DiabetesenlneaBibliotecaWORLDWIDE 1.Culeselpapel(rol)delosrionesenelmetabolismodelaglucosa? 2.CuleslalocalizacinyculeselsignificadofuncionaldelosSGLT1ySGLT2? 3.Quefectopodratenerenlospacientescondiabetestipo2inhibirlareabsorcindeglucosarenal? 4.Culessonlosproblemaspotencialesrespectoalainhibicindelareabsorcindeglucosarenalen pacientescondiabetestipo2? 5.QuresultadosfaseIII,hansidopublicadosporcualquierinhibidoresSGLT2? 6.Cmopuedenatenderlasnecesidadesinsatisfechasenelcuidadodeladiabeteslosinhibidoresdelos SGLT2? 1.Culeselpapel(rol)delosrionesenelmetabolismodelaglucosa? Elpapelprincipaldelrinenlafisiologahumanaesmantenerelvolumenintravascularyelequilibriode electrolitosycidobase.Aproximadamente180litrosdeplasmapasanadiarioatravsdelsistemade filtracinglomerularrenal,endondelosmineralescomoelsodio,potasioyclorosonabsorbidosydevueltos altorrentesanguneoenlugardepasarenlaorina.Laglucosatambinsefiltradeestamaneraconelfinde conservarlaenergaesencialparaelfuncionamientofisiolgicoentrecomidas.

s.1[diapositiva79] Conunatasadefiltracinglomerulardiariade180L,aproximadamente162gdeglucosadebenser reabsorbidoscadadaparamantenerunaconcentracindeglucosaenplasmade5,6mmol/L(101mg/dl). Porlogeneral,lamayorpartedeestaglucosasereabsorbeyslomenosdel1%seexcretaenlaorina.2 [diapositiva79] Lacantidaddeglucosareabsorbidaporlosrionesesesencialmenteequivalentealacantidadqueentraal sistema,conlareabsorcinaumentalaconcentracindeglucosahastaaproximadamente11mmol/L(198 mg/dl).Enesteumbral,elsistemasesaturaysealcanzalamximatasadereabsorcin,odetransporte mximodeglucosa(TMG).Nosepuedeabsorbermsglucosa,ylosrionescomienzanaexcrtalaenla orina.4,5[diapositiva82] 11mmol/L(198mg/dl)representaelumbraldeconcentracindeglucosaterico,laconcentracinreal varadebidoalaheterogeneidaddelasnefronas,dandolugarapequeasdiferenciasenlosnivelesreales delareabsorcindelaglucosaylosvaloresdeTMGentrelostbulosindividuales.Porlotanto,elumbral actualnoesunsolopunto,sinounacurva,dondelaexcrecincomienzaaocurrirenlosnivelesdeglucosa enplasmadeaproximadamente10mmol/L(180mg/dl),yaumentapocoapocoenlugardehacerlo rpidamente.4,5[diapositiva82] Delmismomodo,cuandolareabsorcinseacercaalaTMG,seinactivaenformaparalelaalumbralde concentracindeglucosa.LadiferenciaentreelTMGrealytericoseleconocecomosplay.4,5[diapositiva 82] Eltransportedeglucosaatravsdelamembranabasolateralydenuevoenelcapilarperitubularest mediadaporprotenastransportadorasdeglucosa(GLUT)yseproducepordifusinfacilitada.2 Eltransportedeglucosaapartirdelostbulosenlasclulasepitelialestubularesselogracon cotransportadoresdeglucosasodio(SGLTs).2

Lareabsorcindelaglucosaseproduceprincipalmenteeneltbuloproximalyesmediadopordos protenasdetransportediferente,SGLT1ySGLT2.SGLT1,queseproduceenlaseccinrectadeltbulo(S3), esresponsabledeaproximadamenteel10%delareabsorcindelaglucosaenelrin.Elotro90%est mediadaporSGLT2,queseproducesobretodoenlaseccindeltbulocontorneado(S1)0.1[diapositivas 79,81] ELcotransportadorNaSGLT2+glucosadebajaafinidad/altacapacidadmediaenlamayorpartedela captacindeglucosaatravsdelamembranaapicaldeltbuloproximal,mientrasqueelcotransportador SGLT1altaafinidad/bajacapacidadreduceanmslaconcentracinluminaldeglucosaenlaspartes distalesdeltbuloprximal.6Enelotroladodelaclula,elsodioesreabsorbidoatravsdeunabombade sodiopotasioATPasaeneltorrentesanguneoconelfindemantenerelvolumenintravascular.Estecambio alteraelgradientedeconcentracindentrodelaclulaparaquelaglucosasereabsorbaeneltorrente sanguneoatravsdeltransportadorGLUT2.7[diapositivas79,81] EltransportadorGLUT2estpresenteenloseritrocitos,elcerebroyotrostejidosyporlotantonoesun candidatoparalaintervencinfarmacolgica.Porelcontrario,SGLT2esespecficoparaeltbuloproximal, porloquelainhibicinfarmacolgicaafectaralareabsorcindelaglucosaenelrin,peronoenotros tejidos.7 Lacausamscomndelaglucosuriaesladiabetesmellitus.Enlamayoradelospacientescondiabetes tipo2,laglucosaenlaorinanosedetectahastaquelaconcentracindeglucosaensangreessuperiora aproximadamente10mmol/L(180mg/100dl). HahabidointersenlareduccindelaactividadSGLT2enlostbulosrenalesenlosltimosaos.[Para obtenermsinformacin,enlacealapregunta3y6] Referencias: 1. WrightEM,HirayamaBA,LooDF.Activesugartransportinhealthanddisease.JInternMed. 2007;261:3243. 2. NeumillerJJ,WhiteJRJr,CampbellRK.Sodiumglucosecotransporterinhibitors.Progressand therapeuticpotentialintype2diabetesmellitus.Drugs2010;70:377385. 3. ButterfieldWJH,KeenH,WhichelowMJ.Renalglucosethresholdvariationswithage.BMJ1967; 4:505507. 4. GanongWF.ReviewofMedicalPhysiology.19thed.Stamford,CT:Appleton&Lange;1999:667695. 5. AbdulGhaniMA.Inhibitionofrenalglucoseabsorption:anovelstrategyforachievingglucose controlintype2diabetesmellitus.EndocrPract.2008;14:782790. 6. VallonV,PlattKA,CunardR,SchrothJ,etal.SGLT2mediatesglucosereabsorptionintheearly proximaltube.JAmSocNephrol.2010July8[Epubaheadofprint]. 7. HedigerMA,RhoadsDB.Molecularphysiologyofsodiumglucosecotransporters.PhysiolRev. 1994;74:9931026. 2

2. CuleslalocalizacinysignificanciafuncionaldeSGLT1ySGLT2? 1. DndeseexpresaSGLT1enelcuerpohumano? SGLT1seexpresaenelintestinoyeltbuloproximaldelrin.1[diapositiva80] 2. CuleselpapeldeSGLT1enelcuerpohumano? SGLT1tieneunaaltaafinidadporlaglucosayunabajacapacidaddetransportedeglucosa. SGLT1estinvolucradoen1[diapositiva80] o Laabsorcindelaglucosaygalactosadeladieta o Enlareabsorcinrenaldeglucosa 3. CulessonlasconsecuenciasdelasmutacionesdelgendeSGLT1? LamutacindelgenSGLT1puedecausaralteracindelaabsorcindelaglucosaylagalactosa ypuedecausardiarreasevera.1[diapositiva80] LosindividuosconmutacionesdelgenSGLT1 debenrecibirtodosloshidratosdecarbonoen formadefructosaopuedeocurrirdesnutricinoinclusolamuerte.1[diapositiva80] 4. DndeseexpresaSGLT2enelcuerpohumano? SGLT2seexpresaeneltbuloproximaldelrin.1[diapositiva80] 5. CuleselpapeldeSGLT2enelcuerpohumano? SGLT2tieneunabajaafinidadyunaaltacapacidaddetransportedeglucosa1[diapositiva80] SGLT2estinvolucradonicamenteenlareabsorcinrenaldeglucosa.1[diapositiva80] 6. CulessonlasconsecuenciasdelasmutacionesdelgenSGLT2? Lasmutacionesenelgen SLC5A2que codificala protena SGLT2sonresponsablesdelagran mayoradeloscasosdeglucosuriarenalfamiliar(FRG,porsussiglaseningls).2(2) 44diferentesmutacionesestndispersasenelgenSLC5A2.3,4 LosindividuosconmutacionesdelgendeSGLT2excretangrandescantidadesdeglucosaenla orina.4[diapositiva80] Enotrosaspectos,estosindividuossonnormales.Laconcentracinsanguneadeglucosanoes altanibajayelvolumendesangresemantieneesencialmentenormaldebidoalareabsorcin desodioatravsdeotroscanales.Lafuncinrenalyvesicalsemantienensinafectacinyeste grupodepacientesnomuestraunaumentoenlaincidenciadeenfermedadrenal,diabeteso infeccionesdeltractourinario.1,4[diapositiva91] 7. Queslaglucosuriarenalfamiliar?[diapositivas9194] Laglucosuriarenalfamiliaresuntrastornogenticoquesirvecomomodeloparalosefectosde lainhibicindeSGLT2.Lospacientesconestaenfermedadsonasintomticosperotienenuna alteracindelafuncindesusprotenasSGLT2.Comoresultado,excretanentreunospocosa aproximadamente100gdeglucosaaldaenlaorina.1,4[diapositiva91] Existendostiposdeglucosuriarenalfamiliar4:[diapositiva92] LospacientesconreduccindelaprotenaSGLT2,tienenlareabsorcindeglucosaTmG esmenoralonormal Los pacientes con protena SGLT2 tienen una reduccin de la afinidad por la glucosa, perounareabsorcinnormaldelaglucosaTmG Lagenticadelaglucosuriarenalfamiliarsehaestudiadoen23familiasconeltrastornoyse handetectado21diferentesmutacionesenelgenparaSGLT2.4[diapositiva93] 3

Catorce de 21 individuos fueron homocigotos o heterocigotos compuestos y tuvieron glucosuriaseverade15a200g/da. Los miembros heterocigotos de la familia tuvieron glucosuria ausente o leve de 4.4 g/da. Diversas mutaciones sin sentido, de sentido errneo y pequeas deleciones se encontrarondispersasentodalasecuenciadecodificacindeSGLT2. Lacausadeglucosuriaenlasdosfamiliasrestantesansedesconoce,peropuederelacionarse con mutaciones en GLUT2, la protena de transporte de glucosa que reside en la membrana basolateral;HNF1,elcualregulalatranscripcindeSGLT2olosgenesparaSGLT1oSGLT3.4 [diapositiva93]

Referencias: 1. Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health and disease. J Intern Med. 2007;261:3243. 2. Santer R and Calado J. Familial renal glucosuria and SGLT2: From a Mendelian trait to a therapeutic target.ClinJAmSocNephrol.2010;5:13314. 3. Caldo J, Sznajer Y, Metzger D, Rita A, et al. Twentyone additional cases of familial renal glucosuri: Absence of genetic heterogeneity, high prevalence of private mutations in the sodium glucose contransporter(SGLT2).HumGenet2002;111:544577. 4. Santer R, Kinner M, Lassen CL, et al. Molecular analysis of the SGLT2 gene in patients with renal glucosuria.JAmSocNephrol.2003;14:28732882.

3. Quefectopodratenerlainhibicindelarecapturarenaldeglucosaenlospacientescon diabetestipo2?
a. Paradjicamente,lareabsorcindeglucosapuedeaumentarenpresenciadeelevacincrnica delasconcentracionesdeglucosaenplasmacomoocurreenladiabetes,loquecontribuyeala hiperglucemiatotal.Estemecanismomaladaptativoseapoyaenloshallazgosquedemuestran que,enladiabetestipo2,laexpresinyactividaddeltransportadorrenaldeglucosaaumenta.1 [diapositiva94] b. En diabetes, la reabsorcin renal de glucosa puede aumentar en trminos absolutos por un incremento en la Tm renal para la glucosa. [diapositiva 95] Por lo tanto, la inhibicin de la reabsorcin de glucosa puede reducir la concentracin plasmtica de glucosa al aumentar la prdidadeglucosaatravsdelaorina.EstopuedelograrseporinhibicinespecficadeSGLT2.2 [diapositiva97] c. La inhibicin farmacolgica de SGLT2 afecta la reabsorcin de glucosa en el rin pero no en otrostejidos.3[diapositiva80] d. La inhibicin de SGLT2 puede reducir los niveles plasmticos de glucosa al disminuir la TmG, aumentoenlatasadeexcrecindeglucosaoambos.2[diapositiva97]

e. La reduccin de los niveles de glucosa plasmtica a travs de la inhibicin de SGLT2 puede revertirlosefectosnegativosdelaglucotoxicidad,loquemejora4,5:[diapositiva86]
i. Lasensibilidadalainsulinaenelmsculo ii. Lasensibilidadalainsulinaenelhgado iii. Lafuncindelaclula Referencias: 1. RahmouneH,ThompsonPW,WardJM,SmithCD,HongG,BrownJ.Glucosetransportersinhuman renalproximaltubularcellsisolatedfromtheurineofpatientswithnoninsulindependentdiabetes. Diabetes.2005;54:34273434. 2. AbdulGhani MA. Inhibition of renal glucose absorption: a novel strategy for achieving glucose controlintype2diabetesmellitus.EndocrPract.2008;14:782790. 3. Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health and disease. J Intern Med. 2007;261:3243. 4. DeFronzo RA. The triumvirate: cell, muscle, liver: a collusion responsible for NIDDM. Diabetes. 1988;37:667687. 5. KahnSE.Clinicalreview135:theimportanceofbetacellfailureinthedevelopmentandprogression oftype2diabetes.JClinEndocrinolMetab.2001;86:40474058.

4.Culessonlaspotencialesinquietudesrespectoalainhibicindelarecapturarenaldeglucosa enpacientescondiabetestipo2?
La inhibicin de la recaptura renal de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 puede implicar: [diapositivas102,103] Aumento en el volumen urinario a travs del aumento en la glucosuria.1 La prdida de lquidos es ms aparente en la fase temprana del tratamiento y puede ser benigna con la mejoradelcontrolglucmico. Deplecin del volumen intravascular.2 No se han reportado cambios significativos en el hematocritohastaelmomentoconelusodeSGLT2.Envezdeello,ladeplecinleveenel volumencirculantepuedetenerunpotencialefectosobrelatensinarterial. Susceptibilidadainfeccionesdeltractourogenital.2 Nocturia.2 Desequilibrioelectroltico.2 Nefrotoxicidaddebidoalaacumulacindemetabolitosdelaglucosilacinavanzada.2 Los inhibidores de SGLT2 ayudan a reducir el exceso en los niveles de glucosa de manera independientealainsulinaporbloqueodelaabsorcinrenaldeglucosayaumentoenlaexcrecin urinaria de glucosa, por lo tanto mejora el control glucmico. Adems, los inhibidores de SGLT2 reducenlaHbA1cyelpesosinaumentarlahipoglucemia.2[diapositiva103] LosinhibidoresdeSGLT2bloqueanlosreceptoresdeSGLT2enelrin,dondesereabsorbe90%de la glucosa. En vez de reabsorberse, la glucosa se excreta a travs de la orina (glucosuria). La glucosuriaproporcionaunambientefavorableparaelcrecimientobacterianoeneltractourinario, loqueamenudollevaainfeccindeltractourinario. 5

LossujetoshomocigotosparalasmutacionesdelgendeSGLT2sonasintomticossinimportarlas grandes cantidades de glucosuria (>50 g/34 h); no se esperara que la inhibicin farmacolgica de SGLT2causepoliuria,nicturiaocontraccindelvolumen. La evaluacin detallada de los pacientes tratados con inhibidores de SGLT2 revel aumento en el reporte de signos, sntomas y eventos sugerentes de infeccin del tracto urogenital. Esta es una caractersticacomnquepuedeobservarseencasitodos/todoslosmedicamentosquepertenecen alaclasedelosinhibidoresdeSGLT2.2[diapositiva103] Las mutaciones del gen SLC5A2 que codifica para la protena SGLT2 son responsables de la gran mayoradeloscasosdeglucosuriarenalfamiliar(FRG).3 LacodominanciaeselpatrndeherenciagenticaquemejorseajustaalaFRG.Sinembargo,nose observ aumento en la excrecin de glucosa en todos los individuos con mutaciones similares o idnticas,loquesugierequeelfactorepigenticoyotrosgenesdeltransporterenaldelaglucosa puedencontribuiralaFRG.3 EstablecerlacorrelacindefinitivagenotipofenotipoenlaFRGesdifcildebidoalaaltavariabilidad delasmutaciones. La FRG se puede agrupar de acuerdo con la cantidad de glucosa excretada en una recoleccin de orinade24horas:3 Glucosuria leve (<10 g/1.73 m2 por da), en personas con mutaciones heterocigotas sin sentidoodesentidoerrneodeSGLT2. Glucosuriasevera(10g/1.73m2porda),enpersonasconherenciaautosmicarecesiva conhomocigosidadoheterocigosidadcompuestaparamutacionesdeSGLT2. 44diferentesmutacionesseencuentrandispersasalolargodelgenSLC5A2.4,5 La gentica de la glucosuria renal familiar se ha estudiado en 23 familias con el trastorno y se detectaron21mutacionesdiferentesenelgenparaSGLT2.5[diapositiva93] Catorce de 21 individuos fueron homocigotos o heterocigotos compuestos y tuvieron glucosuriaseverade15to200g/da. Losmiembrosheterocigotosdelafamiliatenanausenciaoglucosurialevede4.4g/da. Diversasmutacionessinsentido,desentidoerrneoypequeasdelecionesseencuentran dispersasenlasecuenciadecodificacindeSGLT2. Los pacientes con glucosuria renal no han mostrado verse afectados por consecuencias clnicas severasyestoseconsideraunfenotipomsqueunaenfermedad. Complicacionesquepuedenacompaaraestetrastorno: Poliuriayenuriesis6 Deshidratacinepisdicaycetosisduranteelembarazoylainanicin7 Lapresenciadediversosautoanticuerpossinevidenciaclnicadeenfermedadautoinmune6 Unaumentoenlaincidenciadeinfeccionesdeltractourinario6,8 Activacin del sistema reninaangiotensinaaldosterona, secundario a natriuresis y posible deplecindelvolumenextracelular4,9 Hipercalciuria (con glucosuria renal o glucosuria renal severa con una elevada razn de calcio/creatinina)10 Aminoaciduria11,12 6

Referencias: 1. List JF, Woo V, Morales E, Tang W, Fiedorek FT. Sodiumglucose cotransport inhibition with dapagliflozinintype2diabetesmellitus.DiabetesCare.2009;32:650657. 2. AbdulGhani MA. Inhibition of renal glucose absorption: a novel strategy for achieving glucose controlintype2diabetesmellitus.EndocrPract.2008;14:782790. 3. SanterRandCaladoJ.FamilialrenalglucosuriaandSGLT2:FromaMendeliantraittoatherapeutic target.ClinJAmSocNephrol.2010;5:13314. 4. CaldoJ,SznajerY,MetzgerD,RitaA,etal.Twentyoneadditionalcasesoffamilialrenalglucosuri: Absence of genetic heterogeneity, high prevalence of private mutations in the sodium glucose contransporter(SGLT2).HumGenet2002;111:544577. 5. Santer R, Kinner M, Lassen CL, et al. Molecular analysis of the SGLT2 gene in patients with renal glucosuria.JAmSocNephrol.2003;14:28732882. 6. DePaoliP,BattistinS,JusA,etal.Immunologicalcharacteristicsofrenalglycosuriapatients.ClinExp Immunol.1984;56:280. 7. Oemar BS, Byrd DJ, Brodehl J. Complete absence of tubular glucose reabsorption: A new type of renalglucosuria(type0).ClinNephrol1987;27:156160. 8. De Marchi S, Cecchin E, Basile A, et al. Is renal glycosuria a benign condition? Proc Eur Dial TransplantAssoc.1983;20:681685. 9. Calado J, Loeffler J, Sakalliglu O, et al. Familial renal glucosuria: SGL5A2 mutation analysis and evidenceofsaltwasting.KidneyInt2008;69:852855. 10. SchneiderD,GauthierB,TrachmanH.Hypercalciuriainchildrenwithrenalglycosuria:Evidenceof dualrenaltubularreabsorptivedefects.JPediatr1992;121:715719. 11. GotzscheO.Renalglucosuriaandaminoaciduria.ActaMedScand.1977;202:6567. 12. Sankarasubbaiyan S, Cooper C, Heilig CW. Identification of a novel form of renal glucosuria with overexcretionofarginine,carnosine,andtaurine.AmJKidneyDis:2001;37:10391043.

5. QuestudiosdefaseIIIsehanpublicadoparacualquieradelosinhibidoresdeSGLT2?
En junio de 2010 se publicaron dos estudios fase III que investigaron la eficacia y seguridad de dapagliflozin,unoenTheLancetyotroenDiabetesCare.1,2 EstudioLancet1 El estudio publicado en The Lancet evalu la eficacia y la seguridad de dapagliflozin (DAPA) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no logran un adecuado control de la glucemia con metformina.EnesteensayofaseIII,multicntrico,dobleciego,paralelo,546pacientescondiabetes mellitustipo2quienesrecibieronmetformina(1,500mg/da)yquetuvieronuncontrolglucmico inadecuado por al menos 8 semanas previas a la inscripcin en el estudio se les asign aleatoriamentepararecibir2.5mg,5mgo10mgDAPAoplacebo.Elcriteriodeevaluacinprimario delestudioeraelcambiodelabasaldeHbA1calas24semanas. Despusde24semanas,elpromediodecambiodelabasaldeHbA1cfue0.67por2.5mgDAPA (P=0.0002),0.7por5mgDAPA(P<0.0001),y0.87por10mgDAPA(P<0.0001)comparadoa0.30 7

por placebo (n=134). Ms pacientes lograron una HbA1c 7% con 10 mg DAPA vs placebo (40% vs 25.9%, respectivamente; P=.0062). La reduccin de masa corporal fue ms prominente en los pacientes tratados con DAPA vs placebo (2.5 mg DAPA: 2.2 kg, P<0.0001; 5 mg DAPA: 3.0 kg, P<0.0001;10mgDAPA:2.9kg,P<0001;vsplacebo:0.9kg).18.1%,19.5%,y22.1%delospacientes perdieron ms de 5% del peso corporal total en los grupos de 2.5 mg, 5 mg, y 10 mg respectivamente. DAPA fue bien tolerada por los pacientes. Sntomas de hipoglucemia ocurrieron en proporcin similar de pacientes en los grupos DAPA (2%4%) y en el grupo placebo (3%). La infeccin de vas urinarias (IVU) no fue ms prominente en los pacientes en los diferentes grupos DAPA que en el grupoplacebo(2.5mgDAPA:4%o6pacientes;5mgDAPA:7%o10pacientes;10mgDAPA:8%o 11pacientes;vsplacebo:8%o11pacientes).LainfeccingenitalfuemayorenlosgruposDAPAque enelplacebo(2.5mgDAPA:8%o11pacientes;5mgDAPA:13%o18pacientes;10mgDAPA:9%o 12pacientes;vsplacebo:5%o7pacientes).Diecisietepacientesexperimentaroneventosadversos serios,incluyendosndromedelmanguitorotador,dolorprecordial,fibrilacinauriculareinfartodel miocardio.Estoseventoscardiovascularesseobservaronen4pacientesquetomaron2.5mgDAPA, 4pacientescon5mgDAPA,4pacientescon10mgDAPA,y5pacientesenelgrupoplacebo.1

EstudioDiabetesCare2 ElestudiopublicadoenDiabetesCareevaluelpapeldelamonoterapiadeDAPAenpacientessin tratamiento previo con diabetes tipo 2. Este fue un ensayo fase III paralelo, doble ciego, placebo controladode24semanas.Untotalde485pacientescondiabetestipo2conHbA1cbasal7.0%10% fueronasignadosaleatoriamentea1delos7grupospararecibirplacebounavezaldao2.5mg,5 mg, o 10 mg de DAPA una vez al da, que recibieron el medicamento en la maana (cohorte principal)oenlanoche(cohorteexploratoria)nicamente.LospacientesconHbA1cbasalelevadade 10.1%12%(n=73)fueronasignadosaleatoriamente1:1pararecibirunadosismatutinade5mgo 10mgdeDAPA.ElcriteriodevaloracinprincipaldelestudiofueelcambiodesdelaHbA1cbasala las24semanas.2 Enlacohorteprincipaldedosismatutina,alas24semanas,elcambiopromedioenlaHbA1cbasal fue 0.23% con placebo; 0.58% con 2.5 mg de DAPA; 0.77% con 5 mg de DAPA (P=0.0005 vs placebo); y 0.89% con 10 mg de DAPA (P<0.0001 vs placebo). En la cohorte principal de dosis nocturna,alas24semanas,elcambiopromedioenlaHbA1cfue0.83%en2.5mgdeDAPA;0.79% en5mgdeDAPA;y0.79%en10mgdeDAPA.EnelgrupodedosismatutinadeHbA1calta(HbA1c 10.1),elcambiopromedioenHbA1calas24semanasfue2.88%en5mgdeDAPAy2.66mgen10 mgdeDAPA.2 Elcambiodepesoenlacohorteprincipalfuede2.2kgconplacebo(n=75);3.3kgcon2.5mgde DAPA (n=65); 2.8 kg con 5 mg de DAPA (n=64); y 3.2 kg con 10 mg de DAPA (n=70). Sorpresivamente, se observ una mayor reduccin de peso con las mismas dosis de dapagliflozin cuando se tomaron en la tarde: 3.8 kg con 2.5 mg de DAPA (n=67); 3.6 kg con 5 mg de DAPA (n=68),y3.1kgcon10mgdeDAPA(n=76).2 Seobservhipoglucemiaen2.7%delospacientesenelgrupoplacebo;1.5%,0%,and2.9%delos pacientesenlascohortesdedosismatutinade2.5mg,5mg,and10mgdeDAPA,respectivamente; 1.5%,0%,y1.3%delospacientesenlascohortesdedosisnocturnade2.5mg,5mg,y10mgde 8

DAPA, respectivamente; y 2.9% y 0 de los pacientes en los grupos de dosis matutina con HbA1c alta (HbA1c 10.1). Como se esperaba, las infecciones del tracto urogenital se encontraron ms frecuentementeenlosgruposDAPAencomparacinconplacebo.Eventosindicativosdeinfeccin genital se observaron en 1.3% de los pacientes en el grupo placebo; 7.7%, 7.8%, y 12.9% de los pacientesenlascohortesdedosismatutinade2.5mg,5mg,y10mgdeDAPA,respectivamente; 9.0%, 4.4% y 2.2% de pacientes en las cohortes de dosis nocturna de 2.5 mg, 5 mg, y 10 mg de DAPA,respectivamente;y5.9%y17.9%delospacientesenlosgruposdedosismatutinadeHbA1c alta(HbA1c10.1).EventosquesugierenseIVUseobservaronen4.0%delospacientesenelgrupo placebo;4.6%,12.5%,y5.7%delospacientesenlascohortesdedosismatutinade2.5mg,5mg,y 10 mg de DAPA, respectivamente; 7.5%, 11.8%, y 6.6% de los pacientes en las cohortes de dosis nocturnade2.5mg,5mg,and10mgdeDAPA,respectivamente;y8.8%y15.4%delospacientesen losgruposdedosismatutinaconHbA1calta(HbA1c10.1).2 Parece que DAPA disminuye significativamente la HbA1c y reduce el peso de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Adems, no se observan eventos mayores de hipoglucemia relacionados con el medicamento. Por ltimo, se not un aumento de los eventos de infeccin del tracto urogenitalconDAPA,talcomoconcualquierinhibidorSGLT2. PorfavorreviseotrosresultadosdeestudiospreclnicosyclnicosfaseIIenellotedediapositivas. [diapositivas98103]

Referencias: 1.BaileyCJ,GrossJL,PietersA,BastienA,ListJF.Effectsofdapagliflozininpatientswithtype2diabeteswho have inadequate glycaemic control with metformin: a randomized doubleblind, placebocontrolled trial. Lancet.2010;375:22232233. 2.Ferrannini E,RamosSJ, SalsaliA,TangW,List JF. Dapagliflozin monotherapyintype2 diabeticpatients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, doubleblind, placebocontrolled, phaseIIItrial.DiabetesCare.2010June21[Epubaheadofprint].

6. Cmo cubren los inhibidores de SGLT2 las necesidades insatisfechas en el cuidado de la diabetes?
a. LosinhibidoresSGLT2funcionanal:[diapositiva76] i. Inhibir la reabsorcin de glucosa en el tbulo proximal renal, lo cual resulta en glucosuria. La glucosuria conduce a una disminucin de la glucosa plasmtica, revirtiendolaglucotoxicidad. ii. Complementarlaaccindeotrosagentesantidiabticos,incluyendolainsulina. b. LainhibicindeSGLT2puedeproveersolucionesaestosdilemasnoresueltosenlasformas siguientes:1[diapositiva107] i. Manejo del peso: los inhibidores de SGLT2 promueven la prdida de peso al aumentar la glucosuria, lo que drena glucosa del torrente sanguneo y estimula el catabolismodelosadipocitosparaobtenerenerga.

ii. Mltiples defectos de diabetes tipo 2: Recientemente se ha identificado la reabsorcin renal aumentada de glucosa en la diabetes tipo 2. Los inhibidores de SGLT2corrigenestenovedosodefecto. iii. Efectos adversos de la terapia: Entre los eventos adversos, la hipoglucemia puede ser la mayor barrera para un ptimo control glucmico por la inquietud de la seguridadacortoplazoascomoelriesgoalargoplazodeldesconocimientodela hipoglucemia(queseproduceporepisodiosrepetitivosdehipoglucemia).Porquesu funcinescompletamenteindependientedelainsulina,losinhibidoresdeSGLT2no aumentanelriesgodehipoglucemia. iv. Hiperglucemia: Llevar a las metas de HbA1c 7% en los aos inmediatamente despusdeldiagnsticodediabetesestasociadoconunareduccinalargoplazo en el riesgo de complicaciones diabticas. El mecanismo de accin nico de los inhibidoresdeSGLT2complementaeldeotrosagentesantidiabticos,hacindolos extremadamenteapropiadosparalaterapiacombinada. v. Riesgo CV (control de lpidos e hipertensin): Las mejoras en peso y glucemia logradosconlainhibicindeSGLT2apoyaraatratamientosquemsdirectamente reducenelriesgocardiovascular(p.ej.,estatinasyagentesantihipertensivos). vi. LosinhibidoresdeSGLT2sonapropiadosparalospacientescondiabetestipos1y2. Referencia: AbdulGhaniMA.Inhibitionofrenalglucoseabsorption:anovelstrategyforachievingglucosecontrolin type2diabetesmellitus.EndocrPract.2008;14:78

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