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SNDROME DA RESPOSTA INFLAMATRIA SISTMICA (SRIS), SEPSE, CHOQUE SPTICO E SNDROME DA DISFUNO DE MLTIPLOS RGOS: DEFINIES E IMPLICAES CLNICAS
Elizer Silva Jean-Louis Vincent
Quando a febre contnua, a superfcie externa do corpo est fria, e existe internamente uma grande sensao de calor e sede, a afeco mortal (Hipcrates, 400 A.C.)

Introduo Em recentes anos, ns temos feito considervel progresso no campo da sepse. Com cada um desses avanos, ns temos a necessidade de reexaminar nosso prprio entendimento do termo sepse. Isto tem levado a diversos problemas associados s nossas atuais definies desta condio. Desta forma, medida que o nosso conhecimento avanou, tornou-se difcil a tarefa de definir os limites precisos entre infeco e sepse. Sepse e infeco so, freqentemente, utilizados como termos independentes, mas isto super-simplifica uma relao extremamente complexa. Infeco um processo relacionado presena de microorganismos. Sepse o processo relacionado resposta do hospedeiro infeco. A distino entre as duas no direta, uma vez que infeco, usualmente, envolve algum grau de resposta do hospedeiro. Alm do que, esta resposta pode ser mnima ou mesmo ausente em alguns pacientes, como por exemplo, os idosos, os neonatos e os imunossuprimidos. Em muitos casos, na ausncia de resposta do hospedeiro, colonizao poderia ser o termo apropriadamente empregado30. Para complicar mais a questo, nem todos os pacientes que se apresentam spticos demonstram um foco infeccioso. De fato, a proporo pode ser inferior 50% 7,11,24. Uma razo para isso que muitos pacientes, sem foco infeccioso comprovado, j esto em uso de antibiticos. bem reconhecido, contudo, que uma condio semelhante sepse, pode ser encontrada na ausncia de qualquer infeco demonstrvel, como na pancreatite ou no trauma. Claramente, todos esses fatores tornam difcil a nossa tarefa de definir o termo sepse. Indubitavelmente, estes recentes desenvolvimentos tm criado um problema de definies e, seria importante para os membros da comunidade mdica, usarem a mesma linguagem para descrever os pacientes. Alm do que, os problemas encontrados no devem obscurecer a real indagao, a qual a de reconhecer os pacientes de risco para o desenvolvimento de complicaes maiores, cujos pacientes se beneficiariam de novas intervenes teraputicas. Para alcanarmos o sucesso teraputico almejado, atravs dessas intervenes, necessrio um bom entendimento do processo fisiopatolgico que ainda est faltando. Talvez, alguns pacientes qualificados para os grandes estudos sobre sepse, com enfoque teraputico, no estivessem infectados. A proposta desse captulo de revisar as definies de SRIS, sepse, choque sptico e disfuno de mltiplos rgos e as suas respectivas implicaes clnicas.

Epidemiologia da sepse Sepse e choque sptico representam a 13a causa de morte nos Estados Unidos. Estimase que ocorram 500.000 novos casos a cada ano, com uma taxa de mortalidade de 35% 33. Durante as ltimas 4 dcadas, a taxa de mortalidade ajustada pela idade tem aumentado de 0,5 para 7 por 100.000 episdios de sepse. Aproximadamente um tero ou at metade dos pacientes spticos apresentam hemoculturas positivas e, grande parte do nosso entendimento desta sndrome clnica, advm de estudos sobre bacteremia e candidemia nosocomiais32. Em 85.750 admisses entre enfermarias e unidades de terapia intensiva, Brun-Buisson e colegas8 examinaram a relao entre bacteremia e sepse grave. Os fatores de risco independentes para sepse grave durante bacteremia foram idade e fonte sptica intraabdominal, pulmonar, menngea ou mltipla. No entanto, nenhuma categoria de organismo em especial mostrou qualquer relao com o desenvolvimento de sepse. A probabilidade de morte at o 28 dia aps bacteremia foi de 25%, e aps bacteremia associada sepse grave foi de 54%. Sepse urinria esteve associada com melhor prognstico. Eles concluram que, enquanto a fonte da infeco influencia tanto o risco para sepse grave quanto para a prpria evoluo da bacteremia; as caractersticas bacteriolgicas da infeco influenciam somente na evoluo, sendo as bactrias gram-negativas e os estafilococos coagulase-negativa aqueles que apresentam o menor risco. O mesmo grupo de investigadores7 reportaram a incidncia, os fatores de risco e a evoluo da sepse grave e do choque sptico em adultos. Somente 75% dos pacientes com sepse grave clinicamente suspeitada tiveram infeco documentada. Bacteremia ocorreu em 391 (53%) dos 742 pacientes com sepse grave documentada. A taxa mdia de ataque de sepse grave suspeitada clinicamente foi de 9 por 100 admisses em UTI, e sepse grave foi documentada em 6,3 por 100 admisses. Os fatores de risco para o desenvolvimento de sepse grave foram idade avanada, admisses clnicas ou cirrgicas de urgncia, imunossupresso ou insuficincia heptica crnica. Achados microbiolgicos e terapia antimicrobiana tiveram pouca influncia sobre o prognstico. Somente mltiplas fontes de infeco estiveram associadas com pobre prognstico, enquanto, novamente, sepse urinria esteve associada com melhor resultado. A anlise dos fatores prognsticos demonstrou claramente que, morte precoce est principalmente associada gravidade da resposta aguda do hospedeiro; enquanto que morte secundria est essencialmente (mas no exclusivamente) associada s caractersticas da(s) doena(s) de base do paciente. Contudo, escores que mensuram gravidade e disfunes orgnicas influenciaram tanto morte precoce como secundria. Sands et al 26 utilizaram uma definio modificada de sndrome sptica idealizada por Bone et al 4, para aferir as incidncias de sepse e de choque sptico, em 8 hospitais acadmicos norte-americanos. Avaliaram tambm caractersticas demogrficas, clnicas e microbiolgicas desses pacientes. A incidncia do sndrome sptico foi de 2,0 0,16 casos por 100 admisses ou 2,8 0,17 por 1000 pacientes/dias. A tabela 1 sumariza os principais resultados desse estudo. Em sntese, a evoluo dos pacientes com sepse grave principalmente determinada pelos fatores que refletem a doena de base e pelo grau de disfuno orgnica, seja esta aguda ou crnica.

Tabela 1. Caractersticas de todos os pacientes hospitalizados, vigiados para sndrome sptico e todos os casos confirmados de sepse.
Todos os pacientes Adultos (n=176.036) 43 50 29 6,6 0,8 Pacientes vigiados para sndrome sptico (n=12.001) 55 58 38 17,3 4,4 Pacientes com sndrome sptico confirmado (n=1.063) 56 59 46 29 17,7

Masculino, % Idade, mdia em anos Admisses de emergncia, % Permanncia no hospital, Mdia em dias Permanncia na UTI, Mdia em dias

Adaptado de

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Recentemente, Quartin e colaboradores23 publicaram um interessante estudo avaliando a influncia da sepse sobre a sobrevida, com o objetivo de separar os efeitos da sepse das outras comorbidades. A populao estudada envolveu 1505 pacientes spticos e foram acompanhados at 8 anos aps a internao ou at o bito. A tabela 2 descreve as caractersticas populacionais destes pacientes. Nota-se, claramente, nesta tabela que as comorbidades eram mais prevalentes na populao sptica, revelando uma caracterstica, cada vez mais evidente, no estudo epidemiolgico da sepse. Somente 44% dos pacientes com choque sptico sobreviveram aps 1 ano de acompanhamento. Quando toda a populao de pacientes spticos foi avaliada ao final de dois anos, apenas 30% dos pacientes sobreviveram (Figura 1).

FIGURA 1.

Em sntese, os autores concluram que sepse causa de muitas mortes alm do perodo tradicionalmente utilizado nos estudos clnicos. A anlise das intervenes teraputicas devem, talvez, considerar este perodo, quando da avaliao da eficincia de um medicamento.
Tabela 2. Caractersticas demogrficas dos pacientes nas populaes sptica e controle23 Pacientes spticos Pacientes controles Caracterstica (n=1.505) (n=91.830) Idade, mdia DP, anos 61,712,6 58,213,8 Dias de internao por ano antes da incluso no estudo, mdia DP 39,354,5 15,133,0 Masculino 99,3 98,3 Neoplasia maligna 25,0 14,4 Doena cardaca 31,2 23,2 Doena pulmonar crnica 16,1 10,5 Doena renal crnica 6,2 2,3 Diabetes mellitus 16,4 11,4 Doena heptica crnica 11,2 3,2 Distrbio hematolgica 9,1 2,2 Imunodeficincia 2,3 0,5 p<0,001 - diferena entre os grupos p<0,05 - diferena entre os grupos

Alguns ensinamentos podem ser incorporados a partir destes estudos. Primeiro, na caracterizao dos pacientes de risco para o desenvolvimento do quadro sptico. Os pacientes idosos, com doenas de base graves e internados por patologia clnica ou cirrgica de urgncia constituem o principal grupo de risco. Segundo, a presena de disfuno orgnica a principal determinante de morte nos primeiros dias de choque sptico. Terceiro, a localizao do foco infeccioso talvez seja mais importante que o prprio microorganismo. E, finalmente, a mortalidade atribuda sepse alta, principalmente se considerarmos um perodo maior de acompanhamento. Estes dados sero, posteriormente discutidos, a seguir neste captulo. Definies No sentido de desenvolver uma nova terminologia que complementasse as novas descobertas sobre a fisiopatologia da sepse, o American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine, realizou em 1991, uma reunio de consenso sobre terminologia e teraputica da sepse (Tabela 3)11. Estas definies devem ser entendidas como a tentativa de normatizao visando, principalmente, caracterizar, precocemente, o paciente sptico e dar a clara noo de que a resposta inflamatria sistmica pode estar presente em outras condies que no infeco, como pancreatite e politrauma (ver Figura 2). Bacteremia A presena de bactria demonstrvel no sangue no um requerimento para o diagnstico de sepse. Pacientes spticos com ou sem bacteremia tem apresentaes clnica similares. Na verdade, somente 50% dos pacientes com sepse grave tm bacteremia documentada4. Recentes estudos no encontraram diferenas significativas entre pacientes com ou sem hemoculturas positivas3,27,34. Contudo, existe alguma evidncia que bacteremia de origem intra-abdominal, trato respiratrio inferior ou de origem desconhecida, pode estar

associada com pobre prognstico25. A falta de significncia de hemoculturas positivas provavelmente, devida em parte, ao fato que muitos pacientes desenvolvem infeces graves no momento em que j esto sob cobertura antibitica.

FIGURA 2.

SRIS O termo Sndrome da Resposta Inflamatria Sistmica (SRIS) foi designado para incluir todos os pacientes que apresentam uma significante liberao de mediadores inflamatrios. Sepse , atualmente, uma condio associada inflamao persistente que resulta em numerosos efeitos adversos. Enquanto SRIS pode freqentemente estar associada infeco bacteriana (em tais situaes o termo correto seria sepse), no apenas o patgeno infectante que causa danos ao organismo. A prpria resposta do hospedeiro, atravs de uma profuso de mensageiros moleculares, poderiam levar disfuno orgnica e a morte do paciente. Essas novas definies clnicas so relativamente abrangentes e pouco especficas: elas podem incluir pacientes que podem ter sido considerados spticos por clnicos e pesquisadores quando utilizaram as antigas definies. Isto fundamental para o adequado tratamento de pacientes gravemente enfermos; contudo, pode ter um efeito mais relevante para a realizao de estudos clnicos que visaram testar os potenciais benefcios de novas teraputicas para sepse. Alm disso, o desenvolvimento de sistemas que aferem a gravidade da doena, deveriam ser particularmente importantes no tratamento de pacientes spticos e deveriam tambm, ser importantes em estudos clnicos, permitindo que a real condio clnica do paciente seja avaliada com detalhes6. Posteriormente, estas definies foram avaliadas por alguns autores. Como esperado, pode haver uma progresso clnica de SRIS sepse e choque sptico. Num estudo conduzido por Rangel-Frausto e colaboradores24, dentre os pacientes com SRIS, 26% desenvolveram sepse, 18,7% desenvolveram sepse grave e 4% choque sptico. Alm disso, o intervalo mdio para o desenvolvimento de sepse a partir de SRIS foi inversamente correlacionado com o nmero de critrios de SRIS que o paciente apresentava. Em resumo, este estudo demonstrou que o diagnstico de SRIS extremamente sensvel e a evoluo pode ser correlacionada com a presena de dois, trs ou quatro critrios que definem SRIS (Tabela 4).

Tabela 3. Definies Infeco: Fenmeno microbiano caracterizado por uma resposta inflamatria reacional presena de microorganismos ou invaso de tecido normalmente estril queles organismos Bacteremia: Presena de bactria vivel no sangue Sndrome da Resposta Inflamatria Sistmica: Resposta inflamatria sistmica uma variedade de insultos clnicos graves. A resposta manifestada por duas ou mais das seguintes condies: Temperatura > 38C ou < 36C Freqncia cardaca > 90 batimentos/min Freqncia respiratria > 20 movimentos/min ou PaCO2 < 32 torr (<4,3 kPa) Leuccitos > 12.000 clulas/mm3, ou > 10% de formas jovens (bastes) Sepse: Resposta sistmica infeco. Esta resposta sistmica manifestada por duas ou mais das seguintes condies, como resultado da infeco: Temperatura > 38C ou < 36C Freqncia cardaca > 90 batimentos/min Freqncia respiratria > 20 movimentos/min ou PaCO2 < 32 torr (<4,3 kPa) Leuccitos > 12.000 clulas/mm3, ou > 10% de formas jovens Sepse Grave: Sepse associada disfuno orgnica, hipoperfuso ou hipotenso. Hipoperfuso e anormalidades da perfuso pode incluir, mas no esto limitadas acidose, oligria ou alterao aguda do estado mental. Choque Sptico: Sepse com hipotenso, a despeito de adequada ressuscitao hdrica, associada presena de anormalidades da perfuso que podem incluir, mas no esto limitadas acidose lctica, oligria ou alterao aguda do estado mental. Pacientes que esto sob agentes inotrpicos ou vasopressores, podem no estar hipotensos no momento em que as anormalidades da perfuso so mensuradas. Hipotenso: PA sistlica < 90 mm Hg ou reduo de > 40 mm Hg da linha de base na ausncia de outras causas de hipotenso. Sndrome da Disfuno de Mltiplos rgos: Presena de funo orgnica alterada em pacientes agudamente enfermos, nos quais a homeostase no pode ser mantida sem interveno. Fonte11 Tabela 4. Morbidade e mortalidade associada sndrome da resposta inflamatria sistmica (SRIS)
Morbidade Associada (%) Varivel Sndrome da angstia respiratria aguda Coagulao intra-vascular disseminada Insuficincia renal aguda Choque Hemoculturas positivas Mortalidade NOTA: Tabela adaptada de24 SRIS 2- 6 8-19 9-19 11-27 ... 7-17 Sepse 6 16 19 20 17 16 Sepse Grave Choque sptico 8 18 18 38 23 51 28 100 25 69 20 46

Jones e Lowes17 estudaram 270 episdios de hemoculturas positivas em adultos admitidos em enfermarias clnicas. Desses episdios, 149 (55%) preencheram os critrios de SRIS, 13 (5%) de sepse grave e 9 (3%) de choque sptico. Episdios de hemoculturas que preencheram os critrios de SRIS foram mais freqentemente associados com infeco confirmada que hemoculturas sem os referidos critrios (p = 0,01, OR = 2,1). Recentemente, Fein e colaboradores13 utilizaram os critrios de SRIS associados com hipotenso arterial ou disfuno orgnica, para randomizarem pacientes spticos num estudo sobre a utilizao de um antagonista de bradicinina. Neste estudo a taxa de mortalidade do grupo placebo foi de 41,3% e bacteremia ocorreu em 41%, enquanto uma fonte de infeco no foi identificada em 21%. Esses resultados poderiam indicar que os critrios de SRIS possuem grande sensibilidade para o diagnstico do paciente sptico. Sndrome da Disfuno de Mltiplos rgos A introduo do termo, Sndrome da Disfuno de Mltiplos rgos (SDMO) reflete um consenso emergente que disfuno orgnica compreende um espectro varivel desde disfunes menores at falncia irreversvel da funo orgnica. Alm do que, a identificao desta sndrome carreia importante aspecto prognstico. SDMO a principal causa de morte para pacientes internados em uma unidade de terapia intensiva9,12,28. A estimativa de sua prevalncia varia dependendo da populao estudada e dos critrios utilizados para definir a sndrome. Nos Estados Unidos, a prevalncia da SDMO de 15% levando-se em conta todas as admisses na UTI28, e responsvel por at 80% das mortes dentro da UTI12, e resulta num custo de mais de 100.000 dlares por paciente10 ou 500.000 dlares por sobrevivente2. Uma das grandes discusses a cerca do tema gira em torno da definio, ou melhor dizendo, dos melhores descritores de cada disfuno orgnica. Novos sistemas para avaliar disfuno orgnica so propostos quase que anualmente. Desde a descrio de Fry et al14 vrios sistemas tm sido propostos. Estes modelos conferem pesos diferentes e utilizam distintos descritores para cada disfuno orgnica. No objetivo deste estudo avaliar, separadamente, cada modelo. Ns apresentaremos dois sistemas atuais, recentemente validados, como exemplos destes sistemas. O primeiro, descrito por Jean-Roger Le Gall e colaboradores18, que envolve a anlise de seis sistemas/rgos sistema nervoso central, respiratrio, cardiovascular, renal, hematolgico e heptico (ver Tabela 5). Este sistema permite montar um escore de gravidade, especialmente utilizado no dia de admisso. O segundo, descrito por Vincent e colegas26, utiliza um sistema simplificado, sem conotao prognstica, mas que possibilita a monitorao dos sistemas orgnicos diariamente, durante a evoluo da doena crtica. Uma caracterstica peculiar deste sistema que considera a utilizao de drogas vasoativas na normalizao das variveis cardiovasculares, traduzindo melhor a situao do paciente (Tabela 6). Os autores destacam que os valores atribudos a cada disfuno no devem ser somados. Independente do sistema utilizado, a avaliao diria e cuidadosa das disfunes orgnicas, procurando adequadamente identific-las e corretamente corrigindo as anormalidades homeostticas, pode alterar, sobremaneira, a morbi-mortalidade destes pacientes. Importantes insights a respeito da fisiopatologia desta sndrome tm surgido 15,16,20,22, contribuindo, de forma decisiva, para novas perspectivas teraputicas.

Tabela 5. Pontos de corte para os intervalos de nveis de gravidade para cada uma das variveis18 Nvel de Gravidade
Varivel Escala de coma de Glasgow PaO2/FiO2 sob VM ou CPAP, mm Hg (kPa) Freqncia cardaca, bat/min Presso arterial sistlica, mm Hg Uria, mmol/L (g/L) Creatinina, mol/L (mg/dl) Diurese, L/dia Leuccitos, x 109/L 0 14-15 Sem VM 30-139 90-239 <6 (< 0,36) < 106 (< 1,2) 0,75-9,99 2,5-49,9 < 34,2 (< 0,6) > 50 > 25% 1 9-13 > 250 (> 33,2) 140-159 240-269 ou 70-89 6-9,9 (0,36-0,59) 160-141 (1,2-1,6) 05,-0,74 ou > 10 1,0-2,4 ou > 50 34,2-68,3 (0,6-4,0) < 50 < 25% 2 6-8 150-249 (19,9-33,1) > 160 > 270 ou 40-69 10-19,9 (0,60-1,19) > 141 (> 1,6) < 0,5 < 1,0 > 68,4 (>4,0) ... ... 3 4-5 50-149 (6,6-19,8) < 30 < 40 > 20 (> 1,2) ... ... ... ... ... ... 4 3 < 50 (< 6,6) ... ... ... ... ... ... ... ... ...

Bilirrubinas, mol/L (mg/dl) Plaquetas, x 109/L Tempo de protrombina, %

Tabela 6. Escore SOFA Escore SOFA 1 Respirao PaO2/FiO2, mm Hg < 400 Coagulao Plaquetas 3 3 10 /mm Fgado
Bilirrubina, mg/dl

2 < 300 < 100 2,0 5,9 (33 101)

x < 150 1,2 1,9 (20 32) PAM<70mm Hg

< 100 < 200 com respiratrio suporte < 50 < 20

(mol/L) Cardiovascular
Hipotenso

6,0 11,9 (102 > 12,0 (< 204) 204) Dopamina > 15 ou adrenalina > 0,1 ou nora > 0,1 < 6 > 5,0 (> 440) ou < ml/dia 1 hora

Sistema nervoso 13 14 central Escala de Coma de 1,2 1,9 Glasgow (110 170) Renal Creatinina, mg/dl (mol/L) ou diurese

Dopamina < 5 ou Dopamina > dobutamina 5 (qualquer ou dose)* adrenalina < 0,1 ou 10 12 nora < 0,1 2,0 3,4 (171 299) 6 9

*Agentes adrenrgicos g/kg/min)

administrados

3,5 4,9 (300 440) ou < 500 ml/dia por, no mnimo,

200 (em

Avaliao crtica Embora alguns termos foram introduzidos para definir sepse e condies associadas, muitas questes permanecem sem uma clara resposta. Sepse desencadeada pela resposta imunolgica do hospedeiro e envolve a liberao de uma ampla gama de mediadores. Os mesmos mediadores podem ser liberados em associao como uma variedade de doenas, tais como, trauma, pancreatite, isquemia e reperfuso, e at, insuficincia cardaca, na ausncia de um processo infeccioso identificado19,21. Desta forma, uma sndrome que ocorre em associao infeco e a presena desta infeco nem sempre demonstrada. Em consonncia, a presena de hemocultura positiva ou uma fonte evidente de infeco, necessria para confirmar a natureza infecciosa da sepse31. O modelo de inflamao incontrolvel e persistente inacurado ou incompleto, desde que ele representa somente um lado da moeda5. Evidncias esto se acumulando de que na resposta ao evento desencadeador (resposta inflamatria), o organismo tambm constri uma resposta anti-inflamatria (ver Captulo Patognese e modulao da resposta inflamatria). Assim, ns podemos observar que as intervenes teraputicas visam, precipuamente, a modulao desta resposta inflamatria, bem como e principalmente, deter o foco infecioso, atenuando assim a progresso dos mecanismos fisiopatolgicos. Em sntese, ns procuramos pontuar algumas questes importantes de definies que envolve o termo sepse. Sabemos que o termo SRIS extremamente sensvel e pode no ser til na prtica clnica, a menos que o consideremos como um teste bastante sensvel para discriminarmos, inicialmente, os paciente de risco para o desenvolvimento de sepse. Talvez a utilizao de mais de dois critrios melhore a especificidade. A maior contribuio dos estudos sobre sepse vem do campo fisiopatolgico e epidemiolgico nos possibilitando hoje um melhor entendimento da sndrome. No entanto, estamos ainda longe do entendimento completo. Os inmeros estudos clnicos negativos corroboram esta assertiva. Referncias: 1. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med; 20:864, 1992. Beal AL, Cerra F. Multiple organ failure syndrome in the 1990's: systemic inflammatory response and organ dysfunction. JAMA; 271:226, 1994. Bone RC, Fisher CJ, Clemmer TP, Slotman GJ, Metz CA, Balk RA. A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med; 317:653, 1987. Bone RC, Fisher CJ, Clemmer TP, Slotman GJ, Metz CA, Balk RA. Sepsis syndrome: A valid clinical entity. N Engl J Med; 317:353, 1989. Bone RC. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS. Crit Care Med; 24:1125, 1996. 6. Bone RC. The systemic inflammatory response syndrome.In: Sibbald WJ, Vincent JL. Clinical trials for the treatment of sepsis. Update in Intensive Care and Emergency Medicine; Springer-Verlag:3, 1995.

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