UE6 - Pharmacie Galnique : Voies dadministration et Formes Pharmaceutiques

Chapitre 7 :

Formes galniques administres par voie cutane

Professeur Denis WOUESSI DJEWE
Anne universitaire 2010/2011 Universit Joseph Fourier de Grenoble - Tous droits rservs.

Introduction: Voie dadministration sans effraction du tissu.

Objectifs recherchs Une action locale, superficielle: ex. anesthsique locale Une action profonde: ex. action anti-inflammatoire Une action systmique ou gnrale: ex. action anti-angor Obstacle: le franchissement de la peau barrire de protection trs efficace. Franchissement de la peau par les P.A. fonction de: - Nature et physico-chimie du P.A.
Masse molculaire, hydrophilie, lipophilie, stabilit

- Formulation du mdicament
Excipients lipophiles, hydrophiles, amphiphiles, promoteur dabsorption

- Nature et ltat de la peau

Localisation, ge, paisseur (1 8 mm), vascularisation.

Anatomie et physiologie du tissu cutane

Trois couches : piderme Derme Hypoderme Annexes : Appareil pilosbac Glandes sudoripares Mcanisme de pntration des P.A. travers le tissu cutan est trs complexe et ne sera pas discut dans le cadre de ce cours

 Les formes galniques destines la voie cutane sont extrmement nombreuses : - Prparations semi-solides pour application cutane - Mousses mdicamenteuses - Prparations liquides pour application cutane - Cataplasmes - Formes adhsives cutanes - Poudres pour application cutane
Nous discuterons essentiellement des prparations semi-solides pour Application cutane et des formes adhsives (systmes transdermiques).

Dfinition gnrale des prparations semi-solides destines la voie cutane (Pharmacope Europenne 6.0.) Prparations semi-solides pour application cutane, destines tre appliques sur la peau ou sur certaines muqueuses afin dexercer une action locale ou transdermique de P.A. Elles sont galement utilises pour leur action molliente ou protectrice. Elles prsentent un aspect homogne. Les prparations destins tre appliques sur des plaies ouvertes importantes ou sur une peau gravement atteinte doivent tre striles. Elles sont constitues dun excipient simple ou compos, dans lequel sont habituellement dissous ou disperss un ou plusieurs principes actifs

Les excipients: Origine naturelle ou synthtique, constitus dun systme une seule ou plusieurs phases. Selon la nature de lexcipient l prparation proprits hydrophiles ou hydrophobes. Prparation pouvant galement contenir : - des agents antimicrobiens, - des anti-oxydants, - des agents stabilisants, - des agents mulsifiants ou - des agents paississants.

 Principaux types de prparations semi-solides

pour application cutane

Les pommades Les ptes Les gels Les crmes

 Les pommades
Dfinition Prparations composes d un excipient monophase dans lequel peuvent tre dissoutes ou disperses des substances liquides ou solides Diffrents types de pommades - Pommades hydrophobes - Pommades absorbant l eau - Pommades hydrophiles

 Pommades hydrophobes ou lipophiles Pommade nabsorbant pas deau, ou de trs trs petites quantits d eau Les excipients frquemment rencontrs sont : - Hydrocarbures : vaseline, huile de paraffine - Huiles vgtales : huiles damande douce, dolive - Cires : cire dabeille, cire synthtique Pommades absorbant l eau Pommades capables d absorber des quantits apprciables d eau : - Excipients hydrophobes + mulsifiants E/H - Alcool gras : alcool ctostarylique - Lanoline : graisse de laine de mouton Pommades hydrophiles Pommades constitues dexcipients miscibles leau Excipients: - Macrogols de masses molculaires leves

Exemples de formules qualitatives de pommades Oxyde zinc Huile de vaseline Vaseline P.A. x Cire blanche dabeille Huile damande douce Eau distille de rose Borate de sodium Sulfate de cuivre Sulfate de zinc Oxyde de zinc Lanoline Vaseline Eau purifie

Pommade hydrophobe

Pommade hydrophobe appel galement Crat de Galien

Pommade hydrophobe absorbant leau grce lexcipient lanoline

 Les ptes
Dfinition Prparations semi-solides contenant de fortes proportions de poudres (> 50%) finement disperses dans lexcipient 2 types de ptes - Pte lipophile ou hydrophobe : excipient = corps gras ou mlange de corps gras
- Pte hydrophile : excipient base d eau + excipient miscible l eau Exemple de formule - Oxyde de zinc - Amidon de bl - Lanoline - Vaseline

dune pte hydrophobe

25 % 25 % 25 % 25 %

 Les gels

Dfinition Prparations constitues par des liquides glifis l aide d agents glifiants appropris Diffrents types de gels

Ologels: gels hydrophobes: Excipients: paraffine liquide + PE, huiles grasses glifies par de la silice collodale ou savons d aluminium ou de zinc Hydrogels: gels hydrophiles: les plus frquents, lavables Les principaux composants: - solvant(s) hydrophile(s): eau, glycrol, propylne glycol - agents paississant et/ou glifiants: . gomme adragante, . alginates, . drivs cellulosiques, polymres carboxyvinyliques)

 Les crmes
Dfinition Les crmes ou mulsions paissies sont des prparations multiphasiques. Elles sont en gnral constitues: - dune phase lipophile (huileuse) - dune phase hydrophile (aqueuse) Pour stabiliser les deux phases, il est ncessaire dadditionner: - un ou plusieurs tensioactifs et - un agent paississant ou viscosant

Formule ou Composition qualitative dune crme Principe actif Phase lipophile Phase hydrophile Agent(s) tensioactifs = mulsionnants Agent(s) paississant(s) Agents conservateurs (antioxydant, antimicrobien) Agents aromatisants et agents colorants
N.B: La comprhension des caractristiques physico-chimiques et pharmacotechniques dune crme passe par la comprhension de celles dune mulsion = EMULSION

Dfinition dune mulsion

Une mulsion est une dispersion dun liquide A, sous la forme de fines gouttelettes ou globules de diamtre gnralement 0,1 m au sein dun autre liquide B. Le liquide A est non miscible au liquide B. Les gouttelettes ou les globules de A constituent la phase disperse, interne ou discontinue, Le liquide B constitue la phase dispersante, externe ou continue.

Phase dispersante

Phase disperse

- La phase dispersante (liquide B) est hydrophile: on parle dmulsion Lipophile/Hydrophile (L/H) - La phase dispersante (liquide B) est lipophile: on parle dmulsion Hydrophile/Lipophile (H/L)

Stabilisation de lmulsion par la prsence de tensioactif(s) mulsionnant(s) : Mcanisme de stabilisation Dfinition dun tensioactif: molcule amphiphile constitue de 2 parties : 1 tte polaire hydrophile et une queue lipophile Cette structure amphiphile conduit les molcules de tensioactifs sorganiser aux interfaces : ex: 2 liquides A et B non miscibles
Ple hydrophile Tensioactif : Ple lipophile

Liquide A hydrophile Interface Liquide B lipophile

Schmatisation de globules dmulsion stabiliss par des molcules de Tensioactif

Eau Huile

Globule dune mulsion lipophile/hydrophile

Globule dune mulsion hydrophile/lipophile

Huile Eau

Caractristiques physiques des tensioactifs : Balance Hydrophile Lipophile (HLB en anglais) La BHL ou HLB est une caractristique physique qui indique pour chaque tensioactif limportance de la partie hydrophile par rapport la partie lipophile

Par conventionet avec des units arbitraires

- HLB > 7 tensioactif tendance hydrophile - HLB 7 tensioactif tendance lipophile 1 TA HLB leve se mlange ou se dissout dans la phase hydrophile de lmulsion 1 TA HLB basse se mlange ou se dissout dans la phase lipophile de lmulsion

 Classification chimique des tensioactifs

Tensioactifs anioniques: la charge ngative est porte parla partie la plus importante du tensioactif (chane laurylsulfate) Ex. Laurylsulfate de sodium Tensioactifs cationiques: la charge positive est porte par la partie la plus importante du tensioactif : Ex. Chlorure de benzalkonium Tensioactifs amphotres: portent sur la mme molcule une charge et une charge + : Ex. les drivs de la btane Tensioactifs non ioniques ou neutres: les deux parties du tensioactif ne sont pas charges. Les liaisons qui relient ces deux parties sont de deux types: liaison ESTER ou RCOOR Ex. Esters de sorbitane polyoxythylns : polysorbates (Tween) liaison ETHER ou ROR Ex. Ethers dalcools aliphatiques et de PEG

 Instabilit des mulsions

Malgr la stabilisation par les tensioactifs, une mulsion demeure potentiellement instable sur le plan physique Rapprochement des globules, sans fusionner Floculation - Globules rassembles au fond = sdimentation - Globules rassembles au-dessus = crmage Floculation = phnomne rversible car globules peuvent tre remises en suspension par agitation de la prparation. Rapprochement des globules et fusion Coalescence. Coalescence = phnomne irrversible: mulsion coalesce, casse
Floculation Coalescence

Emulsion stable

Sdimentation

Crmage

 Instabilit dune mulsion ou dune crme : Loi physique permettant de la traduire et de la contrler : Loi se STOCKES Vitesse de sdimentation (ou de crmage) des globules: V 2 V= 9 R2 (D1 D2) . g

V : en cm . S-1 R : rayon des gouttelettes ou des globules dmulsion en cm D1, D2 : densit des phases disperse et dispersante, en g.cm3 20 C g : acclration de la gravit, 981 cm.S-2 : viscosit de la phase dispersante ou phase continue, en Poise ou Pa.S Pour diminuer la vitesse de sdimentation des globules dune mulsion ou dune crme, il faut: - Soit rduire la taille des globules de lmulsion - Soit augmenter la viscosit de la phase dispersante

 Exemples dexcipients mis en uvre dans la fabrication des crmes

- Exemples dexcipients de la phase hydrophile : Eau purifie Glycrol Propylne glycol Macrogols - Exemples dexcipients pour la phase lipophiles Huile minrale: paraffine liquide ou huile de vaseline Huile vgtale: arachide, olive, amande douce - Exemples dexcipients paississants ou viscosants Alcool gras: alcool ctylique, alcool ctostarylique Polymres hydrophiles: acide polyacrylique - Exemples de tensioactifs En gnral, les tensioactifs non chargs sont prfrs - Exemples de conservateurs Conservateurs antioxydants: tocophrol (Vit E), vitamine C, Conservateurs antimicrobiens: parahydroxy benzoate de mthyle

 Mode de prparation des mulsions ou des crmes

Mlanger: Excipients hydrophiles + P.A. + TA hydrophiles = phase hydrophile porter lensemble une temprature 50 -70 C Mlanger: Excipients lipophiles + P.A. et TA lipophiles = phase lipophile : porter lensemble une temprature 50 - 70 C Additionner les 2 phases (en versant lune dans lautre) sous agitation Continuer lagitation quelques minutes tout en laissant refroidir Arrter lagitation, rcuprer la prparation, procder aux essais : - Mesure de la taille des globules - Dtermination du sens de lmulsion - Mesure de la viscosit de la prparation - Essais de stabilit de la prparation ( la temprature, centrifugation) - Dosage du P.A

 Prparation pour passage transdermique: Dispositifs transdermiques

Dfinition : Pharmacope Europenne Prparations pharmaceutiques souples, de dimensions variables, qui servent de support un ou plusieurs principes actifs. Placs sur la peau non lse, ils sont destins librer et diffuser un ou plusieurs principes actifs dans la circulation gnrale aprs passage de la barrire cutane
Intrt des dispositifs transdermiques - Prolongation daction du P.A. (heures / jours /semaines) - Libration de taux constants de P.A. : cintique dordre zro - Confort du patient: Prises espaces de mdicament - P.A. non dgrad (pas deffet de 1er passage hpatique)

Types de Systmes ou de Dispositifs Transdermiques Systme matriciel: Excipient contenant le P.A. en contact direct avec la peau: P.A. diffuse progressivement de lexcipient peau

Systmes rservoir: Excipient contenant le P.A. est spar de la peau par une membrane polymre: le P.A. doit franchir progressivement cette membrane avant datteindre la peau

Mentions lgales
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