Regulacion hormonal del ciclo. Menstruacion.

1) HORMONAS HIPOTALMICAS El hipotlamo se sita posterior al quiasma ptico, entre los lbulos temporales y delante de los cuerpos mamilares. Est formado por una serie de ncleos: Grupo anterior rostral: con los ncleos supraptico y paraventricular, preptico medial y el hipotalmico anterior. Grupo medial tuberal: con los ncleos ventromedial, dorsomedial, arcuato, y rea tuberal ventra (reas hipofisotropas). Grupo posterior mamilar: con el complejo mamilar y los ncleos hipotalmico posterior y tuberomamilares.

Se une a la hipfisis por el infundbulo y la pars tuberalis. Esta zona est irrigada por la arteria hipofisaria superior, que se divide en una red de capilares (plexo portal primario); estos confluyen en otros mayores que descienden hacia la adenohipfisis, donde forman el plexo portal secundario. Se cree que existe una circulacin circular (hipotlamo-hipfisis y viceversa), de modo que se influyen mutuamente (retroinhibicn corta short loop feedback). Oxitocina y vasopresina: Provienen de los ncleos supraptico y paraventricular y se segregan unidas a neurofisinas, que son protenas transportadoras especficas. Tanto la oxitocina como la vasopresina, y sus neurofisinas, sufren procesamiento por endopeptidasas a partir de una macromolcula glicoproteica precursora (pro-presofisina para la vasopresina, y pro-oxifisina para la oxitocina). A lo largo de su recorrido por las terminaciones nerviosas, la pro-presofisina se convierte en vasopresina, y la pro-oxifisina se transforma en oxitocina. Las hormonas definitivas tienen 9 aminocidos, y se diferencian una de otra slo por las posiciones 3 y 8. Se dirigen a diversos destinos: Al lbulo posterior de la hipfisis, para pasar a la circulacin general (tracto principal). Otros destinos: al plexo primario en la eminencia media, y a la corteza cerebral, donde influyen en la memoria. Algunas fibras descienden a la mdula espinal para integrarse en el sistema autnomo (reflejos de defensa y de succin).

La oxitocina se libera en cuatro situaciones: Durante el coito, provocando contracciones uterinas durante el orgasmo. Interviene en la ovulacin. En el parto, provocando contracciones uterinas En la lactancia, al estimular del pezn (succin) se libera, y provoca la contraccin de los elementos mioepiteliales de los alveolos y conductos lactferos.

Factores liberadores: Hay 5: TRH (para TSH), GHRH (para GH), SS, CRF (para ACTH), y GnRH. La GnRH es un decapptido que se secreta en el ncleo arcuato y rea preptica, en pulsos de frecuencia variable segn la fase del ciclo. Se une a su receptor de membrana, haciendo que dimerice y se invagine, activando una protena G que a su vez activa la fosfolipasa C, resultando en una cascada de

fosforilacin producida por la proten kinasa C por un lado, y en el aumento de los niveles intracelulares de Ca2+ por otro. Esto produce: Secrecin de LH (y FSH, aunque menos), mediada por el Ca2+. Sntesis de las gonadotropinas, dimerizacin, y glucosilacin, y de subunidades mediado por PLC y PKC.

A cada pulso de GnRH le sigue uno de gonadotropinas: en la fase folicular responde sobre todo LH, aumentando la amplitud y frecuencia hasta hacerse mxima durante la ovulacin (1 pico cada 60 minutos). En la fase ltea responde sobre todo la FSH, con hasta 1 pico cada 120 minutos. La secrecin pulstil de GnRH genera up-regulation de sus receptores, mientras que su secrecin continua produce down-regulation de stos. La actividad neurosecretora est regulada por: Mecanismos centrales: Impulsos catecolaminrgicos (el -adrenrgico y dopaminrgico inhiben los pulsos debloqueo GnRH): La dopamina limita la secrecin de GnRH en ncleo arcuato (la eminencia media est repleta de terminaciones dopaminrgicas, que forman el TIDA, sistema tuberoinfundibular dopaminrgico). Tambin inhibe la secrecin de prolactina. La noradrenalina es el nico estimulante de secrecin de GnRH, pues inhibe el efecto inhibidor de otros neurotransmisores (como el GABA). La serotonina inhibe las gonadotropinas y estimula la prolactina. Los catecolestrgenos (derivados de estrona y estradiol) sufren metabolismo por la catecol-O-metil-transferasa, propia de catecolaminas, as que potencian los efectos de dopamina, adrenalina, y noradrenalina.

Pptidos opiceos endgenos, como -endorfina, que inhibe la secrecin de GnRH, y es el regulador msla importante. Un mayor tono opiceo ralentiza los pulsos y disminuye su frecuencia en la fase ltea.

La propia GnRH, por retroinhibicin ultracorta. Los esteroides ovricos (estradiol) indirectamente, modificando los niveles de catecolaminas y opiceos (ver ms abajo). Factores extrnsecos, como la psique y factores ambientales. Corteza cerebral: explica la relacin entre estmulos ambientales y alteraciones del ciclo genital femenino.

2) HORMONAS HIPOFISARIAS Hay dos lbulos hipofisarios, anterior y posterior. El lbulo anterior (adenohipfisis) secreta tres tipos de hormona: al grupo I pertenecen la FSH, LH, y TSH; al II PRL y GH, y al III ACTH y MSH. El lbulo posterior (neurohipfisis) acumula y secreta oxitocina y vasopresina hipotalmicas. Las gonadotropinas controlan gametognesis y funcin endocrina gonadal. Son dos, FSH y LH. FSH acta sobre las clulas de la granulosa (y de Sertoli en el varn) y estimula el crecimiento de las clulas germinales. Tiene una vida media de 4 horas.

LH acta sobre las clulas intersticiales y estromales estimulando la produccin de esteroides, y desencadena la ovulacin. Tiene una vida media de una hora.

Se (idntica para FSH, LH,componen de dos cadenas glicoproteicas,las subinidades (especfica de cada una).TSH, y hCG) y La LH de la mujer frtil es diferente de la de la mujer menopusica (tienen aminocidos e hidratos de carbono distintos), incluso en la misma mujer hay diferencias estructurales en diferentes fases del ciclo. No parece que haya prehormona, aunque su bioactividad es muy variable (la actividad biolgica est ligada al cido silico). La accin biolgica se realiza por unin a receptores de membrana que activan la adenilato ciclasa, con formacin de AMPc, el cual a su vez activa la proten kinasa C, que fosforila y activa los sistemas enzimticos para sintetizar los esteroides y protenas especficas. Su aclaramiento depende de su extraccin por hgado y rin, y de su utilizacin por sus receptores. Para ser eliminados deben perder el cido silico. La excrecin es del 10%. 3) HORMONAS OVRICAS Las hormonas sexuales desarrollan los caracteres sexuales secundarios e influyen en la reproduccin. Se producen en las gnadas y en la corteza suprarrenal. Son derivados del ciclopentantoperhidrofenantreno (esteroides): C18: derivados del estrano: estrgenos. C19: derivados del androstano: andrgenos. C21: derivados del pregnano: gestgenos.

Se sintetizan a partir del colesterol (C27):

Los ovarios tambin liberan hormonas intermedias al torrente sanguneo, pudiendo ser transformadas perifricamente en productos finales.Las hormonas sexuales pueden circular libres unidas a protenas. La testosterona y el estradiol se unen a la SHBG (Sex Hormone Binding protein) y a la albmina. Slo el 3% de estas hormonas circulan libres. Al contactar con la clula diana penetran en sta y se unen a su receptor nuclear, que es especfico. Desplazan a la protena HSP 90 que cubre la zona de unin a DNA. Adems inducen la sntesis de nuevos receptores (cebamiento), cuando hay pocos esteroides pocos receptores disponibles. Son inactivados en hgado, donde se hacen hidrosolubles para eliminarse por orina. Una parte se elimina por bilis, pudiendo sufrir recaptacin eliminacin por heces.

Estrgenos: Tienen 18C, con un OH en posicin 3 y un anillo aromtico con 3 dobles enlaces. El principal es el estradiol, seguido de la estrona (que se produce en poca cantidad en ovario, pero puede obtenerse por metabolizacin de la androstendiona en el tejido adiposo). Por ltimo queda el estriol, poco activo, pero con produccin elevada durante el embarazo. La estradiol vara segn la fase delproduccin diaria de 17 ciclo: Fase folicular precoz: 30-50 g/da, con una concentracin plasmtica de 70-100 pg/ml. Fase preovulatoria: g/da, con 220-400 pg/ml en plasma.300-500 Fase ltea: g/da, con 150-250 pg/ml en plasma.200-350

Sus acciones son, a largo plazo: Crecimiento y trofismo de los rganos genitales femeninos (caracteres sexuales primarios). Desarrollo y mantenimiento de las mamas y de los caracteres sexuales secundarios.

Y, a corto plazo: Grosor endometrial y moco cervical, en ambas fases. Sobre hipotlamo e hipfisis, tiroides, y suprarrenales. Mantenimiento del equilibrio del SNA en el SNC. Equilibrio hidrosalino: retienen Na+ y H2O. Metablicas: actan sobre Ca+2 y P+3 limitando la reabsorcin, y sobre hidratos de carbono y lpidos. Circulacin y coagulacin sangunea. Mantiene el trofismo, entre otros, de la piel femenina.

Progesterona: Tiene C21, y principal gestgeno. Sus metabolitos son inactivos. Se produce, escasamente, en el folculo preovulatorio, y aumenta mucho en la fase ltea, ya que a causa de su baja potencia biolgica y breve vida media se requieren grandes cantidades de hormona para que haga efecto. Se metaboliza en el hgado y se elimina por orina. Sus acciones son: Termognesis de hasta 0'5 C ms en la fase ltea. Metbolicas: ahorro de Na+ y H2O. Crecimiento y trofismo de la mama (junto con los estrgenos). Proteccin del embarazo en sus fases iniciales (transformacin secretora del endometrio previamente proliferado por estrgenos, que inducen la aparicin de receptores para progesterona).

Se activa sinrgicamente con los estrgenos. Se metaboliza en el hgado a glucuronato de pregnandiol (valorable en orina, donde se elimina en un 10-20%). Andrgenos: Tienen C19. Son producidos por las clulas de Leydig testiculares y, en pequeas cantidades, por el ovario. La testosterona es transformada en el interior de las clulas diana en dihidrotestoterona, 5

veces ms potente. Otros andrgenos son la androstendiona (5 veces menos potente), y la dehidroepiandrosterona (10 veces ms potente). El origen de los andrgenos en la mujer es en un 50% perifrico, en un 25% ovrico, y en un 25% suprarrenal. Su concentracin plasmtica es 10 veces menor que en el varn. Slo un 1-2% circula libremente (valores de 250 a 800 pg/ml en sangre). La androstendiona es un andrgeno dbil (10 veces menos potente que la testosterona), sintetizado en un 50% en ovario y en un 50% en suprarrenales (estas ltimas siguen un ritmo circadiano de secrecin), precursor perifrico de testosterona, estrona (el 75% de la estrona se obtiene del metabolismo de la androstendiona), y estradiol, en tejido adiposo, piel, cerebro, hgado, y rin. La dehidroepiandrosterona se produce sobre todo en las suprarrenales, tiene una baja vida media, y se transforma en sulfato de dehidroepiandrosterona (SDHA), testosterona, y estrgenos. Las acciones andrognicas en la mujer son: Otros: Inhibina folicular: producida en las clulas de la granulosa, inhibe selectivamente la secrecin de FSH, aunque de forma lenta. Aumenta de forma paracrina la produccin de andrgenos en las clulas de la teca estimuladas por LH. Est formada por dos . y subunidades, Activina: formada como las de la inhibina. Estimula la secrecin de FSH, ypor dos subunidades de forma lenta e independiente la de GnRH. Inhibe de forma paracrina la sntesis de andrgenos en la teca. Factor inhibidor de la maduracin del oocito (FIMO): parece que corresponde al AMPc, concentrado en las clulas de la granulosa de las inmediaciones del oocito. Si disminuye, se reanuda la meiosis. Factor inhibidor de la luteinizacin: parece que existe un factor inhibidor de la produccin de progesterona; pero tambin hay un estimulador. Factores de crecimiento: IGF I: producido por clulas de la granulosa (no en la teca), regula las gonadotropinas. EGF: regula la proliferacin en las capas de la granulosa. TGF : regula la proliferacin y diferenciacin de la granulosa. Estructuralmente similar a la inhibina y a la activina. IL 1, SRA ovrico, activadores e inhibidores del plasmingeno, ,TGF factor bsico de crecimiento fibroblstico, factor inhibidor de la unin a las gonadotropinas, ... 4) INTEGRACIN NEUROHUMORAL DEL CICLO FEMENINO Al final de la fase ltea: La LH se mantiene estable; en cambio FSH aumenta, lo que produce la seleccin y desarrollo de la cohorte alejada del cuerpo lteo del ciclo anterior (ya que ste secreta sustancias que impiden que la nueva cohorte se desarrolle cerca de l. Esto justifica la alternancia de ovarios). Las clulas de la granulosa empiezan a formar la zona pelcida, crecen el ovocito y la teca, y aumenta la vascularizacin. El aumento de FSH se debe a: Aparicin del vello axilar y pubiano Anabolizantes: desarrollo somtico y crecimiento de los folculos pilosos.

Ausencia de inhibina al no haber folculos antrales Mayor intervalo entre pulsos de GnRH, debido a un mayor tono opiceo, disminuyendo los pulsos de LH y aumentando los de FSH

Fase folicular: A partir del 5-6 da comienza el crecimiento del folculo dominante y la atresia del resto de folculos de la cohorte. Maduracin del folculo dominante: Entre los das 7 y 12. Aumenta su capacidad secretora de esteroides (estradiol) y protenas (ihibina). Crece el antro y aumenta el nmero de receptores para FSH, la cual tiene una accin triple: Estimula la aromatasa para producir estrgenos a partir de andrgenos de la teca. Estimula la formacin de receptores para FSH, sinrgicamente con el estradiol. De ese modo, el folculo dominante recoge ms FSH que los dems. Estimula, junto con el estradiol, la produccin de LH, la cual acta sobre la teca principalmente, estimulando al citocromo p450 para que produzca andrgenos (estimulado por la inhibina, inhibido por la activina).

Teora bicelular-bigonadotropa de la esteroidognesis: LH e inhibina estimulan la sntesis de andrgenos en la teca (activan el citocromo p450). Por accin de FSH sobre la aromatasa, en la granulosa se sintetizan estrgenos a partir de esos andrgenos. A su vez, los propios estrgenos y FSH estimulan LH. Para regular este circuito, la activina inhibe la sntesis de andrgenos en la teca anivel del citocromo p450, y la inhibina inhibe la FSH. Atresia del resto de folculos: al no poder transformar los andrgenos en estradiol en el momento en que se llega al mnimo de FSH (por accin de inhibina y estrgenos), los dems folculos se atresian, probablemente por el ambiente rico en andrgenos y bajo en estradiol y FSH. Ovulacin: Hay un pico de LH y estrgenos, y comienza la sntesis de progesterona. El pico de LH dura 48 horas, y la ovulacin tiene lugar 36 horas despus de su comienzo. Las funciones de ese pico son: Asegurar la saturacin de todos los receptores de las clulas de la granulosa y de la teca, garantizando la supervivencia y funcionalidad del cuerpo lteo. Estimular la sntesis de prostaglandinas, que actan sobre las miofibrillas de la pared del folculo para lograr su contraccin. Estimular la formacin de enzimas proteolticos para producir el estigma.

A su vez, el pico de FSH tiene como funcin la sntesis de activadores del plasmingeno, el cual rompe las comunicaciones entre ovocito y cumulus, bajando los niveles de AMPc y reanudndose por tanto la meiosis. Tambin se activa la plasmina y se disuelve la membrana vtrea en el estigma. Fase lutenica: Tras la ovulacin se produce una breve cada de la sntesis de esteroides, que se recupera al poco tiempo (48 horas), aumentando los niveles de estrgenos y progesterona. Sin LH el cuerpo lteo involuciona rpidamente; los estrgenos y progestgenos son los responsables de limitar su vida. Segn aumentan los niveles de progesterona se produce un aumento del tono opiceo, provocando la disminucin de la frecuencia de los pulsos de GnRH. Esto disminuye la LH y eleva la FSH, de modo que comienza la seleccin de folculos para un nuevo ciclo. Si hay embarazo la hCG producida por el trofoblasto se une a receptores de LH, y as el cuerpo lteo contina funcionando.

5) LA MENSTRUACIN Fenmeno peridico y regular: descamacin hemorrgica de la mucosa endometrial y su salida por la va genital cuando no hay fecundacin. Se da en la mujer y en las hembras de monos catarrnicos. Las arterias uterinas dan ramas a la serosa y al endometrio,donde penetran la capa basal y forman las arterias espirales en la superficie endometrial. Tienen esfnteres precapilares y anastomosis arteriovenosas entre las arterias y senos venosos dilatados. Fase de proliferacin: por estrgenos aumentan: n de capilares y velocidad circulatoria. Tras la ovulacin: disminuyen los estrgenos y se ralentiza la circulacin. Puede haber pequeas hemorragias por disminucin del grosor endometrial. Fase lutenica: el endometrio sigue creciendo por estrgenos y progesterona. Al caer stos, se reduce la velocidad y baja la presin intracapilar. Se producen dos fenmenos: Fenmenos pasivos: se aplasta el endometrio y se comprimen los vasos, producindose isquemia endometrial con focos de necrosis tisular. Fenmenos activos: un vasoespasmo mediado por prostaglandinas (tambin producen contracciones uterinas) cierra los esfnteres precapilares, y la sangre se deriva a los senos, que por exceso de presin estallan. Hay vasodilatacin reactiva a la liberacin de sustancias en los tejidos necrticos que produce focos hemorrgicos que van desprendiendo esfacelos de endometrio con la sangre.

La sangre menstrual no coagula debido a la plasmina y a la accin de prostaciclinas sobre los agregados. Cuando se elimina el endometrio ya no quedan ni plasmina ni prostaciclinas, con lo que cesan las contracciones y se forma un cogulo en las arterias espirales. La menstruacin dura 3-4 das (los lmites normales son 2 a 7 das). Se expulsan de 50 a 150 gramos de sustancias; la mitad es sangre, y la otra mitad se compone de restos endometriales, lquido de edema, moco cervical, y exudados y clulas de descamacin. ELlmaterial expulsado, de color rojo oscuro, es ms abundante el segundo da, para luego ir disminuyendo lentamente. La menstruacin se suele acompaar de molimen catamenial, muy variable en intensidad, que si es tan molesto que impide la actividad normal se denomina dismenorrea: Dolor en hipogastrio durante 1-2 das. Hinchazn abdominal. Tensin mamaria. Cambios de humor, irritabilidad, cefaleas. Crisis diarreicas.

A veces se produce un sndrome premenstrual, con hinchazn, tensin mamaria, cambios de humor, falta de concentracin, cefaleas, estreimiento, alteracin del deseo sexual, aumento de peso...