulmonar humano es 300 veces superior que los niveles plasmticos. Su mecanismo de accin es sobre la polimerizacin de los microtbulos mitticos, pero en menor grado sobre los axonales en relacin a la Vincristina y Vinblastina, de ah su menor neurotoxicidad. Su uso es por va endovenosa oscilando la dosis entre 25-35 mg/m2. Por va oral su disponibilidad es del. 2440%. Uso clnico: Cncer de mama y CPCNP como agente nico o en combinacin con otros frmacos, tanto en i.v. como oral. LNH, Enfermedad de Hodgkin, cncer de cabeza y cuello etc. Toxicidad: Neutropenia como toxicidad limitante de dosis. Anemia moderada. Astenia, nauseas, vmitos, mucositis, diarreas y estreimiento. Neurotoxicidad ms reducida, 2030% de neuropatas perifricas. Alopecia 12%. 3.2.5.- VINFLUNINA. (JAVLOR) Vinca semisinttica de tercera generacin por va i.v, siendo el nico medicamento que ha demostrado en cancer de vejiga avanzado una mejora de la supervivencia del 50% en comparacin con tratamientos estndar o mejor tratamiento de soporte. Vinflunina se une de forma moderada a las protenas plasmticas humanas (67,2 1,1%) y sus metabolitos son excretados a travs de las heces (2/3) y la orina (1/3). Est indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma avanzado o metastsico de clulas transicionales del tracto urotelial en los que haya fracasado un tratamiento previo que incluyera derivados del platino. La dosis recomendada es de 320 mg/m2 de vinflunina, administrados en forma de perfusin intravenosa de 20 minutos de duracin, cada 3 semanas. Las toxicidades son similares a la de las otras vincas, destacando las hematolgicas y neurolgicas. 3.2.- TAXANOS. Nueva generacin de frmacos antineoplsicos, probablemente los mas importantes en la ultimas dcadas, con un mecanismo de accin a nivel de los microtbulos, bloqueando la despolimerizacin de la tubulina, por lo tanto con un mecanismo diferente a los alcaloides de la vinca. Los dos primeros miembros de esta familia son el taxol o paclitaxel y el taxotere o docetaxel en uso clnico y con amplio espectro de actividad. 3.2.1.-PACLITAXEL (TAXOL). Frmaco en la actualidad semisinttico a partir de la 10-deacetilbacatina III, cuyo mecanismo de accin es su unin covalente con la subunidad de tubulina, estimulando el ensamblaje de los microtbulos y promoviendo su estabilidad. En definitiva bloquea la despolimerizacin de los microtbulos, inhibiendo as la divisin celular e induciendo a la apoptosis. La unin a las protenas plasmticas es >95%, pero es eliminado rpidamente del compartimento plasmtico, por lo que la unin a las protenas es reversible y de baja afinidad. Su unin a las plaquetas es amplio al igual que a los diferentes tejidos, siendo su

16 paso al SNC escaso. El metabolismo es esencialmente heptico interviniendo el citocromo P450 y la eliminacin de sus metabolitos por la bilis, siendo la excrecin urinaria menos del 5%. La dosis en monoterapia va endovenosa es de 175 mg/m2, cada 21 da. En combinacin la dosis recomendada es de 135 mg/m2. Su uso semanal mejora el perfil de seguridad. Requiere premedicacin con dexametasona y antihistamnicos. Uso clnico: Cncer de ovario en asociacin a cisplatino. Cncer de mama en asociacin a con epirrubicina+ciclofosfamida, con vinorelbina, gemcitabina etc. CPCNP en combinacin con cisplatino. Otros tumores: cncer de cabeza y cuello, cncer de vejiga, cervix, endometrio, tumores testiculares etc. Toxicidad: Neutropenia como toxicidad limitante de dosis. Neuropata perifrica. Otras: artromialgias, bradicardia, alopecia, reacciones de hipersensibilidad, etc. Poco emetizante. 3.2.2.-DOCETAXEL (TAXOTERE). Taxano semisinttico extrado del tejo europeo (Taxus baccata), con mecanismo de similar al paclitaxel, bloqueando la despolimerizacin de los microtbulos e inhibiendo as la divisin celular, ejerciendo su mayor efecto citotxico en la fase S. Su unin a las protenas plasmticas en un 93-94% y su metabolismo es heptico interviniendo tambin el citocromo P450, siendo su principal va de eliminacin la bilis, por lo que pacientes con disfuncin heptica tienen un aclaramiento reducido. La vida media es de 11.2 horas, el doble que el paclitaxel. La dosis de uso clnico es de unos 75-100 mg/m2 por va endovenosa. Requiere premedicacin con esteroides. Uso clnico. Cncer de mama, siendo uno de los agentes ms activos. Esquema TAC en adyuvancia con N+ es superior al esquema FAC. Cncer de pulmn en combinacin con sales de platino. Cncer de vejiga, cabeza y cuello, ovario etc. Toxicidades: La neutropenia es la toxicidad limitante de dosis. Neurotoxicidad en un 50% de los casos. Es una neuropata de tipo sensitivo y se relaciona con la dosis. Astenia, alopecia, artromialgias, nauseas y vmitos, erupciones cutneas, mucositis, edemas perifricos, reacciones de hipersensibilidad etc. 3.3. ESTRAMUSTINA (ESTRACYT) Es una molcula de estradiol unida a la mostaza nitrogenada cuyos efectos citotxicos estn mediados por efectos inhibitorios y disociativos sobre la estructura y la funcin de los microtbulos e induce a una detencin de ciclo celular en la metafase. La biodisponibilidad es del 75% administrado por va oral. La dosis habitual es de 14 mg/Kg, en dosis diaria, repartidos en varias dosis. La toxicidad limitante de dosis por va oral es las nauseas y vmitos. Diarreas en un 15-30%. Afectacin cardiaca en un 10%. Ginecomastia e hipersensibilidad en el rea del pezn. La mielosupresin es infrecuente. Su uso clnico es el cncer de prstata metastsico, especialmente los hormonorrefractarios. 3.4.- EPOTILONAS El descubrimiento de las epotilonas se produjo en el transcurso de investigaciones sobre nuevos agentes antifngicos, pero sus propiedades citotxicas fueron reconocidas rpidamente. Las epotilonas actan por medio de la estabilizacin y supresin de la actividad de los microtbulos, con lo cual interfiere en la formacin del huso mittico, por lo que se detiene el ciclo celular y las clulas mueren.

17 Las epotilonas han podido ser sintetizadas por completo, y son accesibles a la manipulacin qumica, lo cual ha permitido obtener anlogos y un grupo de nuevos agentes "estabilizadores de los microtbulos". Entre los compuestos de este grupo, varios se encuentran actualmente bajo investigacin clnica en distintos tipos de cncer, como la ixabepilona, patupilona, KOS-1584 (R1645) y sagopilona (ZK-EPO). La ixabepilona ha sido aprobada recientemente en algunos pases para el tratamiento del cncer de mama metasttico resistente a las antraciclinas y a los taxanos. 4.- INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA. El descubrimiento y caracterizacin de las enzimas topoisomerasas I y II pertimiti el desarrollo diferentes drogas citotxicas. Estas enzimas controlan y modifican los estados topocolgicos del ADN y son fundamentales en los procesos de replicacin, transcripcin y reparacin de dicho ADN. Existen tres grandes grupos: Epipodofilotoxinas, derivados de la camptotecina y antraciclinas/antraquinonas. 4.1.- EPIPODOFILOTOXINAS. Modificaciones qumicas de la podofilotoxina llevaron a la obtencin del Tenopsido (VM-26) y posteriormente del etopsido (VP-16), este ultimo mejor estudiado y con mayor uso clnico. Ambos se distribuyen de forma parecida por el organismo, sin embargo el grado de unin a las protenas plasmticas es diferente 4.1.1.- ETOPOSIDO (VEPESID). Derivado semisinttico de la podofilotoxina, que presenta una elevada unin a las protenas plasmticas de forma que solo existe un 6-8% de droga libre, este grado de unin se correlaciona con concentracin srica de la albmina. Su mecanismo de accin es a travs de su interaccin con la topoisomerasa II del ADN, induciendo rotura de las cadenas de ADN. Da lugar a detencin del ciclo celular en fase G2. Su administracin puede ser por va endovenosa y por va oral, con una disponibilidad variable. La dosis oral debe ser el doble de la endovenosa para conseguir el mismo efecto. A dosis habituales no atraviesa barrera hematoenceflica. Uso clnico: Tumores germinales en combinaciones con cisplatino. CPCP, linfomas no Hidgkin, leucemias, sarcomas peditricos. Toxicidad: Neutropenia como toxicidad limitante de dosis, con nadir a los 15 das. Nauseas y vmitos. Diarreas. Alopecia. Hipotensin, cefaleas, mucositis etc. Se ha asociado su uso al desarrollo secundario de LMA. 4.1.2.- TENOPOSIDO (VUMON). Podofilotoxina semisinttica inhibidor de la topoisomerasa II que acta de fase S tarda y G2 temprana. Mayor unin a protenas plasmticas, quedando libre un 1%. Metabolizacin heptica similar al etopsido. Un 50-55% se elimina por la orina en forma de metabolitos. No penetra en SNC de forma significativa. Su uso es nicamente por va endovenosa. Uso clnico: Leucemias, linfomas no Hodgkin. Actividad en cncer de vejiga, CPCP etc. Toxicidad: Leucopenia como toxicidad limitante de dosis, con nadir a los 7 das. Trombopenia. Vmitos, mucositis, diarreas, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad.

18 4.2.- ANALOGOS DE LA CAMPTOTECINA. Los anlogos de la camptotecina en uso clnico tienen una estructura pentacclica, con una parte de lactona en el anillo E, lo cual es esencial para la citotoxicidad. Dos anlogos estn en la prctica clnica, el topotecn e irinotecn que tienen altos volmenes de distribucin basados en la amplia unin a las protenas plasmticas (20 y 50%) y a los tejidos. Su mecanismo de accin es la inhibicin de Topo I. 4.2.1.- TOPOTECAN. (HICANTYN). Derivado semisinttico de la camptotecina, de administracin endovenosa y por va oral. Su vida media terminal es de 2-3 horas en pautas de cinco das y de 2.4-8 horas en infusin de 24 horas. La eliminacin renal en un 20-80% del topotecn total, pero no se conoce el valor de la va biliar. La pauta habitual de tratamiento i.v es de 1.5 mg/m2, siendo necesaria la reduccin de dosis en insuficiencia renal. Uso clnico: Cncer de ovario. CPCP. Toxicidades: La neutropenia es la toxicidad limitante de dosis, siendo de corta duracin y no acumulativa. Esta toxicidad no fue significativa en pacientes con insuficiencia heptica, pero si en renal cuando esta era moderada o severa. Trombopenia, en un 10-15% intensa. En menor cuanta nauseas, vmitos, diarreas, astenia, alopecia etc. Las toxicidades en pacientes con insuficiencia heptica no significativa 4.2.2.- IRINOTECAN (CPT-11). El segundo derivado semisinttico de la camptotecina con mayor hidrosolubilidad. Su metabolito activo es el SN-38 por la accin de la carboxil esterasas sobre el CPT-11, existiendo diferencias de esta enzima de un individuo a otro lo podra explicar diferencias en eficacia y toxicidades. Su eliminacin es renal y biliar tras la conversin en SN-38. La dosis habitual es de 125 mg/m2, semanal en infusin de una hora. Uso clinico: Cncer de colon y recto metastsico con 5FU/LV. CPCP y CPCNP. Cncer de cervix, ovario, estomago, mama y linfomas. Toxicidades: La diarrea es la toxicidad limitante de dosis. Aparece en el 80-85% de los casos. Puede ser grave en un 40% siendo necesario el uso de loperamida. La neutropenia es tambin toxicidad limitante de dosis, de corta duracin. La asociacin diarreas y neutropenia requiere hospitalizacin. Nauseas y vmitos. Alopecia. Sndrome colinrgico (diarreas, sudoracin, dolor abdominal, lagrimeo, y rinorrea) durante la infusin o inmediatamente despus, lo que impide hacer el tratamiento. 4.3.- ANTRACICLINAS Y COMPUESTOS RELACIONADOS. Las primeras antraciclinas usadas en la clnica humana fueron la doxorrubicina y la daunorrubicina, producidas por el Strepmyces, por lo que fueron catalogadas como antibiticos antitumorales. Actualmente se clasifican por su mecanismo de accin junto a las antraciclinas de segunda generacin sintticas (epirrubicina e idarrubicina) y los compuesto relacionados (mitoxantrona, lasoxantrona ). En definitiva forman un grupo de compuestos antitumorales de amplio espectro, ampliamente utilizados en la clnica, siendo su principal mecanismo de accin citotxica la inhibicin de la topoisomerasa II, dando lugar a la muerte celular. No cruzan la barrera hematoenceflica debido a su escasa liposolubilidad. La va de eliminacin principal es la biliar, siendo la excrecin urinaria menos del 10% de la dosis total administrada. La administracin es por va endovenosa

19 salvo la idarrubicina que es por va oral al ser mas lipofilico. La unin a las protenas es aproximadamente del 75% y su metabolismo heptico. 4.3.1.- DAUNORRUBICINA (DAUNOBLASINA). Es un anlogo de la doxorrubina, soluble en agua. Su uso exclusivamente endovenoso y la dosis media es de 40-60 mg/m2 x 3 das, en ciclos cada 3-4 semanas. La vida media terminal es de 20-30 horas, metabolismo heptica y eliminacin biliar. Su uso clnico es esencialmente en leucemias agudas infantiles y tambin tiene aplicaciones en linfomas de alto grado y tumores slidos infantiles. Su toxicidad es hematolgica preferentemente, nauseas y vmitos y un 6-30% presentan alteraciones electrocardiogrficas. Insuficiencia cardiaca irreversible cuando las dosis sobrepasan los 600 mg/m2. 4.3.2.- DOXORRUBICINA (ADRIAMICINA). Es el punto de referencia de comparacin de los anlogos de antraciclinas. Su metabolismo es heptico y su eliminacin biliar. Unin a las protenas del 75% y tiene una rpida distribucin y unin a los tejidos, excepto al SNC. La vida media terminal de 28 horas. Uso nico es por va endovenosa por su efecto necrotizante sobre los tejidos. Su dosis como monoterapia es de 60-70 mg/m2, cada tres o cuatro semanas. La dosis en combinacin puede oscilar entre 30-60 mg/m2. Tiene efectos acumulativos, por lo que su dosis no debe sobrepasar los 550 mg/m2 por la cardiotoxicidad. Uso clinico: Es uno de los frmacos ms activos frente a diversos tipos de tumores. Cncer de mama con el protocolo AC o CAF. Linfomas no Hodgkin en diversos protocolos tales como el CHOP. Enfermedad de Hodgkin en protocolo ABVD. Sarcomas seos y partes blandas. CPCP, estomago, ovario, tiroides etc. Toxicidades: La toxicidad limitante de dosis es la neutropenia. Trombopenia y anemia en menor cuanta. Mucositis orofarngea, esofgica, rectal, vaginal etc. lo que puede ser toxicidad limitante de dosis. Nauseas y vmitos. Cardiotoxicidad relacionado con la dosis acumulada (550 mg/m2) lo que se asocia a fallo progresivo de la funcin miocrdica. 4.3.3.- EPIRRUBICINA (FARMIRUBICINA).. Es una antraciclina sinttica, epmero de la doxorrubicina, que se caracteriza por conjugarse con el cido glucurnico, lo que podra explicar la menor mielo y cardiotoxicidad. Igualmente tiene un metabolismo heptico y eliminacin biliar con una vida media terminal de 30 horas. Su nico uso es por va endovenosa y tambin tiene efecto necrotizante. La dosis es de 75-90 mg/m2 y tambin tiene un efecto acumulativo. Su uso clnico es similar a la doxorrubicina, si bien preferentemente es en el cncer de mama (protocolo CEF). Las toxicidades similares, salvo menor toxicidad hematolgica y cardiaca. La insuficiencia cardiaca se observa despus de una dosis acumulativa de 1200 mg/m2. En general todos los pacientes en tratamiento con antraciclinas deben monitorizarse cardiologicamente desde el inicio del tratamiento. 4.3.4.- ANTRACICLINAS LIPOSOMIALES En uso clnico estn dos doxorrubicina liposomiales, una con liposomas convencionales (Myocet) y otra con liposomas pegilados (Caelix). La primera el liposoma es con fosfatidilcolina y colesterol con un dimetro de 150-180 nm, acumulndose tras la infusin en el tumor, hgado, bazo, mdula sea etc., que actan como depsitos del frmaco y evitando picos de doxorrubina en los niveles plasmticos, lo que atena sus efectos

20 secundarios. La vida media terminal es de 6.7-25 horas segn dosis, siendo su eliminacin biliar (40%) y la renal menos del 15%. La doxorrubicina de esta forma liposomial permanece encapsulada en plasma en un 90% tras la administracin, liberndose de forma progresiva, pero se reduce en plasma en mas del 50% a la hora y en mas del 90% a las 2425 horas. Una vez liberada se comporta igual que la forma clsica de doxorrubicina (biodisponibilidad, metabolismo, excrecin). Por el tamao del liposoma no se acumula de forma excesiva en la piel y tambin una menor cardiotoxicidad, unas cinco veces menos que la convencional, con una dosificacin similar e igual eficacia clnica. La forma pegilada (Caelix) el liposoma es menor de 85 nm, con una vida media bastante mas prolongada con clara acumulacin en la piel, de ah su primaria indicacin en sarcoma de Kaposi. Uso clnico similar a la doxorrubicina convencional, pero con menor cardiotoxicidad. Selectiva acumulacin en tumor y la dosis recomendada es de 50 mg/m2, cada cuatro semanas y en asociacin unos 30 mg/m2 i.v.. Causa alopecia (20%), vmitos (19%), neutropenia (10%), mucositis (13%) etc. 4.3.5.- IDARRUBICINA (ZEVEDOS). Es una antraciclina ms lipofilica que se administra por va oral, si bien la absorcin es errtica e incompleta, sin embargo se han encontrado metabolitos tipo idarrubicinol en mayor concentracin en plasma tras la administracin oral que tras la endovenosa. Su mecanismo de accin es similar a las otras antraciclinas. Su uso clnico es en leucemias (LLA) y en linfomas no Hodgkin. En tumores slidos especialmente en cncer de mama y menos datos publicados en CPCNP. 4.4.- MITOXANTRONE (NOVANTRONE). Es una dihidroantroquinona, carece de la porcin glucosa de las antraciclinas pero conserva el anillo aromtico policclico que le permite intercalarse en el ADN. Otro frmaco relacionado con el Mitoxantrone es el Losoxantrone que es una antrapirazolona con una estructura similar a las antraciclinas y acta igualmente como intercalador e inhibidor de la topoisomerasa II.. Ambos productos tienen amplios volmenes de distribucin y una alta tasa de unin a las protenas. El metabolismo es heptico con eliminacin biliar, siendo la eliminacin renal poco importante. La dosis por va endovenosa es de 12 mg/m2. El uso clnico del Mitoxantrone es en leucemias, LNH y cncer de mama, siendo la toxicidad limitante de dosis la neutropenia y en menor grado la trombopenia. Menor cardiotoxicidad que las antraciclinas. Nauseas y vmitos. Alopecia. 4.5.- DACTINOMICINA (ACTINOMICINA D). Compuesto obtenido del Streptomyces parvullus que se fija al ADN e impide que este sirva de molde para la sntesis del ARN, pero tambin ejerce efecto citotxico por producir rupturas de la hebra nica por inhibicin de topoisomerasas. Su empleo es por va endovenosa con una vida media terminal de 36 horas. Su metabolismo es heptico y perifrico. Su eliminacin es renal y biliar. La dosis recomendada es de 2 mg/m2 cada 3-4 semanas. La toxicidad limitante de dosis es la mielosupresin, afectando a plaquetas y neutrfilos. Produce nauseas y vmitos severos inicialmente. Mucositis. La extravasacin produce necrosis. El uso clnico es en sarcomas seos y de partes blandas. Tumores de clulas germinales, sarcoma de Kaposi y linfomas.

21 5.- MISCELANEAS. Se incluyen aqu una serie de frmacos de diferentes mecanismos de accin y de uso clnico muy variado al igual que sus toxicidades: Hidroxiurea, Fludarabina, Cladribina, Pentostatina, Suramina, Bleomicina, L-asparaginasa, Retinoides y Epotilonas 5.1.- HIDROXIUREA. Es un inhibidor de la sntesis de ADN mediante la inhibicin de la ribonucletido reductasa, siendo especfico de la fase S del ciclo celular. Se administra por va oral con una amplia biodisponibilidad y una vida media de 4 horas. Su principal va de eliminacin es la renal. Penetra en el SNC alcanzado la mxima concentracin a las 3 horas. Aproximadamente el 20% del frmaco se metaboliza en el hgado. Uso clinico: Radiosensibilizante en tumores de cabeza y cuello y cervix. LMC siendo la dosis recomendada de 20-30 mg/m2. Toxicidad: Neutropenia como toxicidad limitante de dosis con nadir a los 10-14 das. Nauseas y vmitos a dosis elevadas. Otros: Hiperpigmentacin de la piel, rash cutneo, anorexia etc. 5.2.- MITOTANO. Estructuralmente relacionado con el DDT y origina una atrofia cortical suprarrenal por inhibicin de la funcin mitocondrial, con un bloqueo de la sntesis hormonal cortical. Su administracin es por va oral con una disponibilidad del 40%. La vida media terminal es muy prolongada, incluso de semanas. Su eliminacin preferente es renal y solo un 20% biliar. Su uso clnico es solo en el carcinoma adrenocortical. La toxicidad limitante de dosis es la gastrointestinal, letargia o depresin. Insuficiencia suprarrenal secundaria que requiere en general tratamiento sustitutivo. 5.3.- FLUDARABINA (BENEFLUR). Es un anlogo fluorado del metabolito normal intracelular el monofosfato deoxiadenosina. Se denomina 2-Fluoro-ara-AMP o 2F-ara-AMP y cuando es administrada por va endovenosa, es desfoforilada rpidamente a 2F-ara-A inactiva, que penetra en la clula siendo ah fosforilada por la deoxitidina kinasa a 2F-ara-ATP forma activa que se incorpora al ADN, inhibiendo enzimas importantes de la sntesis y reparacin del ADN dando lugar a la muerte celular. Tambin se incorpora al ARN, dando lugar a la inhibicin de sntesis del ARN y de protenas. Las concentraciones mximas de 2F-ara_A se alcanzan a las 3-4 horas de la administracin oral o i.v. y tiene una vida media terminal de 6.9 a 19.7 horas. La concentracin mxima en los linfocitos leucmicos se consigue a los 30 minutos de la infusin i.v. a la dosis de 25 mg/m2. La biodisponibilidad oral es del 60-80%. Uso clinico: LLC. LNH foliculares. Linfoma T cutneo. Protocolo clsico en LNH es la asociacin a Mitoxantrone y dexametasona. Macroglobulinemia de Waldenstrm. Mnima actividad en tumores slidos. Toxicidad. Mielosupresin e inmunosupresin. Importante las infecciones oportunistas como Herpes Zoster, Candidas y Pneumocystis carinii. A dosis altas neurotoxicidad. Poco frecuente nauseas y vmitos, anorexia, diarreas, sialorrea. 5.4.- CLADRIBINA. Es la 2-clorodeoxiadenosina, un anlogo de la deoxiadenosina, con sustitucin de un tomo de cloro por el de hidrogeno en la posicin 2 del anillo de la purina. Cuando

22 penetra en la clula se fosforila a su forma activa trifosfato (CldATP). Inhibe la sntesis de ADN ya que es un potente inhibidor de la ribonucletido reductasa y de la ADN polimerasa. Interfiere igualmente la reparacin del ADN. Tiene una vida media terminal prolongada por lo que se recomiendan infusiones intermitentes, p.e. 6 mg/m2 x 5 das, cada 28 das. Numerosos estudios en fase II han demostrado una importante actividad en trastornos linfoproliferartivos indolentes de clulas B, incluida la leucemia de clulas peludas, LLC, linfomas no Hodgkin de bajo grado, macroglobulinemia de Waldenstrm y leucemia prolinfoctica. Existen tambin estudios en combinacin con Mitoxantrone como ocurre con la Fludarabina. La toxicidad ms importante es la neutropenia y trombopenia. 5.5.- PENTOSTATINA (2-DEOXICONFORMINA). Es otro anlogo de la adenosina con importante capacidad de inhibicin de la adenosina deaminasa, presente en concentraciones elevadas en los tejidos linfoides y es esencial en la diferenciacin de las clulas B y T. La eliminacin es renal, el 90% en las primeras 24 horas. La dosis recomendada es de 4 mg/m2 cada 2 semanas en pacientes con funcin renal normal. Su uso clnico es en las leucemias de clulas peludas. Tambin tiene actividad en los linfomas cutneos T y en la LLC. La toxicidad mas destacable es la mielosupresin, inmunosupresin, nauseas y vmitos. A dosis altas origina toxicidad neurolgica. 5.6.- AMSACRINA (AMSA). Derivado sinttico de la aminoacridina cuyo mecanismo de accin es por unin al ADN por intercalacin y la formacin de complejos entre ADN y la topoisomerasa II dando lugar a la ruptura de las cadenas de ADN. Eliminacin urinaria del 35% en las primeras 72 horas. Actividad en la LMA en pautas de poliquimioterapia. La toxicidad limitante de dosis la mielosupresin, especialmente neutropenia. Nausea y vmitos. Alopecia. Cardiotoxicidad. Las toxicidades se incrementan en situaciones de insuficiencia renal y heptica. 5.7.- BLEOMICINA. Es un grupo de glicoprotenas procedentes de la cepa Strepmyces verticillos, habindose identificado unas treinta de estas glucoprotenas ( A y B), siendo la mas importante la A2 que representa el 50% de la preparacin comercial. Su principal accin es la produccin de rupturas en la estructura del ADN, siendo las clulas ms sensibles cuando estn en fase G2 y M y menos durante G1. La dosis utilizada es de 15 mg/m2, con una vida media de eliminacin de unas 3 horas, siendo la va de eliminacin ms importante la renal. Administracin v.i. i.m. Uso clinico: Enfermedad de Hodgkin en esquema ABVD. Linfomas no Hodgkin en esquema CHOP-Bleo. Tumores testiculares en esquema BEP. Toxicidades: Reacciones de hipersensibilidad con urticaria. Fibrosis pulmonar como toxicidad limitante de dosis, especialmente en pacientes de ms de 70 aos y dosis acumulada de 400g/m2. Escasa mielosupresin. Otras: Fiebre, toxicidad mucocutnea etc.

23 5.8.- L-ASPARAGINASA. Es una enzima de origen bacteriano con capacidad de transformar la L-asparagina en cido asprtico, lo que impide su transformacin en L-asparagina por la clula neoplsica, aminocido necesario para el crecimiento celular, por inhibicin de la sntesis de ADN y ARN. Se administra por va parenteral (i.v i.m.) Los niveles plasmticos mximos se alcanzan en 24-48 horas y no se elimina por la orina. Penetra en SNC y los niveles en lquido cefalorraquideo desaparecen rpidamente por la existencia de un rpido flujo hacia plasma. Uso clinico: LLA infantil en esquemas de poliquimioterapia. Toxicidades: Reacciones alrgicas en un 20% (urticaria, fiebre, tiritonas y anafilaxia). Nauseas, vmitos y anorexia frecuentes. Toxicidad heptica. Pancreatitis en un 5%. Toxicidad neurolgica (depresin, letargia, cefaleas etc.) 5.9.- BEXAROTENO (TARGRETIN). Es un retinoide sinttico con accin selectiva sobre los receptores intracelulares X (RXR) que juegan un papel importante en los mecanismos de apoptosis. La dosis es de 300 mg/m2/da por va ora, y su indicacin primaria es la Micosis Fungoide y Sndrome de Sezary, con tasas de respuestas globales del 45%, con un 20% de respuestas completas. Es tambin efectivo en LCCT transformados de clulas grandes. Se puede combinar con IFN, PUBA, bao de electrones. Existe adems en forma de pomada para uso tpico. Las toxicidades ms frecuentes son anomalas de laboratorio y en general dosis dependiente: Hipertrigliceridemia, hipercolesterinemia, leucopenia, neutropenia, elevacin LDH, anemia, supresin de TSH etc. 5.10.- PROCARBACINA (NATULAN). Es un derivado hidracina con una estructura similar a la de los inhibidores de la monoaminooxidasa y acta como un alquilante inhibiendo la sntesis de ADN, ARN y protenas. Se administra por va oral con una absorcin rpida y completa. Pasa a SNC y la concentracin en lquido cefalorraquideo se equilibra con la plasmtica. Se elimina en un 40-70% por la orina en las primeras 24 horas. Su uso clnico es en la enfermedad de Hodgkin en el esquema MOPP y en esquema COPP en linfomas no Hodgkin. Tiene cierta actividad de tumores cerebrales, CPCP etc. La toxicidad limitante de dosis es la mielosupresin de las tres series con un nadir a las 4-6 semanas. Nauseas y vmitos que pueden ser importantes.