CONSENSO BRASILEIRO SOBRE DOENA PULMONAR OBSTRUTIVA CRNICA DPOC SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA SBPT REVISO DE ALGUNS

NS ASPECTOS DE EPIDEMIOLOGIA E TRATAMENTO DA DOENA ESTVEL - 2006

PREFCIO O II Consenso Brasileiro de DPOC foi publicado em novembro de 2004, com o compromisso de ser um documento vivo, sujeito a atualizaes peridicas, em funo da velocidade alucinante com que so observadas novas evidncias no mundo da medicina. Esta a primeira reviso, ou atualizao, do Consenso de DPOC. Decidimos por fazer revises peridicas, de aspectos pontuais do documento que tivessem apresentado alteraes significativas neste perodo. Este documento contempla: 1) reviso da epidemiologia da DPOC no Brasil, luz dos dados apresentados no estudo PLATINO, recentemente publicado no Lancet e Cadernos de Sade Pblica do Rio de Janeiro, 2) reviso da importncia do volume expiratrio forado no primeiro segundo (VEF1) na anlise evolutiva e avaliao do tratamento da DPOC em contraste com a observao da importncia de novos desfechos clnicos e marcadores de evoluo e resposta ao tratamento, segundo Documento do GOLD, 3) reviso das recomendaes de tratamento da doena estvel em funo de novas evidncias trazidas tona recentemente, 4) tratamento de reposio dos pacientes com deficincia de alfa1 antitripsina. Jos Roberto Jardim, Jlio Abreu de Oliveira, Oliver Nascimento.

1. Dados epidemiolgicos da DPOC no Brasil 2. Desfechos clnicos e marcadores na DPOC 3. Reviso das diretrizes de tratamento doena estvel 4. Tratamento dos pacientes com deficincia de alfa1 antitripsina

1. Dados epidemiolgicos da DPOC no Brasil

1.1 - Fontes Os nmeros apresentados a seguir foram extrapolados para todo o Brasil a partir dos resultados do Projeto PLATINO - Projeto Latinoamericano de Investigao em Obstruo Pulmonar (2005), realizado em So Paulo, e da pesquisa nacional do CEBRID - Centro Brasileiro de Informaes Sobre Drogas Psicotrpicas (2002). Os dados populacionais so oriundos do

censo de 2000 do IBGE. Os dados relativos morbi-mortalidade foram extrados do DATASUS..

1.2 - Estudo PLATINO O Estudo PLATINO avaliou os indivduos com 40 ou mais anos de idade residentes na rea metropolitana da Grande So Paulo. Ele foi um estudo transversal de base populacional, criado para se avaliar a prevalncia da DPOC e analisar o impacto desta doena nesta amostra. O estudo constou de aplicao de questionrios e espirometria pr e ps-broncodilatador em pessoas vivendo em residncias escolhidas por randomizao, considerando como obstruo brnquica o padro internacional de screening a relao VEF1/CVF (capacidade vital forada) < 0,70 ps-broncodilatador. Nesse estudo a prevalncia total da DPOC foi de 15,8%, sendo 18% nos homens e 14% nas mulheres.. A distribuio dos pacientes de acordo com o estdio de gravidade da DPOC e segundo a classificao do GOLD e da SBPT, mostrou os seguintes resultados de prevalncia:

Estdio I II III IV

Prevalncia 10,1% 4,6% 0,9% 0,2%

A distribuio de DPOC pela faixa etria foi : 40-49 anos, 8,4%; 50-59 anos, 16,2%; >60 anos, 25,7%. A distribuio de acometimento de DPOC foi diminuindo com o aumento do nmero de anos de frequncia escola: 0-2 anos, 22,1%; 3-4 anos, 16,3%; 5-8 anos, 14,4%; > de 9 anos, 10,4%. Um dado interessante que 12,5% dos pacientes diagnosticados como DPOC nunca haviam fumado. No entanto, 16,2% dos pacientes com DPOC j haviam sido expostos fumaa de lenha e 22,1% ao carvo, como combustvel para aquecimento ou cozinhar. Embora no significantes, as razes de prevalncia ajustada para exposio ps em local de trabalho foi de 1,36 e para carvo de 1,40 Na populao total estudada, a prevalncia de tabagismo ativo foi de 24%, enquanto 33,1% eram ex-tabagistas e 42,9% foram considerados como nunca tendo fumado. Entre os indivduos fumantes com DPOC, o risco relativo ajustado foi de 2,04 e de 2,57 para os com classificao II-IV. Utilizando a equao :

Frao etiolgica : __frequncia de exposio x (risco relativo - 1)___ 1 + frequncia de exposio x (risco relativo - 1) Assim, possvel afirmar que o fator atribuvel ao estado atual de fumante foi 26,2% para os indivduos com classificao GOLD II-IV. Isto quer dizer que o controle do tabagismo preveniria o desenvolvimento da DPOC em pelo menos um em cada quatro fumantes.

1.3 - Estudo do CEBRID O CEBRID publicou em setembro de 2002 dados que mostram os resultados de um levantamento randomizado domiciliar sobre o tabagismo. Este levantamento refere-se s 107 cidades brasileiras com mais de 200 mil habitantes. De acordo com este inqurito, 51,5 % dos brasileiros j fizeram uso alguma vez em sua vida do cigarro. Das pessoas acima de 35 anos, 24% delas fumam regularmente (com intervalo de confiana de 95% de 22 a 26%), sendo 28% (IC: 26-30%) dos homens e 20% (IC: 19-22%) das mulheres.

Tabela 1 - Prevalncia projetada de tabagistas, DPOC e nmero de internaes e bitos nos estados do Brasil, segundo dados populacionais do IBGE, CEBRID, Estudo PLATINO e SUS.

Estado

Sexo e total

Populao com 40 ou mais anos

Tabagistas

Portadores de

Portadores

de N de bitos por DPOC,

DPOC de

DPOC internaes

(estdios I a (estdio II a no SUS, ano ano de 2003, IV) IV) de 2004, por (indivduos DPOC (indivduos com anos) > 40 33 29 62 141 111 252 com anos) > 40

de idade

AC

Masc Fem Total Masc Fem Total

53.682 50.988 104.670 298.932 340.239 639.171

15.030 10.197 25.227 83.700 68.047 151.747

9.662 7.138 16.800 53.807 47.633 101.440 36.432 5.966

270 205 475 898 1.063 1.961

AL

AP

Masc Fem Total Masc Fem Total Masc Fem Total Masc Fem Total Masc Fem Total Masc Fem Total Masc Fem Total Masc Fem Total Masc Fem Total Masc Fem Total Masc Fem Total Masc Fem Total

39.733 38.336 78.069 252.808 249.689 502.497 1.526.270 1.692.917 3.219.187 859.499 997.744 1.857.243 214.493 253.416 467.909 403.406 435.228 838.634 624.818 640.442 1.265.260 594.920 627.076 1.221.996 301.845 267.827 569.672 267.081 268.993 536.074 2.440.072 2.680.729 5.120.801 627.898 615.963 1.243.861

11.125 7.667 18.792 70.786 49.937 120.723 427.355 338.583 765.938 240.659 199.548 440.207 60.058 50.683 111.341 112.953 87.045 199.998 174.949 128.088 303.037 166.577 125.415 291.992 84.516 53.565 138.081 74.782 53.798 128.580 683.220 536.145 1.217.365 175.811 123.192 299.003

7.151 5.367 12.518 45.505 34.956 80.461 274.728 237.008 511.736 154.709 139.684 294.393 38.608 35.478 74.086 72.613 60.931 133.544 112.467 89.661 202.128 107.085 87.790 194.875 54.332 37.495 91.827 48.074 37.659 85.733 439.331 375.302 814.633 113.021 86.234 199.255 70.900 291.885 30.556 32.471 69.653 72.119 47.802 26.670 105.862 183.493 28.642 4.449

104 73 177 367 186 553 5.561 4.707 10.268 1.473 1.343 2.816 605 532 1.137 1.173 859 2.032 6.107 5.275 11.382 1.169 1.239 2.408 2.906 1.986 4.892 1.185 1.049 2.234 14.160 11.763 25.923 2.599 2.119 4.718

21 15 36 111 75 186 578 320 898 328 260 588 129 87 216 347 231 578 731 540 1.271 129 89 218 255 129 384 270 189 459 2.449 1.530 3.979 306 194 500

AM

BA

CE

DF

ES

GO

MA

MT

MS

MG

PA

PB

Masc Fem Total Masc Fem Total Masc Fem Total Masc Fem Total Masc Fem Total Masc Fem Total Masc Fem Total Masc Fem Total Masc Fem Total Masc Fem Total Masc Fem Total Masc Fem Total

421.612 504.550 926.162 1.294.837 1.394.017 2.688.854 930.056 1.129.602 2.059.658 330.294 366.757 697.051 2.122.684 2.608.213 4.730.897 328.447 379.475 707.922 1.557.806 1.786.663 3.344.429 152.380 132.913 285.293 31.110 26.450 57.560 727.943 779.765 1.507.708 5.140.453 5.835.490 10.975.943 191.374 219.120 410.494

118.051 100.910 218.961 362.554 278.803 641.357 260.415 225.920 486.335 92.482 73.351 165.833 594.351 521.642 1.115.993 91.965 75.895 167.860 436.185 357.332 793.517 42.666 26.582 69.248 8.710 5.290 14.000 203.824 155.953 359.777 1.439.326 1.167.098 2.606.424 53.584 43.824 97.408

75.890 70.637 146.527 233.070 195.162 428.232 167.410 158.144 325.554 59.452 51.345 110.797 382.083 365.149 747.232 59.120 53.126 112.246 280.405 250.132 530.537 27.428 18.607 46.035 5.599 3.703 9.302 131.029 109.167 240.196 925.281 816.968 1.742.249 34.447 30.676 65.123 23.398 625.628 85.939 3.280 16.261 190.632 40.351 269.661 39.731 117.400 153.264 52.791

2.250 2.543 4.793 12.541 12.971 25.512 1.510 1.435 2.945 734 695 1.429 6.319 4.493 10.812 374 415 789 20.112 13.415 33.527 567 358 925 47 36 83 9.096 6.370 15.466 12.830 9.793 22.623 482 504 986

172 149 321 1.814 1.378 3.193 538 410 948 131 87 218 2.079 1.310 3.390 102 89 191 3.039 1.563 4.602 136 68 204 7 4 11 1.089 514 1.604 5.607 3.367 8.974 101 67 168

PR

PE

PI

RJ

RN

RS

RO

RR

SC

SP

SE

TO

Masc Fem Total

133.110 121.455 254.565 21.867.563 24.444.017 46.311.580

37.270 24.291 61.561 6.122.917 4.888.803 11.011.720

23.959 17.003 40.962 3.936.161 3.422.162 7.358.323 2.639.760 14.510

444 371 815 105.883 85.798 191.681

70 39 109 20.713 12.844 33.560

BRASIL

Masc Fem Total

Sexo e total

Populao com 40 ou mais anos

Tabagistas

Portadores DPOC

Portadores de

de N de bitos por DPOC,

DPOC internaes

(estdios I a (estdio II a no SUS, ano ano de 2003, IV) IV) de 2004, por (indivduos DPOC (indivduos com anos). > 40 com anos). > 40

de idade

Apesar da DPOC ser uma doena altamente prevalente, ela , geralmente, subestimada e sub-diagnosticada. H situaes em que os doentes com DPOC no so identificados pela equipe de sade e outras em que o indivduo sem DPOC recebe tal diagnstico. No primeiro fato, os casos em que h presena de obstruo do fluxo areo e eles no so identificados, so descritos na literatura como no-diagnosticados ou sub-diagnosticados; no caso daqueles que so diagnosticados como portadores de DPOC e que no apresentam obstruo do fluxo areo caracteriza-se o diagnstico errneo. No Estudo PLATINO, aproximadamente 88% do pacientes com DPOC no tinham o diagnstico prvio. Para a sade pblica, de suma importncia determinar o nmero de indivduos doentes que correspondem real prevalncia da doena na comunidade. O diagnstico de DPOC deve ser considerado em qualquer indivduo com tosse, expectorao, ou dispnia e/ou histria de exposio a fatores de risco. A espirometria deve ser considerada na definio diagnstica dos casos de DPOC visto que outras condies podem apresentar quadro clnico bastante semelhante ao desta condio, como o caso da asma, da bronquiectasia e da insuficincia cardaca.

Referncias 1 - Jardim J, Oliveira J, Nascimento O. II Consenso Brasileiro de Doena Pulmonar Obstrutiva Crnica (DPOC). J Bras Pneumol 2004; 30: S1-S42.

2 - Jardim J, Camelier AA, Rosa FW, Perez-Padilla R, Hallal P, Victora C, Menezes A. A population based study on the prevalence of COPD in So Paulo, Brazil. Am J Respir Crit Care Me 2004, 169: A222. 3 - Menezes A M B, Hallal P C , Perez-Padilla R, Jardim J R B, Muio A, Lopez M V, Valdivia G, M de Oca M , Talamo C. Chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities (the PLATINO study): a prevalence study. www.thelancet.com Published online November 4, 2005. 4 - Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease and associated factors: the PLATINO Study in So Paulo, Brazil. Cad. Sade Pblica, Rio de Janeiro, 2005; 21(5):1565-1573. 5 - CEBRID - Centro Brasileiro de Informaes Sobre Drogas Psicotrpicas (2002). 6 www.datasus.gov.br

2. Desfechos clnicos e marcadores na DPOC

2.1- Introduo O VEF1 tem sido, ao longo do tempo, largamente utilizado como uma medida de diagnstico, de avaliao de gravidade e de estimativa de prognstico na DPOC. Alm disso, tem sido utilizado tambm como uma medida de avaliao de desfecho de tratamento, ainda que uma das caractersticas de definio da doena seja a ausncia de reversibilidade completa da obstruo do fluxo areo. Em funo desta reversibilidade incompleta na DPOC, o VEF1 tem pequena variao em perodos curtos de tempo, prestando-se mal para a avaliao de desfecho de tratamento. Contudo, a despeito da baixa reversibilidade da obstruo do fluxo areo a medicao bsica para a DPOC so os broncodilatadores. Nos ltimos anos, um melhor conhecimento da fisiopatologia da DPOC permitiu que outros desfechos, alm do VEF1 fossem utilizados para o seguimento da doena. O documento do GOLD (Global Initiative for Obstructive Lung Disease), em vista desses novos conceitos, recebeu o acrscimo de um captulo denominado Desfechos e Marcadores em DPOC, que ser sintetizado brevemente nos prximos pargrafos. Est claro no documento do GOLD que necessrio olhar alm do VEF1 para o entendimento da DPOC e o seu adequado tratamento. Uma doena to heterognea, com particularidades individuais, co-morbidades diferentes, taxas de perda de funo no homogneas e processos inflamatrio e enfisematoso to distintos entre os pacientes, no pode ter um parmetro nico que conduza o tratamento e oriente o prognstico.

2.2 Definies Desfecho clnico - uma conseqncia da doena sentida pelo paciente ( mortalidade, sintomas e qualidade de vida, tolerncia ao exerccio, exacerbaes e insuficincia respiratria aguda, perda de peso mortalidade, uso de recursos da sade). Marcador - uma medida associada com um ou mais desfechos clnicos. Os marcadores podem definir diagnstico, gravidade, progresso da doena, efeito do tratamento. Um desfecho clnico pode estar associado a vrios marcadores. Por exemplo, desfecho mortalidade, pode estar associada aos marcadores VEF1, escala de dispnia do MRC (Medical Research Council), capacidade de exerccio, IMC (ndice e massa corprea) e outros. Da mesma maneira, um marcador pode estar associado a mais de um desfecho, por exemplo, a escala de dispnia do MRC, pode estar associada aos desfechos mortalidade e sintomas. Algumas vezes difcil fazer-se a distino entre desfecho e marcador. Por exemplo, alguns marcadores podem ser to bem caracterizados e compreendidos que podem, efetivamente, substituir um desfecho clnico, transformando-se ele prprio no desfecho. Nas doenas cardiovasculares, a reduo da presso arterial, um marcador, se transformou em um desfecho clnico, dado a sua intensa associao com o desfecho reduo de morbidade e mortalidade. Na DPOC, como dissemos antes, o VEF1, um marcador, muitos vezes visto como desfecho, comprometendo uma viso mais global da doena, que conseguida quando utilizamos mltiplos desfechos e marcadores.

2.3 Os desfechos clnicos e seus marcadores na DPOC

Desfecho clnico - Mortalidade A mortalidade , obviamente, um importante desfecho e, clinicamente, altamente relevante. No entanto, a dificuldade aqui observada de que o diagnstico de DPOC nem sempre colocado na certido de bito. Esse desfecho relevante quando utilizado por grupos de Funo pulmonar (VEF1, CVF, relao capacidade pesquisa, com coortes de seguimento. Marcadores associados inspiratria/capacidade pulmonar total), gases arteriais, escalas de sintomas, capacidade de exerccio, freqncia de exacerbaes.

Desfecho clnico - Sintomas e qualidade vida Os sintomas mais freqentes nos pacientes com DPOC so: dispnia, tosse, expectorao e fadiga. Os sintomas, alm de constiturem um desfecho clnico, contribuem, ainda, em outros

desfechos como tolerncia ao exerccio e qualidade de vida. A qualidade de vida relacionada sade um importante desfecho clnico da DPOC. Marcadores associados O nico sintoma que tem um mtodo bem avaliado e validado de avaliao a dispnia. As escalas mais utilizadas para a quantificao da dispnia so a escala do Medical Research Council, j apresentada no Consenso de DPOC de 2004 da SBPT, os ndices de dispnia basal e transitional de Mahler (BDI e TDI) e a escala analgica visual de Borg. A qualidade de vida especfica para cada paciente e a preferncia que se intitule qualidade de vida relacionada ao estado de sade. Os questionrios de avaliao tm baixa especificidade para avaliao individual, mas boa para grupos. Os questionrios so divididos em especfico para a doena DPOC e genricos. No Brasil, temos validado os questionrios Saint George para Doena Respiratria e o Vias Areas 20, especficos para DPOC, e o SF-36, genrico.

Desfecho clnico - Tolerncia ao exerccio A realizao de atividade fsica est significativamente prejudicada em muitos pacientes com DPOC, alterando de maneira importante a sua qualidade de vida, visto que h comprometimento na realizao das atividades da vida diria. Como difcil fazer medies confiveis das atividades de vida diria dos pacientes, as medidas fisiolgicas de capacidade de exerccio, realizadas em laboratrios, so, geralmente, utilizadas como marcadores deste desfecho. Marcadores associados - A capacidade de exerccio pode ser avaliada em laboratrios por meio de medidas fisiolgicas detalhadas (ventilao pulmonar, consumo de oxignio, produo de gs carbnico, saturao de oxignio todas em exerccio) ou em testes mais simples onde a durao do exerccio ou a distncia caminhada em um perodo determinado so registradas (teste da caminhada de 6 ou 12 minutos e teste shuttle). As medidas da capacidade de exerccio so consideradas quase como marcadores ideais, pois tm boa validade, especificidade, confiabilidade, reprodutibilidade, capacidade preditiva, capacidade discriminatria e capacidade evolutiva. Estes marcadores podem ser ainda utilizados como marcadores de sintomas, qualidade de vida, utilizao de recursos de sade e mortalidade.

Desfecho clnico Exacerbaes Exacerbao um piora persistente da condio basal estvel do paciente, de surgimento agudo e que pode exigir tratamento adicional. As exacerbaes so caracterizadas tipicamente pela acentuao da dispnia, com ou sem tosse, aumento de volume de expectorao, purulncia do escarro e opresso torcica. As exacerbaes so importante desfecho clnico da DPOC, associadas gravidade da doena. Marcadores associados A freqncia e gravidade das exacerbaes so os marcadores tipicamente associados a este desfecho. A freqncia e gravidade das exacerbaes so tambm

marcadores associados mortalidade e qualidade de vida. As maiores dificuldades encontradas com relao s exacerbaes como desfecho esto relacionadas a dificuldade de se definir precisamente uma exacerbao e sua gravidade. Geralmente os estudos que avaliam exacerbaes baseiam-se em aumento de sintomas percebidos pelo paciente e que necessitem de interveno. H, porm, intensa subjetividade nessa avaliao.

Desfecho clnico - Perda de peso Pacientes com doena a partir de gravidade moderada podem apresentar uma depleo de massa livre de gordura, particularmente s custas de musculatura esqueltica, que refletida por perda de peso. A perda de peso um preditor de mortalidade em pacientes com DPOC e a sobrevida pode melhorar com o aumento do peso. A perda de peso pode tambm estar associada acentuao dos sintomas, piora da qualidade de vida, tolerncia ao exerccio e maior utilizao de recursos de sade. Marcadores associados A determinao seqencial do peso corporal o marcador para perda de peso. Perda de peso equivalente a 5% em um ms ou 10% em seis meses considerada clinicamente relevante. Depleo nutricional geralmente e arbitrariamente definida como peso abaixo de 90% do ideal.

Desfecho clnico Utilizao de recursos de sade A utilizao de recursos de sade pode ser um importante desfecho clnico, visto que 60 a 75% dos gastos com a DPOC so uma conseqncia direta das exacerbaes. Assim, a utilizao de recursos reflete a falncia do tratamento e a progresso da doena. Marcadores associados A determinao da freqncia da utilizao dos recursos vai ser o marcador deste desfecho.

Funo pulmonar Neste ponto, importante destacarmos que no documento original do GOLD a funo pulmonar no colocada na posio de desfecho clnico, mas de marcador de vrios desfechos clnicos tais como sintomas, qualidade de vida e tolerncia ao exerccio. Deve-se ressaltar que a funo pulmonar, quando expressa pelas medidas rotineiras de CVF e VEF1, se relaciona fracamente com esses desfechos clnicos. A despeito deste fato, a determinao do VEF1 tem sido utilizada em vrios estudos clnicos como varivel primria, chegando a ser confundida com um desfecho. importante frisar que o VEF1 um marcador facilmente disponvel e altamente reprodutvel, e que os valores de VEF1 e VEF1/CVF, obtidos aps uso de broncodilatador, continuam sendo os marcadores essenciais no diagnstico e determinao de gravidade da DPOC. Outros elementos da funo pulmonar, que no so medidos nas avaliaes rotineiras, e que melhor refletem a hiperinsuflao pulmonar, como a capacidade residual funcional e a

10

capacidade inspiratria, podem se correlacionar melhor com desfechos clnicos como dispnia e tolerncia ao exerccio.

RESUMO FINAL Embora elementos da funo pulmonar, representados principalmente pelo VEF1, sejam importantes marcadores no diagnstico e avaliao da gravidade da DPOC, outros aspectos diretamente relacionados ao paciente so de suma importncia na avaliao da resposta ao tratamento e evoluo da doena. Tais elementos so representados hoje pelos desfechos clnicos acima citados e seus marcadores e podem nos dar uma viso mais adequada da doena frente aos novos tratamentos que vm surgindo, mostrando que, felizmente, a DPOC no uma condio irreversvel, como nos fez crer por muitos anos a anlise isolada do VEF1.

Referncias 1 Outcomes and markers in COPD. www.goldcopd.org

3. A posio das diretrizes atuais de tratamento da doena estvel

3.1 Consideraes gerais Um primeiro aspecto a ser considerado quando so analisadas recomendaes teraputicas de diretrizes, quaisquer que sejam elas, a despeito de vivermos hoje a era da atualizao constante com a Internet, definir quais foram as principais evidncias que serviram como fonte para tais recomendaes e quando foram as mesmas publicadas, visto que evidncias recentes de novos procedimentos diagnsticos ou teraputicos, que possam modificar de maneira significativa a conduo de uma determinada condio clnica, podem ter surgido entre a data de publicao e a data de leitura de uma diretriz, alterando de maneira significativa recomendaes ali estabelecidas. Esta observao ainda mais importante em condies clnicas que venham sendo alvo de pesquisas recentes, como o caso da DPOC, onde a adoo de novos frmacos ou novas indicaes de frmacos j existentes, vm sendo implementadas de maneira quase continuada. Com relao DPOC, pode-se considerar que as principais diretrizes liberadas nos ltimos anos foram o II Consenso Brasileiro sobre Doena Pulmonar Obstrutiva Crnica, da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (1), publicado em novembro de 2004, as diretrizes conjuntas da Associao Torcica Americana (ATS) e Sociedade Respiratria Europia (ERS) (2), publicadas em outubro de 2004 e as diretrizes do GOLD (Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease publicadas originalmente em 2001 (3).

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Dessas trs principais referncias, a que at o momento vem mantendo-se mais atualizada a do GOLD, graas a revises freqentes realizadas pelo seu Comit Cientfico e disseminadas por meio do seu site na Internet, anualmente, desde julho de 2003. A ltima reviso liberada em julho de 2005 inclui reviso da literatura at dezembro de 2004 (www.goldcopd.org) (3). A nova publicao do GOLD ser publicada em novembro de 2006 Pode-se ver que, mesmo a diretriz com maior freqncia de revises apresenta um intervalo de tempo considervel entre a divulgao de possveis evidncias de significado clnico importante e a incluso de tais resultados nas recomendaes emanadas da mesma. Se considerarmos a data de redao deste documento de atualizao da SBPT como agosto de 2006, teremos que as recomendaes do GOLD no consideram a literatura dos ltimos 17 meses. Se, como ocorreu com o GOLD, os documentos que serviram como base para as diretrizes da ATS/ERS foram publicados pelo menos seis meses antes da divulgao das mesmas, pode-se concluir que tal documento no contempla evidncias surgidas na literatura de DPOC nos ltimos dois anos. No consenso da SBPT, foi considerada a literatura publicada at janeiro de 2004. Neste tpico sero revistas, pois, as principais recomendaes teraputicas para a doena estvel dos trs documentos citados acima, quais so os pontos em comum entre os mesmos, e se existem pontos de divergncia. Sero consideradas ainda quais evidncias surgiram desde as publicaes destes documentos que possam indicar uma necessidade de mudana de suas recomendaes, para que seja definida uma proposta atualizada de tratamento hierarquizado da DPOC. Foi estabelecido como data de incio para reviso da literatura o ms de janeiro de 2005, ponto em que terminou a ltima reviso do GOLD.

3.2 Viso geral das recomendaes teraputicas O documento do GOLD lista como principais medidas na conduo da DPOC estvel a educao do paciente, o tratamento farmacolgico e o tratamento no farmacolgico. Os documentos da SBPT e da ATS/ERS concentram-se no tratamento farmacolgico e no farmacolgico. A educao do paciente consiste, basicamente, em esclarecer o paciente sobre a natureza da DPOC, considerando-se a sua causa, como ela afeta a vida do paciente e como este deve lidar com o tratamento da mesma, sendo consideradas orientaes extremamente prticas como uso adequado de medicao inalada. Na ltima reviso de 2005 foi includo no GOLD um novo trecho baseado em evidncia surgida em 2004 mostrando que sesses formais de orientao do paciente levaram melhora de desfechos clnicos e reduo de custos em um perodo de acompanhamento de um ano (3). O tratamento farmacolgico, pelo seu potencial de levar a melhora sintomtica, percebida pelo paciente, um dos temas mais importantes na conduo da DPOC. O GOLD considera como

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principais elementos no tratamento farmacolgico o uso de broncodilatadores e corticides inalados, mesma posio seguida pelos dois outros documentos. O tratamento no farmacolgico consiste em aulas de educao, apoio psicossocial e reabilitao, incluindo exerccios fsicos e tcnicas de conservao de energia. Em funo de sua maior utilizao na prtica diria, esta reviso ser centralizada no tratamento farmacolgico.

3.3 Tratamento farmacolgico: uso de broncodilatadores e corticides inalados A postura atual dos trs documentos com relao ao uso de broncodilatadores e corticides inalados bastante semelhante. Os principais pontos em comum so os seguintes: - a teraputica farmacolgica usada para prevenir e controlar sintomas, melhorar a tolerncia ao exerccio, melhorar a qualidade de vida e reduzir a freqncia e gravidade das exacerbaes; - os broncodilatadores so peas centrais na conduo dos sintomas na DPOC; - o tratamento regular com broncodilatadores de ao prolongada mais efetivo e conveniente do que o uso dos broncodilatadores de ao curta, embora mais caro; - a teofilina e seus derivados, devido baixa potncia broncodilatadora e elevada ocorrncia de efeitos adversos, devem ser usados como segunda opo, quando no h condies de uso de beta-dois adrenrgicos e anticolinrgicos, ou em associao a estes em pacientes ainda sintomticos com o uso dos mesmos; - o uso de corticides inalados deve ficar restrito a pacientes com VEF1< 50% e exacerbaes freqentes; - deve haver um incremento gradual na utilizao dos recursos farmacolgicos no tratamento, de acordo com a gravidade da doena. Em resumo, os trs documentos citados recomendam a utilizao gradual da teraputica farmacolgica, em um formato ascendente (step up) em contraste com o tratamento descendente (step down) da asma. Assim, progride-se do uso, se necessrio, de broncodilatadores de curta durao, para o uso continuado de um broncodilatador beta-dois adrenrgico ou anticolinrgico, de preferncia de longa durao, sem definir qual classe deva ser usada primeiramente, com posterior associao de broncodilatadores e acrscimo de corticide inalado. Esta recomendao do tratamento ascendente usa como referncia, primeiramente, o estadiamento da DPOC, que se baseia na funo pulmonar, e, em segundo, os sintomas, representados, principalmente, pela dispnia. O terceiro elemento utilizado na definio da teraputica a freqncia de exacerbaes. No entanto, outros desfechos clnicos de importncia fundamental para o paciente na evoluo da doena, como tolerncia ao exerccio e qualidade de vida relacionada ao estado de sade, no

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so includos diretamente na definio da teraputica, dado dificuldade de sua utilizao na prtica diria. luz das evidncias bibliogrficas surgidas recentemente, so revistos alguns pontos das atuais recomendaes teraputicas: com qual classe de broncodilatador inalado, beta-dois adrenrgico ou

anticolinrgico, deve-se iniciar a teraputica broncodilatadora; - qual a postura ideal com relao utilizao da combinao de broncodilatadores inalados; - qual o momento ideal para se iniciar o uso, e qual a importncia real do uso de corticides inalados.

3.4-

Com

qual

classe

de

broncodilatador

inalado

deve-se

iniciar

teraputica

broncodilatadora, beta-dois adrenrgico ou anticolinrgico? A posio atual dos documentos de consenso de que deve-se iniciar o uso continuado de broncodilatadores nos pacientes com sintomas persistentes a partir do estdio de doena moderada. Deve-se dar preferncia aos broncodilatadores inalados, os quais permitem uso de doses menores e apresentam menos efeitos colaterais, e aos de longa durao, visto que a aderncia do paciente ao tratamento tende a ser maior com uma menor freqncia de uso da medicao; em acrscimo, os efeitos teraputicos relacionados desinsuflao so mais acentuados quando a broncodilatao mantida de maneira mais constante. Para se atingir uma broncodilatao adequada com o uso de broncodilatadores de curta durao, necessrio o uso da medicao a cada 4 horas. Com o uso dos broncodilatadores beta-dois adrenrgicos de longa durao, salmeterol ou formoterol, necessita-se somente de duas aplicaes dirias; e com o uso do anticolinrgico de longa durao, o brometo de tiotrpio, apenas uma aplicao diria. O custo da medicao de longa durao maior do que a de curta durao, mas a melhora dos mltiplos desfechos de avaliao da DPOC maior com os broncodilatadores de longa durao. Assim, o posicionamento atual da teraputica ideal da DPOC, no que diz respeito broncodilatao, consiste no uso de broncodilatadores de longa durao. No est definido claramente nos documentos de consenso com qual classe de broncodilatador inalado de longa durao deve-se iniciar o tratamento, no caso de uso isolado de um destes frmacos. Em todos eles o uso do broncodilatadores de longa durao citado como e/ou, deixando ao mdico a escolha final. Assim, no h uma imposio ou proibio do uso de uma ou das duas classes. Aqui, novamente, deve-se considerar : a multiplicidade de desfechos que devem ser levados em considerao no tratamento da DPOC; o surgimento de evidncias recentes contemplando tais desfechos com as diferentes classes de broncodilatadores; e se tais

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evidncias j podem dar uma orientao definida com relao a qual classe de broncodilatador deva ser utilizada no incio do tratamento do paciente com DPOC. Na reviso da literatura da DPOC, de janeiro de 2005 a maro de 2006, considerando-se os trs broncodilatadores de longa durao em estudos randomizados e no utilizados, primariamente, em combinao, e publicados em lngua inglesa, encontra-se: a) um estudo de comparao de salmeterol com tiotrpio (4), b) um estudo de comparao de formoterol com tiotrpio, onde havia tambm uma comparao dos esquemas isolados com a associao de formoterol uma vez ao dia e tiotrpio (6), c) um estudo com adio de salmeterol ao esquema habitual de tratamento para avaliar freqncia de exacerbaes (7), d) um estudo com adio de tiotrpio ao esquema habitual de tratamento para avaliar freqncia de exacerbaes (8), e) e dois estudos com tiotrpio, avaliando, primariamente, a tolerncia ao exerccio (9,10). Com relao aos estudos comparativos, o de salmeterol com tiotrpio, tendo como desfecho primrio variveis espiromtricas em 12 semanas de uso, foi observada maior ao broncodilatadora, estatisticamente significante, no grupo tiotrpio, na maioria das variveis avaliadas. J no estudo de comparao do formoterol com tiotrpio, tambm com avaliao espiromtrica como desfecho primrio, o tiotrpio mostrou broncodilatao durante o dia significativamente maior do que o formoterol. Infelizmente, estes estudos se limitam analise das variveis espiromtricas, no considerando outros marcadores de desfechos importantes tais como dispnia, tolerncia ao exerccio e freqncia de exacerbaes. Os dois estudos de adio so interessantes, pois tentam se aproximar mais da prtica diria, ao permitirem o uso de qualquer medicao no grupo controle, exceo de outro broncodilatador beta-dois adrenrgico de longa durao no estudo com salmeterol e outro broncodilatador anticolinrgico no estudo do tiotrpio. Deve-se notar que quando o estudo do salmeterol foi realizado, o tiotrpio no estava ainda comercializado. No estudo do tiotrpio, 38% dos pacientes em ambos os grupos usavam um beta-dois adrenrgico de longa durao. Aproximadamente 60% dos pacientes estavam em uso de corticide inalatrio, tanto no estudo do salmeterol quanto no estudo do tiotrpio. Com relao ao desfecho primrio destes estudos, freqncia de exacerbaes em relao ao grupo controle, no trabalho do tiotrpio, foi observada reduo de exacerbaes estatisticamente significante, enquanto que no do salmeterol no houve diferena estatisticamente significante. Neste perodo, dois estudos foram publicados avaliando como desfecho primrio a tolerncia ao exerccio, condio que traz importante limitao s atividades da vida diria do paciente com DPOC (9,10). A evidncia de melhora de tolerncia atividade fsica um importante objetivo clnico do tratamento broncodilatador. Os dois estudos em questo avaliaram o uso do tiotrpio. O primeiro estudo avaliou a melhora da tolerncia ao exerccio com uso de tiotrpio associado a um programa de reabilitao de oito semanas, mostrando que com o uso de tiotrpio, em relao ao grupo controle com tratamento habitual sem uso de broncodilatadores de

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longa durao, houve melhora significante da tolerncia ao exerccio, que foi mantida por pelo menos trs meses aps o trmino do programa de reabilitao. O segundo estudo teve por objetivo avaliar a melhora da tolerncia ao exerccio, aps seis semanas de tratamento com tiotrpio, avaliando-se tal efeito, no perodo diurno, duas horas e meia e oito horas aps o uso do tiotrpio. Os resultados mostraram que o tiotrpio apresentou melhora importante da tolerncia ao exerccio, presente ainda oito horas aps o uso do mesmo, sendo esta melhora to significativa do ponto de vista respiratrio, que no grupo tiotrpio a intensidade de desconforto respiratrio no exerccio foi menor que a intensidade por desconforto em membros inferiores, ao contrrio do grupo controle que apresentou maior intensidade de desconforto respiratrio. Os dados apresentados mostram, por meio de marcadores variados e alguns desfechos clnicos, superioridade do tiotrpio em relao ao salmeterol e ao formoterol. Isto demonstra um forte indcio em direo escolha inicial do tiotrpio, em um regime de broncodilatador isolado. Porm, para que uma recomendao definitiva seja feita neste sentido so necessrios novos estudos com comparao mais ampla das duas classes envolvidas, principalmente no que concerne aos desfechos de maior importncia na vida diria dos pacientes tais como dispnia, tolerncia ao exerccio e exacerbaes. Estudos so necessrios, tambm, para a comparao de esquemas isolados com esquemas combinados.

3.5- Qual a postura ideal com relao utilizao da combinao de broncodilatadores inalados? Os trs documentos citados inicialmente consideram que existem evidncias de que o uso combinado de broncodilatadores apresenta melhores resultados que o uso de frmacos isolados : so os estudos com a combinao de salbutamol e ipratrpio, salmeterol e ipratrpio e salmeterol e teofilina. A despeito de tal observao, o tratamento com combinao de broncodilatadores tem sido recomendado apenas quando no h controle com os frmacos isolados. Dentre os diversos desfechos e marcadores a varivel mais fcil de ser documentada a variao espiromtrica do VEF1, mas esta, como mostrado no item relativo a desfechos e marcadores, no apresenta boa correlao com desfechos importantes das atividades dirias do paciente, como dispnia, tolerncia ao exerccio e qualidade de vida. Embora os desfechos citados acima apresentem importante repercusso para o paciente, poucos so os mdicos que avaliam de maneira regular e sistemtica a dispnia mediante o uso de escores simplificados como o do MRC (Medical Research Counicl). A tolerncia ao exerccio ainda menos avaliada, visto que a determinao objetiva exige, pelo menos, um teste da caminhada de 6 minutos ou similar. Os questionrios de qualidade de vida so indicados para pesquisa, em funo de seu amplo valor quando utilizados em grupo, mas tem valor bastante restrito ao serem utilizados individualmente, alm da dificuldade tcnica de serem utilizados em uma avaliao rotineira.

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Com a recomendao atual de teraputica gradual ascendente na DPOC, com certeza um nmero considervel de pacientes est sendo sub-medicado. Neste aspecto, deve-se considerar os dados da literatura, de janeiro de 2005 a agosto de 2006, em terapia broncodilatadora combinada. Cinco estudos apenas foram publicados nesta rea. Trs considerando tiotrpio e formoterol (5,6,11), um considerando salmeterol associado fluticasona e tiotrpio (12) e um comparando o tiotrpio associado a beta dois de longa durao e corticide inalatrio. Todos os estudos publicados tm como desfecho primrio variveis espiromtricas. O estudo de Cazzola et al. (11) avalia de maneira seqencial cruzada o uso de tiotrpio em pacientes que vinham em uso de formoterol, e de formoterol em pacientes que vinham em uso de tiotrpio, mostrando que em ambas as situaes houve melhora significativa da funo pulmonar com o acrscimo do segundo broncodilatador. No estudo de van Noord et al. (5), tambm seqencial cruzado, foi feita a comparao entre tiotrpio e formoterol uma vez ao dia, contra tiotrpio uma vez ao dia isoladamente e formoterol duas vezes ao dia isoladamente. A despeito do uso apenas uma vez ao dia do formoterol no estudo combinado, a melhora espiromtrica obtida tambm foi superior com a combinao. Em um segundo estudo, van Noord et al. (6) comparou, de modo tambm seqencial, tiotrpio contra tiotrpio e formoterol uma e duas vezes ao dia, tendo sido observada melhor resposta na associao tiotrpio e formoterol 1 vez ao dia em relao ao tiotrpio isolado, e melhor resposta da associao com formoterol 2 vezes ao dia em relao ao uso da associao uma vez ao dia. Deve ser observado que nestes trs estudos os pacientes mantinham o seu tratamento habitual no que diz respeito ao uso de corticide inalado. No estudo de Villar (11), foram avaliadas as aes do salmeterol e fluticasona associados, tiotrpio isolado e a combinao dos trs frmacos. Os resultados se repetem, mostrando maior melhora da funo pulmonar quando do uso de salmeterol e fluticasona com tiotrpio. Um estudo bastante recente, de Diahn-Warng et al (19), mostrou que a adio de tiotrpio associao de corticosteride e beta dois de longa durao aumentou a capacidade inspiratria; aps a retirada do tiotrpio, a capacidade inspiratria voltou ao valor anterior. A concluso dos autores que a adio de tiotrpio associao esteridebeta dois de longa durao, pode trazer benefcio funo pulmonar e melhorar a qualidade de vida dos pacientes com DPOC, uma vez que as dois frmacos agem atravs de vias complementares diferentes para manter o calibre das vias areas. Os critrios espiromtricos de incluso referentes ao VEF1 utilizados foram: Cazzola et al., VEF1 ps-broncodilatador < 80%; van Noord et al, nos dois estudos, VEF1 basal 60%; e Villar et al., VEF1 basal < 70%. Ou seja, o critrio de incluso considerava os pacientes com DPOC a partir do estdio de doena moderada.

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Em relao ao uso da combinao de broncodilatadores, pode-se, pois, considerar que existe, baseado nas evidncias acima apresentadas dos desfechos espiromtricos, um forte indcio de que o uso combinado de um broncodilatador beta-dois adrenrgico de longa durao ao tiotrpio possa melhorar os desfechos clnicos da doena. Com base nesta premissa, e frente dificuldade de se definir quais pacientes vo se beneficiar ou no da associao, poder-se-ia recomendar, na abordagem inicial de pacientes persistentemente sintomticos, limitados nas suas atividades dirias pela dispnia, a adoo de terapia combinada inicial. Esta terapia combinada seguiria o modelo de terapia descendente adotado na asma. Aps um perodo de 15 a 60 dias de utilizao de frmacos associados, um dos dois medicamentos seria suspenso, ou o anticolinrgico ou o beta-dois adrenrgico, sem preferncia inicial. O perodo de 15 dias, como perodo mnimo, baseado nas consideraes apresentadas no segundo estudo de van Noord et al., relativas ao tempo necessrio para se atingir o estado de equilbrio do tiotrpio. Estas consideraes so baseadas, entretanto, em acompanhamento de variveis espiromtricas, sendo que no se sabe se um maior tempo, ou at menor, de uso do tiotrpio seria necessrio para levar a alteraes de outros marcadores de desfechos clnicos tais como dispnia, tolerncia ao exerccio e qualidade de vida. Assim, pode-se deixar escolha do mdico que acompanha o paciente, um tratamento com a associao tiotrpio e beta-dois adrenrgico de longa durao por um perodo mnimo de 15 dias e mximo de 60 dias, tendo este perodo mximo sido escolhido arbitrariamente,. Aps a suspenso, dever-se-ia fazer uma observao do paciente, por um outro perodo arbitrrio de 15 a 60 dias e, caso houvesse a ocorrncia de relato de piora de dispnia e/ou de intolerncia s atividades fsicas da vida diria, retornar-se-ia medicao anteriormente retirada; caso no houvese piora, manter-se-ia o esquema de frmaco isolado. As crticas a esta conduta podem basear-se na necessidade de se esperar por uma maior evidncia de mltiplos desfechos com as combinaes possveis com os broncodilatadores de longa durao existentes. Estes estudos demandaro ainda um tempo considervel at a sua concluso. A conduta aqui proposta , porm, facilmente aplicvel na prtica diria, sem perfil de eventos adversos significativos, e pode permitir que muitos pacientes com DPOC se beneficiem mais precocemente de melhora sintomtica significativa daintensa limitao que a DPOC acarreta.

3.6 - Qual o momento ideal para se iniciar o uso, e qual a importncia real do uso de corticides inalatrios? As diretrizes atuais so concordes sobre a recomendao do uso de corticide inalatrio somente para os pacientes com DPOC com VEF1 < 50% e com exacerbaes freqentes. Existe evidncia que o uso de corticide inalatrio quando associado a um frmaco beta-dois adrenrgico

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de longa durao apresenta melhores resultados do que o uso de qualquer das drogas isoladamente. Dvidas existem, porm, com relao gravidade e freqncia das exacerbaes. Com relao gravidade, o documento da ATS/ERS o nico que a define, considerando tais exacerbaes como aquelas com necessidade de uso de corticide ou antibitico, ainda que esta indicao fique a critrio mdico. Com relao freqncia, a diretriz da SBPT adotou mais do que uma exacerbao no ano precedente, enquanto que o GOLD no define claramente qual freqncia, citando: exacerbaes repetidas, por exemplo, trs nos ltimos 3 anos. O documento da ATS/ERS incorre em um erro, tipogrfico ou de reviso, ao indicar, em dois locais diferentes, duas definies diferentes para o que seja exacerbao freqente: em um, declara uma exacerbao no ano anterior, e em outro , mais do que uma exacerbao no ano anterior. No perodo de reviso aqui considerado, desde janeiro de 2005, h apenas trs estudos significativos, dois deles considerando os efeitos da suspenso do corticide inalatrio do esquema teraputico de pacientes em uso do mesmo (12,13), e um estudo de comparao da associao fluticasona e salmeterol com a associao salbutamol e ipratrpio (14). Os dois estudos de suspenso do corticide inalatrio mostraram que tal conduta levou ao aumento de intensidade dos sintomas e aumento da freqncia de exacerbaes. J o estudo comparativo da associao fluticasona e salmeterol com o salbutamol e ipratrpio mostrou que a combinao com corticide inalatrio proporcionou maior controle de sintomas e melhora mais acentuada da funo pulmonar. Tais estudos reforam a idia de que o corticide inalatrio tem um papel adjuvante importante no tratamento da doena, mas no fornecem dados que possam levar mudana da conduta estabelecida at o momento. Em resumo, em relao ao uso de corticide inalatrio no houve modificao em relao s recomendaes anteriores. No sentido de incorporar as pequenas variaes das recomendaes existentes nos documentos da SBPT, ATS/ERS e GOLD, o seguinte texto poderia ser adotado: o corticide inalatrio est recomendado no tratamento da DPOC estvel em pacientes com VEF1 < 50% e com mais do que uma exacerbao no ano anterior ou uma por ano nos ltimos trs anos. Estudos anteriores j haviam mostrado que a associao de corticide e beta-dois adrenrgico apresenta melhores resultados do que o uso dos frmacos isolados (15,16,17). Como os pacientes quando tm indicao do corticide inalatrio j apresentam necessidade de uso continuado de um broncodilatador, de preferncia de longa durao, deve-se dar preferncia ao uso de dispositivos que apresentam tais medicaes em forma combinada, para facilitar o uso das mesmas. No existem, ainda, estudos mostrando os efeitos da combinao do corticide inalatrio com um anticolinrgico de longa durao. Assim, se o paciente j vem em uso de anticolinrgico de longa durao e apresenta as indicaes para uso de corticide inalatrio ainda no se sabe se os resultados obtidos por tal associao sero semelhantes, piores ou melhores do que aqueles

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obtidos com a associao beta-dois de longa durao e corticide inalatrio. Pode-se, ainda, considerar a associao ao anticolinrgico de longa durao da associao beta-dois de longa durao e corticide inalatrio, ressaltando-se que tambm ainda no existem evidncias coletadas da literatura com tal esquema de maneira sistemtica.

3.7 Tratamento farmacolgico da DPOC estvel: hierarquia de uso. Em funo das consideraes apresentadas pode-se indicar, de maneira resumida, a seguinte hierarquia no tratamento farmacolgico da DPOC estvel:

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TRATAMENTO FARMACOLGICO DA DPOC ESTVEL

Sintomas eventuais Sintomas persistentes Broncodilatador de curta durao anticolinrgico ou beta-dois adrenrgico s.n 1) Broncondilatador beta-dois adrenrgico de longa durao (formoterol ou salmeterol) e / ou anticolinrgico de longa durao (tiotrpio); Caso decida-se pela associao dos dois broncodilatadores, administrar por 15 a 60 dias e suspender um dos medicamentos e observar por outro perodo de 15 a 60 dias : se o paciente se mantiver estvel, manter o esquema; se houver piora, retornar com o broncodilatador suspenso; 2) Aps etapa 1, se sintomas ainda estiverem acentuados, associar xantina. VEF1 < 50% e mais do que uma exacerbao no ano anterior ou uma por ano nos ltimos 3 anos Acrescentar corticide inalatrio ao esquema acima

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS 1 - Jardim J, Oliveira J, Nascimento O. II Consenso Brasileiro de Doena Pulmonar Obstrutiva Crnica (DPOC). J Pneumol 2004; 30: S1-S42. 2 - Celli BR, MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: 932-946. 3 - Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Up Dated 2005 in www.goldcopd.org . 4 - Briggs DD Jr, Covelli H, Lapidus R, Bhattycharya S, Kesten S, Cassino C. Improved daytime spirometric efficacy of tiotropium compared with salmeterol in patients with COPD. Pharmacol Ther. 2005; 18:397-404. 5 - van Noord JA, Aumann J-L, Janssens E, Smeets JJ, Verhaert J, Disse B, Mueller A, Cornelissen PJG. Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD. Eur Repir J 2005; 26:214-222.

21

6 - van Noord JA, Aumann J-L, Janssens E, Verhaert J, Smeets JJ, Mueller A, Cornelissen PJG. Effects of tiotropium with and without formoterol on airflow obstruction and resting hyperinflation in patients with COPD. Chest 2006; 129:509-517. 7 - Stockley RA, Chopra N, Rice L. Addition of salmeterol to existing treatment in patients with COPD: a 12 month study. Thorax 2006; 61:122-128. 8 - Niewoehner DE, Rice K, Cote C, Paulson D, Cooper AD, Korducki L, Cassino C, Kesten S. Prevention of exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, with tiotropium a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator. Ann Inter Med.2005; 143:317-326. 9 - Casaburi R, Kukafka D, Cooper CB, Witek TJ, Kesten S. Improvement in exercise tolerance with the combination of tiotropium and pulmonary rehabilitation in patients wit COPD. Chest 2005; 127:809-817 10 - Maltais F, Hamilton A, Marciniuk D, Hernandez P, Sciurba FC, Richter K, Kesten S, ODonnel D. Improvements in symptom-limited exercise performance over 8h with once-daily tiotropium in patients with COPD. Chest 2005; 128:1168-1178. 11 - Cazzola M, Noschese P, Salzillo A, De Giglio C, DAmato G, Matera G. Bronchodilator response to formoterol after regular titropium or to tiotropium after regular formoterol in COPD patients. Respir Med 2005; 99: 524-528 12 - Villar AB, Pombo CV. Bronchodilator efficacy of combined salmeterol and tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Arch Bronconeumol. 2005; 41:130-134. 13 - Wouters EFM, Postma DS, Fokkens B, Hop WCJ, Prins J, Kuipers AF, Pasma HR, Hensing CAJ, Creustberg EC. Withdrawal of fluticasone propionate from combined salmeterol/fluticasone treatment in patients with COPD causes immediate and sustained disease deterioration: a randomised controlled trial. Thorax 2005; 60:480-487. 14 - van der Palen J, Monninkhof E, van der Valk P, Sullivan SD, Veenstra DL. Cost effectiveness of inhaled steroid withdrawal in outpatients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2006; 61:29-33. 15 - Make B, Hanania NA, ZuWallack R, Kalberg C, Emmet A, Brown C, Knobil K. The efficacy and safety of inhaled fluticasone propionate/salmeterol and ipratropium/albuterol for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: an eight-week, muticenter, randomized, double-blind, double-dummy, parallel group study. Clin Ther. 2005; 27:531-542. 16 Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, Menga G, Sansores R, Nahabedian S, Peterson S, Olsson H. Eficcacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Repir J 2003; 21: 74-8.

22

17 - Calverley P, Boonsawat W, Cseke Z, Zhong N, Peterson S, Olsson H. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Repir J 2003; 22: 912-919. 18 Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, Jones P, Pride N, Gulvisk A, Anderson J, Maden C. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a rondomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 449-456. 19 - Diahn-Warng P, Cheng-Che W, Kang-Cheng S, Yu-Chin L, Reury-Perng P , Chi-Wei T. Additive benefits of tiotropium in COPD patients treated with long-acting b2 agonists and corticosteroids. Respirology 2006; 11 : 598602

4. Tratamento de reposio de alfa1 anti-tripsina

A 1antitripsina uma protena que circula no sangue, sendo uma das mais importantes inibidoras de proteases humanas e responsvel por mais de 90% da capacidade antiproteoltica do trato respiratrio inferior. A sua deficincia um transtorno hereditrio e se caracteriza por uma produo anormalmente baixa desta protena. A administrao de 1antitripsina exgena permite o aumento de seu nvel plasmtico, sendo a dose recomendada no adulto de 60mg/kg de peso corporal, em infuso endovenosa semanal por um perodo de 90 minutos. O objetivo deste procedimento manter a concentrao plasmtica de 1antitripsina acima de 11mM. No existem estudos de segurana com seu uso em grvidas, lactantes e menores de 18 anos de idade. Como se trata de produto derivado do sangue humano, no se pode excluir a possibilidade de transmisso de doenas infecciosas. Para se reduzir este risco devem ser aplicadas medidas rigorosas na seleo dos doadores e do plasma. A seleo de doadores e a sua purificao mediante uma srie de procedimentos foi programada para minimizar este risco tanto quanto possvel. Recomenda-se a vacinao contra hepatite A e B para pacientes que vo receber este medicamento. A reposio de 1antitripsina est indicada para tratamento de substituio em pacientes portadores de enfisema pulmonar panacinar por deficincia de 1antitripsina (fentipos PiZZ, PiZ(null), Pi (null ) (null) e PiSZ). Raramente tem sido observada a ocorrncia de manifestaes adversas como febre ou reaes alrgicas ou de hipersensibilidade na administrao. No se deve administrar a medicao a pacientes com dficit seletivo de IgA ou com hipersensibilidade substncia

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ativa. H 3 apresentaes no mercado internacional e que podem ser obtidas por importao.

.Prolastina : apresentada sob a forma de p liofilizado 500 ou 1000mg . O medicamento deve ser conservado em temperatura entre 2 e 8C, sem congelamento. Prolastina deve ser reconstitudo com 20mL (500mg) ou 40 mL (1000mg) de gua destilada para se obter uma soluo com concentrao de 25mg de 1antitripsina por ml. Respira : apresentada sob a forma de soluo salina num frasco de 50ml contendo 1000mg de 1antitripsina para administrao endovenosa. Respira deve ser conservado entre 2 e 8C sem congelamento.

Trypsone : 1antitripsina humana sob a forma de p com contedos de 500 e 1000mg e que deve ser diludo em 25 ou 50 mL de gua destilada, respectivamente. Deve ser conservado em temperatura at 30C, sem congelamento.

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