INSTITUTO POLITCNICO NACIONAL ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLGICAS

INDICE TERAPEUTICO
Equipo: 6 Escobar M. K. T., Garca I. Y. y Snchez M. S. Grupo: 6FM1 RESUMEN

El ndice teraputico permite conocer la flexibilidad en la utilizacin de un determinado frmaco, al proporcionar una medida de la relacin existente entre su efecto teraputico y txico. El ndice teraputico se calcula dividiendo la dosis toxica mnima entre la dosis teraputica mnima. En la presente prctica se obtuvo la DE50 para los efectos de sedacin, hipnosis y anestesia, y la DL50 del pentobarbital sdico en ratones. De igual manera, se calcul el ndice teraputico del pentobarbital sdico para sedacin hipnosis y anestesia en la misma especie.

INTRODUCCIN El estudio de los efectos desfavorables en los animales de experimentacin tiene una importancia considerable. Se denomina dosis teraputica aquella que desarrolla una accin eficaz y dosis toxica la que determina ya un cuadro de intoxicacin. La zona o espacio que hay entre ambos se denomina zona manuable, cuanto ms amplia sea esta mas inocuo ser el medicamento.1 Existe una concentracin apropiada de frmaco en los fluidos del organismo, la cual puede fluctuar dentro de mrgenes estrechos de un individuo a otro, esta concentracin se denomina concentracin efectiva mnima (CEM)(Ver figura 1) y es propia de cada frmaco, existe adems una zona teraputica definida por un nivel mximo, ms all del cual se corre el riesgo de que se produzca una manifestacin toxica, y el nivel mnimo bajo en el cual no existira concentracin adecuada para obtener una respuesta farmacolgica , la seguridad en el manejo de frmacos se basa en establecer los niveles efectivos y los niveles txicos.2

Fig. 1 Graficas de CEM de acuerdo a diferentes vas de administracin

Erlich reconoca que un frmaco no debe juzgarse solo por sus propiedades tiles, sino tambin por sus efectos txicos, y defini el ndice teraputico de un frmaco como el cociente entre la dosis mnima eficaz media y la dosis mxima tolerada media de un grupo de sujetos.3 Existe, adems, una zona teraputica definida por un nivel mximo, ms all de la cual se corre el riesgo de que se produzcan manifestaciones txicas, y un nivel mnimo bajo el cual no existira concentracin adecuada para obtener

una respuesta farmacolgica. La seguridad en el manejo de frmacos se basa, en la mayora de los casos, en establecer los niveles efectivos y los niveles txicos.4 En esta definicin no se tienen en cuenta la variabilidad entre los individuos. Incluso si en una misma persona existe un margen muy amplio entre la dosis mxima tolerada y la dosis mnima eficaz, la sensibilidad puede variar considerablemente de unos individuos a otros, de modo que es bastante posible que la dosis eficaz en algunas personas resulte toxicas para otras. La siguiente definicin muy utilizada intenta tener en cuenta las diferencias 5 individuales :

razones, no resulta un dato til sobre la seguridad de un frmaco en la prctica clnica. Sus limitaciones son: Se basa en datos de toxicidad en animales, que pueden no reflejar importantes formas de toxicidad. No tiene en cuenta las reacciones toxicas idiosincrsicas. ibdem

Se puede afirmar que el ndice teraputico tiene poco valor como medida de la utilidad clnica de un frmaco. 6 Una de las razones por las que las benzodiacepinas desbancaron a los barbitricos como hipnticos es que su ndice teraputico es muy superior y las probabilidades de morir por una sobredosis accidental o deliberada son muy inferiores. Sin embargo, irnicamente la talidomida se promocion especficamente por tener un ndice de teraputicamente excepcionalmente alto. ibdem Existen mtodos matemticos como Reed y Muench que permiten determinar con precisin la DL50 con la realizacin de clculos relativamente simples. El mtodo de ReedMuench se basa en la relacin de dependencia entre dosis y respuesta de un individuo a la aplicacin de un estimulo. Otra forma es interpolar en una recta construida con los valores obtenidos usando los valores de concentracin en la abscisa y los de mortalidad en la ordenada.7,8

Fig. 2 Formula de IT basado en la relacin de DL50 y DE50

Donde DL50 es la dosis que resulta letal para el 50 % de la poblacin y DE50 es la dosis que resulta efectiva para el 50% .

Fig.3 grafica que muestra el margen del IT entre la DL50 y DE50

De acuerdo con la definicin anterior el ndice teraputico indica supuestamente el margen de seguridad para el uso de un frmaco y se basa en la relacin entre la dosis eficaz y toxica (Ver figura 3), pero presenta limitaciones muy evidentes y, por consiguiente no suele emplearse como una cifra. Por numerosas

HIPOTESIS El ndice teraputico tendr el siguiente orden: Muerte, anestesia, hipnosis y sedacin.

( ( )

MTODO. Se distribuy a cada equipo un nmero determinado de ratones. Posteriormente se procedi a pesar y a marcar a cada uno de los individuos. Se les administr una cierta dosis, todos por va I.P. Finalmente se observaron la aparicin de de los efectos de sedacin, hipnosis, y anestesia, registrndolos en una tabla. Resultados

Mtodo Probitas

Grafico 2. Mtodo de Reed Muech para los efectos (sedacin, hipnosis, anestesia y efecto letal) a diferentes dosis de pentobarbital.

Grafico 1. Porcentaje de respuesta acomulada para los diferentes efectos CALCULO DE DOSIS EFECTIVA Mtodo Reed-Muench
( )

Grafico 3. Mtodo de probitas para los diferentes efectos del pentobarbital.

( ( )

IT por mtodo probitas IT=90.08/14.18 IT=6.35

Mtodo Probitas

IT por mtodo Reed-Muech IT=91.44/14.19 IT=6.44

CALCULO DE DOSIS LETAL Mtodo Reed-Muech

DISCUSIONES En la prctica conocimos que para evaluar la seguridad de un frmaco se deben calcular variables de informacin importante, como es la dosis letal media y la dosis efectiva media. Informacin que posteriormente nos ayudara a calcular otro dato se suma importancia como es el ndice teraputico que brinda un margen de seguridad indicando que tan seguro es un frmaco. El clculo de las variables se realizo por dos mtodos distintos, el mtodo de probitas y el de Reed Muech . Cabe mencionar que ambos mtodos involucran un manejo estadstico de los datos. Otro factor importante a tomar en cuenta en la realizacin de esta prctica es la correcta aplicacin de pentobarbital por va intraperitoneal, pues su mala administracin lgicamente influira en el tiempo y efectos esperados. Los resultados adquiridos por ambos mtodos son valores muy semejantes, lo que nos dice la correcta realizacin en la aplicacin de los mtodos y sobre todo la eficiencia de estos para el clculo de la dosis efectiva media y la dosis letal media. Finalmente mencionamos que el calculo del ndice teraputico arrojo datos similares por ambos mtodos y nos indica que la dosis efectiva debe aumentarse aprox. 6 .4 veces para ser letal. CONCLUSIONES El mtodo de probitas y el mtodo de Reed-Muech son igualmente eficientes y exactos para el caculo de DL50 Y DE50. El ndice teraputico del pentobarbital sdico en ratones NIH es de aprox. 6.4

Bibliografa:
1.- Velasco M., A. Compendio de farmacologa general Ed. Daz de Santos 2001 pp. 112-113 2.- Remington Farmacia Tomo I 20 Ed. Medica Panamericana 2000 pg. 1294 3.- X Fuentes Arderiu Bioqumica clnica y patologa molecular vol. II 2 Ed. Revert 1998 4.- Rang H.P. Rang y Dale Farmacologa Elsevier 2008 Espaa 95-97 5.- Baos, D., J., E. Principios de farmacologa clnica Masson 2002 pp. 63-64 6.- Fuller Instrumentacin quirrgica 4 Ed. Medica Panamericana pp. 278 7.- Vera, J.A., V Biologa Molecular y control de epidemiologia. Ediciones naciones universitarios Colombia 2006 pp. 136 8.http://www.quimicaviva.qb.fcen.uba.ar/contratapa /aprendiendo/capitulo7.htm