E x p a n d i n g  T h e  O r b i t o f   S t a t i n T h e r a p y

Dr  Tang Sie
Dr. Tang Sie
Dr. Tang 
 Tang Sie Hing
Consultant Interventional Cardiologist
Chief, Cardiology Department
Normah Medical Specialist Centre, Kuching.
Justification for the Use of statins in 
Primary prevention: an Intervention 
T i l E l
Trial Evaluating Rosuvastatin
i  R i

Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195‐2207
 JUPITER
JUPITER 
y JUPITER is the first large‐scale, prospective 
JUPITER i   h  fi  l l   i   study to examine the role 
d     i  h   l  
of statin therapy in individuals with low to normal LDL‐C levels, but 
with increased cardiovascular risk identified by elevated CRP 

y It assessed the long‐term impact of rosuvastatin (CRESTOR™) in 
individuals potentially at increased cardiovascular (CV) risk due to 
elevated CRP levels who do not qualify for lipid‐lowering treatment 
l t d CRP l l   h  d   t  lif  f  li id l i  t t t 
according to current guidelines 

Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195‐2207
 JUPITER ‐ Rationale
y Nearly half of all cardiovascular events occur in patients who are 
apparently healthy and who have low or normal levels of LDL‐C

y hsCRP predicts cardiovascular disease independent of LDL‐C levels

y Along with improved screening there is a need to examine the use of 
lipid‐lowering agents as a method of reducing the risk of cardiovascular 
events

Ridker PM. New Engl J Med 2002; 347: 1557–1565
 Prevalence of conventional risk factors†
Prevalence of conventional risk factors
in patients with CHD
Four 
F  
(0.9%)
Three
None
8 %
8.9%
19.4%

Two 27.8%
8%

43.0% One

Total patients=87 869
CHD=coronary heart disease
†smoking, hypertension, hypercholesterolaemia
ki  h i  h h l l i and diabetes mellitus
d di b   lli

Khot UN et al. JAMA 2003; 290: 898–904
 CRP is a strong independent predictor of CV
CRP is a strong independent predictor of CV 
events in women
Lp(a)
Homocysteine
IL‐6
TC
LDL‐C
sICAM 1
sICAM‐1
SAA
ApoB
TC/HDL‐C
CRP
CRP + TC/HDL‐C

0 1.0 2.0 4.0 6.0

Relative risk of future CV events

Apo=apolipoprotein; CRP=C‐reactive protein; CV=cardiovascular; HDL‐C=high‐density lipoprotein cholesterol; IL=interleukin; LDL‐C=low‐density 
lipoprotein cholesterol; Lp(a)=lipoprotein (a); SAA=serum amyloid A; sICAM‐1=soluble intercellular adhesion molecule 1; TC=total cholesterol

Blake GJ, Ridker PM. Circ Res 2001; 89: 763–771
 CRP predicts risk of MI and stroke in
CRP predicts risk of MI and stroke in 
apparently healthy men
3.5
35 2.0
20 *

3.0 ***

1.5
2.5
Relative  2.0 Relative
risk  risk of  1.0
of MI 1.5 ischaemic
stroke 
1.0
0.5
0.5

0 0
1 2 3 4 1 2 3 4

Quartile of CRP Quartile of CRP

CRP=C‐reactive protein; MI=myocardial infarction
*p=0.02 versus quartile 1; ***p<0.001 versus quartile 1

Ridker PM et al. N Engl J Med 1997; 336: 973–979
 CV event‐free
CV event survival in women using combined
free survival in women using combined 
1.00
LDL‐C and hsCRP measures
Low LDL‐C, low hsCRP
0.99
Probability 
of event‐ High LDL‐C, low hsCRP
g ,
free  0.98
8
survival Low LDL‐C, high hsCRP

0.97

0.96 High LDL‐C, high hsCRP

CV=cardiovascular; hsCRP=high‐sensitivity C‐reactive protein; LDL‐C=low‐density lipoprotein cholesterol 
Median LDL‐C=3.2 mmol/L (124 mg/dL)
5 g
Median CRP=1.5 mg/L 
Ridker PM et al. N Engl J Med 2002; 347: 1557–1565
 Efficacy of Lovastatin in AFCAPS/TexCAPS
subgroups by baseline LDL‐C and hsCRP
subgroups by baseline LDL‐C and hsCRP
Study group Rate of cardiovascular events

Lovastatin Placebo NNT

Low LDL-C/low hsCRP 0.025 0.022 N/A

Low LDL-C/high hsCRP 0.029 0.051 48

High LDL-C/low hsCRP 0.020 0.050 33

High LDL-C/high hsCRP 0.038 0.055 58

Median LDL‐C=3.9 mmol/L (149 mg/dL). Median hsCRP=1.6 mg/L
AFCAPS/TexCAPS=Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; hsCRP=high‐sensitivity C‐reactive protein; LDL‐C=low‐density 
lipoprotein cholesterol; N/A=not applicable; NNT=number needed to treat to prevent one coronary event

Ridker PM et al. N Engl J Med 2001; 344: 1959–1965
 JUPITER ‐ Objective
• The primary objective was to investigate whether 
l
long‐term treatment with rosuvastatin
    i h  i 20 mg 
   
decreases the rate of first major cardiovascular events 
p p p
compared with placebo in patients with low to normal 
LDL‐C but at increased cardiovascular risk as 
identified by elevated CRP levels

Ridker PM. Circulation 2003; 108: 2292–2297
 JUPITER study design
JUPITER – study design
No history of CAD 
N  hi   f CAD 
Rosuvastatin 20 mg (n=8901)
men ≥50 yrs
Placebo 
women ≥60 yrs
LDL‐C <130 mg/dL
run‐in
CRP ≥   /L
CRP ≥2.0 mg/L Placebo (n=8901)

Visit: 1 2 3 4
Week: –6
6 –4
4 0 13 6‐monthly
6 monthly Final

Lead‐in/ Randomisation Lipids Lipids Lipids

eligibility CRP CRP CRP
Tolerability Tolerability Tolerability
HbA1C
Median follow‐up 1.9 years 

CAD=coronary artery disease; LDL‐C=low‐density lipoprotein cholesterol; CRP=C‐reactive protein; HbA1c=glycated haemoglobin

Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195‐2207
 JUPITER ‐ Study Endpoints
y Primary Endpoint
y Time to the first occurrence of a major cardiovascular event, composite of:
y cardiovascular death
y Stroke
y MI
y unstable angina
y arterial revascularisation
y Secondary Endpoints
y total mortality
y non‐cardiovascular mortality
y development of diabetes mellitus
d l t  f di b t   llit
y development of venous thromboembolic events 
y bone fractures
y discontinuation of study medication due to adverse effects.
discontinuation of study medication due to adverse effects

Ridker PM. Circulation 2003; 108: 2292–2297
 JUPITER Major inclusion criteria
JUPITER ‐ M j i l i i i
y Men aged ≥50 years; women aged ≥60 years

y Fasting LDL‐C levels < 130 mg/dL (3.4 mmol/L) , 

CRP levels ≥2.0 mg/L and TG levels < 500 mg/dL (5.7 
mmol/L) on initial screening.
mmol/L) on initial screening

Ridker PM. Circulation 2003; 108: 2292–2297
 JUPITER Major exclusion criteria 
JUPITER ‐ M j l i i i
y Current use of statins or other lipid‐lowering therapies
y Current use of hormone replacement therapy
y Prior history of cardiovascular or cerebrovascular events, such as MI, unstable angina, 
prior arterial revascularisation or stroke, or CHD‐risk equivalents 
y Chronic inflammatory condition, such as severe arthritis, lupus or inflammatory 
bowel disease and/or treatment with immunosuppressants
y Uncontrolled:
y hypertension: SBP > 190 mmHg or DBP > 100 mmHg
y hypothyroidism: TSH > 1.5 x ULN
y CK >3 x ULN
y Serum creatinine > 2.0 mg/dL
y Evidence of hepatic dysfunction (ALT > 2 x ULN)
y History of prior malignancy, alcohol or drug abuse
Ridker PM. Circulation 2003; 108: 2292–2297 CHD = coronary heart disease; CK = creatinine kinase; ULN = upper limit of normal; SBP = 
systolic blood pressure; DBP = diastolic blood pressure
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195‐2207
 Patient Flow
JUPITER ‐ Patient Flow
89,890 subjects screened 
17,802 randomized

Rosuvastatin 20mg
R t ti   Placebo
Pl b
n=8,901 n=8,901

Lost to follow up Lost to follow up
n=44 n=37

Completed study Completed study
n=8,857 n=8,864

Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195‐2207
 JUPITER  ‐ Baseline characteristics*
JUPITER  
Rosuvastatin Placebo
n=8901 n=8901
Age (years) 66 (60‐71) 66 (60‐71)
Male sex (%) 61.5 62.1
Race (%)
( )
White 71.4 71.1
Black 12.4 12.6
Hispanic 12.6 12.8
Other 3.6 3.5
BMI (kg/m2) 28.3 (25.3‐32.0) 28.4 (25.3‐32.0)
Systolic BP (mmHg) 134 (124
(124‐145)
145) 134 (124
(124‐145)
145)
Diastolic BP (mmHg) 80 (75‐87) 80 (75‐87)

*All values are median (interquartile range) or N (%).

Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195‐2207
 JUPITER  ‐ li  l b t   t *
JUPITER   Baseline laboratory parameters
B
Rosuvastatin Placebo
9
n=8901 9
n=8901

Total cholesterol (mg/dL) 186 (168‐200) 185 (169‐199)

LDL cholesterol (mg/dL) 108 (94‐119) 108 (94‐119)
HDL cholesterol (mg/dL) 49 (40‐60) 49 (40‐60)
Triglycerides (mg/dL) 118 (85‐169) 118 (86‐169)
hsCRP ((mg/L)
g/ ) 4.2 ((2.8‐7.1)
4 7 ) 4.3 
4 3 ((2.8‐7.2)
7 )
Glucose (mg/dL) 94 (87‐102) 94 (88‐102)
HbA1c(%) 5.7 (5.4‐5.9) 5.7 (5.5‐5.9)
Glomerular filtration rate,
filtration rate
(ml/min/1.73m2) 73.3 (64.6‐83.7) 73.6 (64.6‐84.1)

For hsCRP, values are the average of the values obtained at two screening and visits

*All values are median (interquartile range) or N (%).
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195‐2207
 JUPITER   Medical History 
JUPITER  ‐
Medical History Rosuvastatin Placebo
n=8901          n=8901

Current smoker (%) 15.7 16.0 

F il  hi  CHD† (%)
Family history CHD 11.2 11.8
Metabolic syndrome‡ (%) 41.0 41.8
Aspirin use (%) 16.6 16.6

†Family history of premature CHD defined as first degree relative with CHD at age < 55 yrs (male), < 65 yrs (female); ‡ Metabolic 
syndrome defined according to consensus criteria of AHA/NHLBI
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195‐2207
JUPITER population compared with previous trials in 
p p p p
patients without established CHD
AFCAPS WOSCOPS JUPITER
Patients, n 6605 6595 17 802
% male, n 85 100 62
Duration, years 5.2 4.9 1.9
Di b t
Diabetes, % 6 1 0
Baseline lipids,
mg/dL*
total cholesterol 221 272 183
LDL-C 150 192 104
HDL-C 36–40 44 51
triglycerides 158 164 138
hsCRP, mg/L 0.2 NA 4.3

Statin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin

20 40 mg
20–40 40 mg 20 mg
CVD=cardiovascular disease; CHD=coronary heart disease; LDL‐C=low‐density lipoprotein cholesterol; HDL‐C=high‐density lipoprotein 
cholesterol; hsCRP=high sensitivity C‐reactive protein; *Baseline lipid levels are mean values. 
Ridker PM et al. Am J Cardiol 2007; 100: 1659–1664       Ridker PM et al. N Engl J Med. 2001 344: 1959‐65
 JUPITER ‐ Primary Endpoint
Time to first occurrence of a CV death, non‐fatal stroke, non‐fatal 
MI unstable angina or arterial revascularization
MI, unstable angina or arterial revascularization
0.08
Placebo
Hazard Ratio 0.56 
(95% CI 0.46‐0.69)
P<0.00001
cidence
0.06
mulative Inc

Rosuvastatin 20 mg
0.04
Cum

NNT for 2y = 95
0.02

4y = 31
5y* = 25
5y
0.00

0 1 2 3 4

Number at Risk Follow-up (years)

Rosuvastatin 8,901 8,631 8,412 6,540 3,893 1,958 1,353 983 544 157
Placebo 8,901 8,621 8,353 6,508 3,872 1,963 1,333 955 534 174
*Extrapolated figure based on Altman and Andersen method Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195‐2207
 JUPITER ‐ Primary Endpoint Components
Placebo Rosuvastatin HR 95% CI
95 p‐value
p
[n=8901] [n=8901]
n (rate**)  n (rate**)

Primary Endpoint                     251 (1.36)       142
(1 36)       142 (0.77)
(0 77) 0.56
0 56 0 46‐0 69 <0 001*
0.46‐0.69 <0.001
Non‐fatal MI                              62 (0.33)       22 (0.12) 0.35 0.22‐0.58  <0.001*
Fatal or non‐fatal MI                68 (0.37)       31 (0.17) 0.46 0.30‐0.70  0.0002
Non‐fatal stroke                      58 (0.31)        30 (0.16) 0.52 0.33‐0.80 0.003
Fatal or non‐fatal stroke        64 (0.34)        33 (0.18) 0.52 0.34‐0.79 0.002
Arterial Revascularization       131 (0.71)     71 (0.38) 0.54 0.41‐0.72  <0.0001
Unstable angina† 27 (0.14)       16 (0.09) 0.59 0.32‐1.10 0.09
CV death  stroke  MI                 157 (0.85)     83
CV death, stroke, MI                 (0 85)     83 (0.45)
(0 45) 0 53
0.53 40 0 69 <0 001*
0.40‐0.69 <0.001
0
Revascularization 
or unstable angina                   143 (0.77)     76 (0.41) 0.53 0.40‐0.70 <0.001*

** Rates are per 100 person years; † Hospitalisation due to unstable angina; *Actual p‐value was < 0.00001

HR – Hazard Ratio; CI – Confidence Limit Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195‐2207

 JUPITER – Subgroup analysis
Rosuvastatin better Placebo better

0.2

0.4

0.6

0.8

1.2
N P- value*

1
Hazard ratio (95% CI)
Age 0.32
≤ 65 years 8,541
>65 yyrs 9,261
Gender 0.80
Males 11,001
Females 6,801
Race 0.57
White 12,683
Non-white 5,117
Hypertension 0.53
Yes 10,208
No 7,586
Region
g 0.51
US or Canada 6,041
Other 11,761
Metabolic syndrome 0.14
Yes 7,375
No 10,296
Family history of CHD 0.07
Yes 2,045
No 15,684
Framingham risk score 0.99
≤10% 88,882
882
>10% 8,895

Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195‐2207
 JUPITER ‐ Total Mortalityy
Death from any cause
0.06

Hazard Ratio 0.80 
(95% CI 0.67 0.97)
(95% CI 0 67‐0 97) Placebo
0.05

p=0.02
cidence

Rosuvastatin 20mg
0.04
mulative Inc
0.03
Cum
0.02
0.01
0.00

0 1 2 3 4

Number at Risk Follow-up (years)

Rosuvastatin 8,901 8,847 8,787 6,999 4,312 2,268 1,602 1,192 683 227
Placebo 8,901 8,852 8,775 6,987 4,319 2,295 1,614 1,196 684 246

Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195‐2207
 JUPITER
JUPITER 
Effects on LDL‐C, HDL‐C, TG and hsCRP at 12 months;  
Percentage change between rosuvastatin and placebo 

10 LDL‐C HDL‐C TG hsCRP

4%
0
p<0.001*
ge change 
eline (%)

‐10
17%
‐20 p<0.001
from base
Percentag

‐30
37%
‐40 p<0.001

50%
‐50
p<0.001
‐60

*P‐value at study completion (48 months) = 0.34
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195‐2207
 JUPITER
JUPITER            Tolerability and Safety data
Tolerability and Safety data 
Placebo Rosuvastatin p‐value
[n=8901] [n=8901]

Adverse Events, (%)
Any serious adverse event 15.5 15.2 0.60
Muscle weakness, stiffness, pain 15.4 16.0 0.34
Myopathy 01
0.1 01
0.1 0 82
0.82
Rhabdomyolysis 0.0 <0.1* ‐‐‐‐
Newly diagnosed cancer 3.5 3.4 0.51
Death from cancer 0.7 0.4 0.02
G
Gastrointestinal disorders
i i l di d 19.2 19.7 0.43
Renal disorders 5.4 6.0 0.08
Bleeding 3.1 2.9 0.45
p
Hepatic disorders 2.1 2.4
4 0.133

Other events, (%)
Newly diagnosed diabetes** (216) 2.4 (270) 3.0 0.01
Haemorrhagic stroke 0.1 0.1 0.44

*Occurred after trial completion; **physician reported newly diagnosed diabetes Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195‐2207

JUPITER Laboratory Safety Data 
Placebo Rosuvastatin p‐value
[n=8901] [n=8901]

Laboratory Values, N (%)
Serum creatinine‡ 10 (0.10) 16 (0.20) 0.24
ALT > 3 x ULN# 17 (0.20)                 23 (0.30)          0.34
Gl i †
Glycosuria 32 (0.40)                 
 ( )                  36 (0.50)
6 ( ) 0.64
6

Laboratory Values, median values (IQR) 
GFR*, (mL/min/1.73m
3 2) 66.6 (58.8‐76.2)           66.8 (59.1‐76.5) 0.02
% HbA1c** 5.8 (5.6‐6.1)                 5.9 (5.7‐6.1) 0.001  
Fasting plasma glucose**, (mg/dL) 98 (90‐106) 98 (91‐107) 0.12

GFR = Glomerular filtration rate, HbA1c = Haemoglobin A1c
# on consecutive visits, ‡ >100% increase from baseline, *at 12 months, **at 24 months, †>trace at 12 months
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195‐2207
 JUPITER summary and perspectives
JUPITER – d ti
y The JUPITER study included patients with low to normal LDL‐C who were at 
increased CV risk as identified by elevated CRP levels and who did not require 
statin treatment based on current treatment guidelines.
b d d l
y A 44% reduction in the primary endpoint of major cardiovascular events 
(composite of: CV death, MI, stroke, unstable angina, arterial revascularisation)
was observed in patients who received rosuvastatin 20 mg compared with 
placebo (p< 0.00001).

y A 20% reduction in total mortality was observed in patients who received 
rosuvastatin 20 mg compared with placebo (p=0.02), a unique finding for statins
20 mg compared with placebo (p 0 02)  a unique finding for statins
in a population without established CHD.

y In JUPITER, long‐term treatment with rosuvastatin 20 mg was well tolerated in 
nearly 9000 study participants.
l     d   i i
y There was no difference between treatment groups for muscle weakness, cancer, 
haematological disorders, gastrointestinal, hepatic or renal systems.

y The results from JUPITER highlight the importance of highly effective statin
treatment for these patients with an increased risk of CV disease.
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195‐2207