10.2.

Hepatite C
Evaldo Stanislau Affonso de Arajo

INTRODUO
A hepatite C uma das doenas infecciosas mais desafiadoras da atualidade. A velocidade com que novos conhecimentos so acrescidos ao rol das informaes hoje disponveis torna impossvel a tarefa que me cabe: descrever condutas atualizadas para conduzir casos de hepatite C. No entanto, evidentemente, h uma base suficiente para iniciarmos uma orientao de condutas recomendando, no entanto, que o leitor sempre recorra s fontes mais recentes como os consensos, freqentemente atualizados.

O VRUS DA HEPATITE C (VHC): VIROLOGIA E EPIDEMIOLOGIA

Embora j se suspeitasse da existncia de um agente responsvel por uma hepatite ps-transfusional hepatite no A-no B desde a dcada de 1970, apenas em 1989 foi possvel a identificao desse patgeno, o VHC. A partir de 1990 os testes sorolgicos de primeira gerao comearam a ser utilizados nos Estados Unidos e, somente nesse ano, 111 novas infeces foram diariamente evitadas. O VHC um RNA vrus, pequeno, com aproximadamente 9.000 nucleotdeos, pertencente famlia Flaviridae. Embora hepatotrpico, pode ser encontrado em stios extra-

hepticos, como por exemplo nas clulas mononucleares perifricas e em um grande pool plasmtico. Sua dinmica intensa, sendo gerados e destrudos, em um ciclo de aproximadamente trs horas, 1012 vrions por dia (Fig. 10.2.1). De forma semelhante ao HIV cuja dinmica se asseme, lha ao VHC, essa velocidade de replicao acarreta freqentes mutaes, conferindo uma capacidade mpar de escape aos mecanismos de defesa do hospedeiro, dificultando a obteno de uma vacina eficaz e levando ao aparecimento de quasispcies e diferentes subtipos e tipos virais, numerados de um a seis, segundo a classificao de Simmonds. Dessa forma temos os gentipos 1a, 1b e 1c; 2a, 2b e 2c; 3a e 3b; 4, 5 e 6a (Fig. 10.2.2). Do ponto de vista prtico a relevncia dessa informao diz respeito predio de resposta terapia e definio do tipo de interferon a ser empregado. O VHC possui transmisso predominantemente parenteral atravs da exposio ao sangue contaminado. Assim, pessoas que receberam transfuso de sangue ou derivados at o incio da dcada de 1990, fizeram uso de substncias lcitas ou ilcitas pela via injetvel ou inalatria, compartilhando artefatos para tal fim, estiveram expostas a material mdico-hospitalar no descartvel e inadequadamente esterilizado e, de forma semelhante, a objetos usados em rituais religiosos, para tatuagens, em manicures ou

Hepatcitos

Produo

Infeco de novo

Stio ExtraHeptico: PBMCs Linfcitos

Produo

Pool VHC circulante (quasiespcie)

1012 vrions/dia vida < 3 horas

Infeco de novo Clearance plasma* Degradao Necrose/apoptose hepatcito* Terapia anti-viral *Resposta imune

Fig. 10.2.1 Steady State VHC: infeco crnica.

Captulo 10

113

Elevada taxa de mutaes leva a grande heterogeneidade viral, caracterizando seis tipos:
a

1a 2a 3a 4a 5a 6a 1b 2b 3b 1c 2c

egh i c

6a 6b

c b 7 da 11a

f e d

c b 4 2 1 c b 5 6 3

a Nveis de variao: (percentual de similaridade) 66-69% Tipo(1-6) 77-80% Subtipo(a,b,c...) 90% Isolados 91-99% Quasispcies

8a 8b 9c 9a 9b b

c e d a

10a

Predomnio no Brasil e no mundo do gentipo 1 Fig. 10.2.2 Tipos do VHC.

podlogos, barbeiros, dentistas, entre outras possveis fontes mais ou menos evidentes de exposio parenteral, esto sob risco de infeco pelo VHC e devem ser testadas. Alm disso, pacientes em hemodilise, prisioneiros e institucionalizados em geral, pessoas socialmente excludas (sem teto, usurios de drogas etc.) e profissionais da sade constituem grupo de risco acrescido. A transmisso sexual do VHC seja na relao heterossexual ou homossexual menos eficaz e geralmente est associada promiscuidade e doenas sexualmente transmissveis, que atuam como facilitadores. Da mesma forma, o HIV aumenta a possibilidade de transmisso do VHC pela via sexual em relaes heterossexuais, mas notadamente eleva de forma significativa a transmisso vertical o que infreqente nas gestantes no co-infectadas pelo HIV e VHC. Por essas razes, at o momento, no se contra-indica a gestao, o aleitamento natural e o parto vaginal para as mulheres infectadas pelo VHC. De forma semelhante, excetuando-se situaes de risco acrescido perodo menstrual ou feridas genitais o uso do preservativo no obrigatrio nas relaes sexuais. No entanto o aconselhamento deve ser feito expondo as incertezas ainda existentes e facultando aos parceiros sexuais o uso do preservativo. Muitos dos meios de contaminao, ainda hoje passam despercebidos, o que constitui motivo de preocupao para as autoridades sanitrias. Alm disso, a falta de percepo de risco em tantas prticas cotidianas, principalmente entre os idosos (em que a prevalncia de infeco at 100% maior que em faixas etrias menores), cujo tempo de exposio foi maior e mais provvel pela falta de conhecimento poca e prticas de assistncia mdicoodontolgicas inseguras se comparadas aos dias de hoje, torna imperioso que a populao seja educada a respeito da hepatite C e que os testes de deteco estejam amplamente disponveis. Finalmente, devemos destacar que no Brasil aproximadamente 30 a 40% dos infectados no possuem uma epidemiologia definida, o que refora a importncia do contgio inaparente. Embora no existam nmeros absolutamente confiveis, estimamos que aproximadamente 1,5 a 2% da populao brasileira possua anticorpos para o VHC. No mundo, a OMS calcula em aproximadamente 200 milhes os infectados, nmero cinco a seis vezes maior que o de infectados pelo HIV. Alm disso, devo ressaltar que a maio114

ria dos infectados desconhece sua condio, ou seja, ainda lidamos com uma pequena parcela dos infectados vemos a ponta do iceberg. Tal fato d a falsa impresso de que temos uma epidemia de hepatite C, quando na verdade temos uma epidemia de novos diagnsticos. A transmisso do VHC ocorre apenas entre grupos especficos, como os usurios de drogas e populaes marginais, pois hoje os materiais mdicos-hospitalares, objetos de uso parenteral e o sangue e derivados so adequadamente ou pelo menos deveriam ser controlados. Assim as novas infeces so pouco significativas e podem ser evitadas com prticas de reduo de dano em populaes especficas. No entanto os novos diagnsticos so preocupantes e numericamente epidmicos. As conseqncias do quadro exposto so ntidas. A hepatite C a maior indicao para transplante heptico e principal causadora de cirrose no mundo. Alm disso, tornou-se a principal causa de morte entre os pacientes portadores de infeco pelo HIV e, na cidade de So Paulo, no ano de 2001, foi potencialmente a quinta causa de bito na populao adulta. No Brasil, as doenas hepticas crnicas com nfase para a hepatite C so a stima causa de anos perdidos de vida entre os homens e a 12. entre as mulheres. Foram analisados 400 agravos Sade. Tanto em So Paulo quanto no Brasil, as mortes decorrentes da hepatopatia crnica superam as decorrentes do HIV. Devemos considerar ainda o impacto econmico decorrente das perdas acarretadas pela doena e pelos gastos envolvidos na assistncia em suas diversas fases evolutivas.

HISTRIA NATURAL
Aps a infeco pelo VHC, aproximadamente 75 a 85% dos expostos tornam-se portadores crnicos do vrus. Os demais, provavelmente devido a uma resposta celular potente e rapidamente compartimentalizada no fgado, eliminam o VHC aps uma hepatite aguda ou de forma inaparente. A grande maioria dos portadores evoluir de forma assintomtica e histologicamente branda; no entanto, 25% podero desenvolver cirrose e desses, 25% desenvolvem insuficincia heptica ou hepatocarcinoma, que determinam a morte ou a necessidade de um transplante heptico. Pelo que observamos, a hepatite C, do ponto de vista do indivduo, uma doena branda. O impacto, no entanto, evidente aos pacientes que evoluem desfavoravelmente, mas principalmente quando analisamos coletivamente, afinal, como vimos, temos 200 milhes de infectados no mundo. Uma vez infectado, o tempo mdio para o aparecimento das primeiras alteraes histolgicas (inflamao portal) de dez anos, sendo de trinta para o surgimento da cirrose, etapa em que possvel permanecer de forma estvel por dcadas. Ainda nos baseando em estudos histolgicos, estima-se que seja de sete anos e meio o tempo mdio para progresso de uma fase para outra em termos de fibrose heptica (ver adiante). A evoluo da hepatite C portanto lenta, permitindo uma anlise de cada caso e uma boa tomada de deciso. Entre os fatores que podem interferir com a progresso da doena temos fatores cronolgicos, genticos, metablicos, infecciosos e comportamentais. A idade na infeco
Captulo 10

 aps os 40 anos de idade e a doena, tambm aps os 40, so determinantes de evoluo mais acelerada. O gnero masculino associa-se a doena mais severa. Alteraes do metabolismo glicdico e lipdico podem interferir na leso heptica, quer por fatores virais quer por fatores dietticos ou genticos. Assim, a dislipidemia e a hiperglicemia devem ser evitadas sob pena de acarretar esteatose heptica que pode piorar a evoluo histolgica. O papel do metabolismo do ferro ainda motivo de debate, porm, pacientes com ferritina elevada, refletindo uma alta concentrao de ferro no fgado, podem se beneficiar da reduo dos seus nveis. O contgio de susceptveis por outros vrus causadores de outras hepatites pode provocar uma superinfeco de conseqncias severas; porm, notadamente, a infeco pelo HIV potencialmente devastadora, podendo acelerar o aparecimento da cirrose heptica para at seis anos. Entre os fatores comportamentais, alm dos comportamentos de risco que acarretem novas infeces, destacamos a ingesto de lcool que, de forma continuada, mesmo em pequenas quantidades ou em grandes volumes, relaciona-se com maior agresso heptica e acelera a progresso histolgica da hepatite C. Intervenes no medicamentosas sobre os fatores passveis de controle so recomendveis e podem assegurar uma modificao da histria natural da molstia que evite a progresso; segundo Leonard Seef, em palestra proferida durante o recente Consenso do National Institutes of Health (NIH) dos Estados Unidos, em at 50 a 70% dos pacientes. Alm disso, anlises recentes, baseadas em modelos de progresso, reafirmam que pacientes com formas brandas de doena podem ser monitorados, pois a terapia atual no se mostra custo-efetiva. Na Fig. 10.2.3 apresentamos um modelo esquemtico do que foi discutido, destacando os fatores externos capazes de acelerar a progresso.

DIAGNSTICO
O diagnstico clnico muito limitado, uma vez que a doena possui evoluo assintomtica, mesmo em fases avanadas. Quando sintomtica inespecfica geralmente astenia e confunde-se com outras hepatopatias crnicas.

A forma aguda pouco freqente, e tambm indistinta de outras hepatites. Assim o diagnstico laboratorial na maioria dos casos. A maior parte de nossos pacientes provm de bancos de sangue, porm parcela considervel tem sido encaminhada a partir de exames realizados rotineiramente, em campanhas de deteco ou por suspeita epidemiolgica. Tal fato deve-se maior divulgao da doena feita pela mdia e, principalmente, pela Sociedade Civil Organizada, alm, claro, do maior conhecimento da classe mdica. Entre os exames inespecficos destacam-se alteraes no hemograma, leucopenia e plaquetopenia, como possveis indicadores da hepatite C. As transaminases, quando alteradas, tambm podem ser teis, no entanto em 70% dos casos elas so normais ou pouco elevadas, alm de possuir padro cclico de elevao, o que pode acarretar uma dosagem em perodo de normalidade aparente. Dessa forma, o uso da dosagem de transaminases como mtodo de triagem inadequado e no deve ser encorajado. O diagnstico sorolgico feito atravs da deteco de anticorpos pelos diversos ensaios imunoenzimticos existentes. Atualmente utilizamos mtodos de segunda e terceira geraes com sensibilidade elevada e especificidade varivel, dependendo da populao estudada. Assim, em populaes de baixo risco, podemos ter a ocorrncia de resultados falso-positivos. Na prtica diria devemos atentar para o ndice entre a leitura e o corte da reao (DO/ CO). Quando estivermos diante de relao elevada, em geral maior que dois, provavelmente o resultado ser positivo real. Testes para deteco de anticorpos de maior especificidade, como o RIBA, so hoje pelo custo-benefcio relegados a um segundo plano. Para casos no elucidados ou para a confirmao da sorologia recomenda-se a utilizao de mtodos biomoleculares que permitam a deteco do RNA viral. Na prtica o mtodo mais usado o da Reao em Cadeia da Polimerase (PCR polymerase chain reaction). Na PCR, uma regio conservada do genoma viral 5NC amplificada a partir de um primer especfico. Isso pode ser feito por mtodos in house ou por kits comerciais. O importante nessa etapa de confirmao diagnstica tra-

DT varivel (longo) F4 (25%) F3 F2

ex

DHC terminal (25%)

7,5 anos*

F1
Fa

es

ter tor

no

85%

F0

30 anos

Infeco aguda

*Classificao METAVIR

Fig. 10.2.3 Histria natural do VHC.

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115

balhar com metodologia qualitativa, ou seja, com um limite de deteco pequeno (50-100 UI/mL), evitando o falso-negativo decorrente de viremias baixas, no detectadas em funo de um limite de deteco elevado, o que pode ocorrer com mtodos quantitativos (600 UI/mL), totalmente incorretos nessa fase diagnstica. Existem outras tcnicas de deteco em vias de regulamentao no Brasil, como o TMA (transcription mediated amplification). Alm dos exames especficos, outros fazem parte de uma avaliao inicial mnima do paciente com hepatite C e devem ser solicitados na primeira consulta para avaliar a funo heptica, os graus de comprometimento geral e para indicar medidas de preveno em relao a outras hepatites virais: Hemograma completo com contagem de plaquetas; Tempo de protrombina; Bilirrubinas, ALT, AST, fosfatase alcalina e gama GT; Dosagem de albumina plasmtica ou eletroforese de protenas; Anti-HVA total ou IgG; Anti-HBc total ou IgG, HBsAg e Anti-HBs; Anti-HIV; Ultra-sonografia de abdmen superior; Alfafetoprotena (para pacientes com sinais de cirrose). Podemos estratificar a conduta, a partir da primeira consulta, em nveis de deciso de complexidade e custos diretos ou decorrentes dessas progressivamente maior. Na verdade a primeira deciso j foi tomada quando foi solicitado o teste para deteco do RNA viral (PCR ou TMA). A seguir citamos os passos subseqentes.

A deciso pela terapia totalmente dependente da bipsia. Assim, fundamental que o fragmento seja adequado para uma deciso to importante como essa. O espcime ideal deve ser cilndrico, no-fragmentado, ter de 1 a 1,5 cm de comprimento e apresentar no mnimo seis espaos porta, sendo corados para a visualizao do infiltrado inflamatrio (HE), fibrose (Masson) e presena de ferro (Perls). O laudo deve ser descritivo e, se possvel, com pelo menos uma das classificaes disponveis (p.ex., Ishak, METAVIR ou Sociedade Brasileira de Patologia). Independentemente das alteraes inflamatrias, o fator determinante para a indicao de terapia a presena de expanso e fibrose portais. A partir dessa alterao histolgica a terapia recomendada. Existe uma correlao ntida entre o tempo de infeco e o grau de fibrose, alm de uma linealidade entre a idade do paciente e a intensidade da fibrose esperada. Dessa forma, quanto maior a idade do paciente, em particular aps os 40 anos, maior o grau de fibrose heptica. A Fig. 10.2.4 representa o que foi exposto. Devemos, finalmente, ter em mente que as complicaes hepticas decorrentes da hepatite C cirrose, insuficincia heptica, hipertenso portal e hepatocarcinoma originam-se basicamente da fibrose extensa, podendo existir uma participao do VHC nos mecanismos de carcinognese. Portanto, apesar de ser uma doena infecciosa e decorrente de um vrus, nossa tica deve ser histolgica, pelo menos enquanto no houver uma terapia segura, de baixo custo e de elevada eficcia, o que ainda no existe na atualidade, pelo menos agregando em um mesmo frmaco esses trs atributos: custo, segurana e eficcia.

S EGUNDA D ECISO : T ERAPIA P RIMEIRA D ECISO : B IPSIA H EPTICA

Confirmando-se a presena de uma hepatite crnica (ausncia de quadro agudo, anticorpo e RNA do VHC detectados), na ausncia de uma contra-indicao clnica (doena descompensada) ou hematolgica (plaquetopenia severa, TAP alterado, etc.) ao procedimento, a bipsia deve ser indicada. Isso independe da alterao de transaminases que como discutimos est normal, ou quase normal, na maioria dos casos , embora recomendaes oficiais, e mesmo alguns mdicos, prefiram biopsiar apenas os pacientes com elevao de transaminases. A segurana da bipsia e o grau de informaes decorrentes desse procedimento justificam plenamente sua execuo. A despeito de vrias correntes (que advogam mtodos no-invasivos, ainda no comprovadamente eficazes e irrefutveis, ou a no realizao da bipsia para determinados pacientes) ainda incontestvel o valor de uma boa bipsia heptica para a tomada de deciso. O procedimento recomendado a puno percutnea guiada por ultra-sonografia. Trata-se de cirurgia ambulatorial com anestesia local e ndice desprezvel de intercorrncias quando se respeitam as condies de segurana previamente discutidas. A indicao de bipsia sob viso direta ou em ambiente hospitalar reserva-se aos pacientes com coagulopatias ou ndulos que possam representar risco de sangramentos se inadvertidamente lesados. Na rotina a maioria dos pacientes pode utilizar a via percutnea. 116 Estando indicada a terapia sob a tica histolgica, devemos decidir se a mesma ser instituda e qual deve ser a medicao empregada. Antes de solicitar mais exames, no entanto, devemos nos ater s questes referentes segurana do tratamento. Podemos dividir a segurana em trs aspectos: clnico-laboratorial, psicolgico e social.

10 anos: hepatite crnica 20 anos: cirrose 30 anos: hepatocarcinoma METAVIR: 0,133 U/ano= 7,5 anos/estgio; 30 anos para cirrose. Correlao linear entre a idade na bipsia e o tempo de infeco com a fibrose. Grau de fibrose Progressor rpido Progressor intermedirio Progressor lento Tempo 1/3 progredir para cirrose em menos 20 anos 2/3 nunca progredir ou o far em mais de 50 anos.

Fig. 10.2.4 Progresso da fibrose pelo VHC. Seef, 2000.

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Do ponto de vista clnico, devemos ter um paciente estvel, sem qualquer possibilidade de descompensao heptica (encefalopatia, hemorragia digestiva, ascite etc.) iminente ou fora de controle, bem como com outras eventuais doenas sistmicas adequadamente compensadas e/ ou passveis de controle. No sendo esse o caso, a terapia com interferon e ribavirina estar contra-indicada e o melhor ser acompanhar o caso at uma indicao para procedimentos de suporte (escleroterapia, shunts etc.) ou o transplante heptico. Provavelmente um paciente com esse perfil j ter sido barrado na triagem para a bipsia heptica, e tal conduta foi adotada anteriormente. Do ponto de vista laboratorial, devemos nos ater principalmente ao hemograma. De acordo com a vivncia e experincia individual, cada mdico estabelece um limite mais ou menos flexvel para manusear as citopenias prvias ou secundrias terapia. Riscos devem ser considerados individualmente e discutidos de maneira aberta com o paciente e familiares, estabelecendo-se a freqncia de monitoramento e possveis estratgias para seu controle (ajuste posolgico, transfuses, estimuladores da medula ssea, etc.). Assim, fica claro que no h uma regra rgida nesse aspecto. No entanto, no se recomenda iniciar a terapia para pacientes com menos de 70.000 plaquetas/mm3 ou 1.500 neutrfilos/mm3. Em particular devemos destacar o monitoramento dos neutrfilos. Estando sua contagem abaixo de 500/mm3 h indicao para o uso de fatores estimuladoras de granulcitos ou suspenso da terapia. No h um esquema padro, porm habitualmente uma dose semanal suficiente para elevar a contagem de neutrfilos para patamares de segurana. Complicaes infecciosas decorrentes da neutropenia no so comuns, podendo, no entanto, ocorrer paradoxalmente com valores acima de 500 neutrfilos. Assim a faixa de ateno situase entre 500 e 1.000 neutrfilos/mm3. Existem relatos de plaquetopenias severas, refratrias suspenso da medicao. H que se considerar a possibilidade de um componente auto-imune e o uso de corticide em doses elevadas para reverter tais quadros potencialmente fatais. A

ribavirina desencadeia hemlise que pode gerar anemia severa. O uso de doses adequadas e/ou reduzidas eventualmente com a suspenso temporria suficiente para manter em nveis aceitveis a hemoglobina da maior parte dos pacientes. No entanto, pode ser necessrio recorrer ao uso de eritropoietina ou transfuso de concentrado de hemcias para casos mais severos. O Consenso da Sociedade Paulista de Infectologia para Hepatite C recomenda o esquema de monitoramento laboratorial mostrado na Tabela 10.2.1. Alm de possveis citopenias, alteraes psiquitricas so freqentes durante a terapia com interferon, provavelmente pela interferncia desse frmaco com o metabolismo cerebral da serotonina. Assim, pacientes com doena mental devem ser acompanhados por psiquiatra e medicados se necessrio. Isso fundamental para aqueles com histrico de depresso grave, sendo a terapia indicada com muita cautela aos que j tentaram o suicdio. O paciente e seus familiares devem ainda ter capacidade plena de compreenso da terapia e de seus potenciais efeitos adversos. O uso de antidepressivos recomendvel e muito eficaz no controle dos efeitos desencadeados pelo interferon. Sua utilizao no deve ser postergada tendo em vista a relevncia da adeso para o sucesso da terapia. Em relao a problemas socioeconmicos, devemos garantir adequadas condies de higiene no local de aplicao do interferon e condio para mant-lo sob refrigerao. Devemos considerar ainda que o custo elevado desse medicamento pode suscitar o furto e o mau uso da medicao. O paciente deve ter tambm um local adequado para dormir e descansar alm de suporte familiar para os efeitos adversos da terapia. Se essas prerrogativas no forem cumpridas, devemos tentar reverter a situao adversa postergando a terapia, sob pena de uma adeso terapia subtima e sem dvida comprometedora para o sucesso da mesma. Preenchidos os quesitos de segurana, mais dois aspectos devem ser considerados. Primeiro se o paciente est

Tabela 10.2.1 Monitorizao Laboratorial

Exame Antes do Incio do Tratamento Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim 1 o Ms 15/15 Dias 30o Dia Mensal Fim do 6o Ms Fim do 12o Ms 6 Meses Ps-tratamento

ALT AST VHC-PCR Genotipagem Hemograma Plaquetas Protrombina Creatinina TSH

Sim Sim

Sim Sim

Sim Sim Sim

Sim Sim Sim Sim

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disposto a se tratar e manter contracepo efetiva no perodo da terapia, a fim de evitar a teratogenicidade associada ribavirina e ao interferon. Finalmente, devemos considerar a idade do paciente. Estando o mesmo com mais de 60 anos e possuindo um grau mnimo de fibrose heptica, podemos no indicar tratamento, pois o risco de progresso histolgica baixo. Aps todas essas consideraes, aos que realmente vo tratar, devemos solicitar a genotipagem e a quantificao do VHC. A genotipagem pode ser feita por seqenciamento, hibridizao ou por deteco de anticorpos tipo-especfico (sorotipagem), mtodo sorolgico pouco usado, mas til em casos de pacientes com viremia baixa ou j tratados quando pretendemos conhecer o perfil epidemiolgico de uma regio, por exemplo. No Brasil h o predomnio do tipo 1, seguido dos tipos 2 e 3. Ao tipo 1 indicaremos terapia com interferon peguilado, enquanto para os tipos 2 e 3, essa pode ser feita com o interferon convencional, cujo resultado equivalente ao do peguilado com custo mais acessvel. Evidentemente que se o paciente dispe de condies econmicas para utilizar o interferon peguilado, a comodidade da dose semanal poder compensar o dispndio financeiro para esses casos. No entanto, para a Sade Pblica essa uma prtica no aceita e que carece de suporte incontestvel. A quantificao feita habitualmente por tcnica de PCR quantitativa e indicada particularmente aos que vo usar o interferon peguilado. Recentemente foi introduzido no Brasil um novo mtodo de quantificao, bDNA, que tambm pode ser empregado. O valor de viremia basal servir de comparativo ao da semana 12 de terapia, permitindo a predio de resposta e a eventual interrupo da terapia quando a preditividade for ruim (queda menor que 2 log). Na Fig. 10.2.5 esquematizamos a queda da viremia durante a terapia, destacando a fase 1, onde h uma queda acentuada e rpida, representando a eliminao da populao viral circulante sendo dependente do interferon; e a fase 2, onde a reduo mais lenta e gradual, representando a eliminao das clulas infectadas, sendo dependente do interferon e da ribavirina, e uma eventual fase de plateau, que depende da ausncia de resposta imunolgi-

ca, havendo uma interrupo transitria da queda da viremia, em um patamar limtrofe entre 60 e 100.000 UI/ mL at que a imunidade seja restaurada. Observa-se ainda na Fig. 10.2.5 os padres desejveis de reduo logartmica da viremia que se associam a erradicao do VHC.

T ERCEIRA D ECISO : C OMO T RATAR , COMO M ONITORAR E S EGUIMENTO DOS N O T RATADOS

A terapia feita com a associao de interferon alfa e ribavirina, duas drogas com ao anti-viral e imunomoduladora. O interferon, principal componente do tratamento, no exerce sua ao de forma direta, mas atravs de um sistema enzimtico, aps ligar-se a receptores nas clulas-alvo, induz um estado antiviral nas clulas infectadas e potencializa a ao do sistema imunolgico do paciente. portanto uma droga que depender de uma interao com o paciente, razo pela qual existiro diferenas de resposta individuais, sendo essa uma das causas plausveis para o no sucesso em todos os casos. Alm de fatores imunolgicos, outras razes de origem gentica so aventadas, inclusive a raa. Nos Estados Unidos ntida a desvantagem dos afro-americanos, quando comparados aos caucasianos, em relao resposta virolgica ao tratamento. Recentemente passamos a utilizar formulaes peguiladas do interferon, formas de maior biodisponibilidade associadas a melhores resultados virolgicos; particularmente no gentipo 1, sua indicao indiscutvel. Observamos na Fig. 10.2.6 que existe uma estabilidade de oferta do interferon peguilado, inexistindo os vales observados para a formulao convencional. Confrontando esse perfil com a cintica do VHC, observamos que fundamental evitar perodos em que a oferta de interferon fique aqum do necessrio para que ele exera sua ao. Esse o racional que justifica o uso das apresentaes peguiladas. A grande questo que apesar dos bem desenhados estudos que antecederam a liberao para uso dos interferons peguilados, h uma marcada dissociao entre a populao avaliada em estudos clnicos da que encontramos na prtica diria, fazendo supor que os resultados da rotina no

Fase 1: Carga Viral Fase 2: Plateau:

INF dependente (dose); gentipo inibio liberao e produo vrions (pool) INF dependente (dose e eficcia); R. Imune eliminao cls. infectadas-de novo (reservatrios) ausncia de R. Imune F1 determina plateau: predizer RVS 24-48 h se presente cautela na predio precoce de RVS

Limite de Inibio: 100.000 60.000UI 0 1 2 3 4 24 48 Dias/semanas

Reduo > 0,3 log/sem ou >3 log: prediz RVS na sem.4. Reduo > 2 log semana 12: prediz RVS Fig. 10.2.5 Uso clnico da quantificao do RNA: cintica VHC (Resposta Virolgica Sustentada RVS).

118

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IFN pequilado Nvel plasmtico de IFN alfa

so no-respondedores, o que nos leva a falar que quando o trs difcil, difcil mesmo!

DE FORMA PRTICA USAMOS O SEGUINTE ESQUEMA TERAPUTICO

G ENTIPO 1
E

Tempo 1 semana IFN convencional Fig. 10.2.6 Otimizando a Cintica do Interferon a.

Interferon peguilado alfa 2a ou 2b associado a ribavirina at a semana 12. Havendo queda na carga viral maior ou igual a 2 log, manuteno por 48 semanas.

G ENTIPO 2

sero to bons quanto os esperados por muitos, at mesmo pelos prprios pacientes. Assim, embora recomendados, seu custo ainda nos parece abusivo pelo que efetivamente podem ofertar. Alm disso, apesar de um avano considervel nos resultados obtidos, o tratamento antiviral do VHC ainda leva a um baixo ndice de erradicao viral, em mdia 50% dos casos usando interferon peguilado. Por essa razo a individualizao dos objetivos teraputicos e a predio da resposta so fundamentais. Ao indicar a terapia devemos ter objetivos claros e expectativas realistas. A principal meta deve ser a erradicao do VHC, porm freqentemente obtm-se melhora histolgica e reduo na incidncia do cncer de fgado e isso j muito bom para determinados pacientes difceis de tratar (fatores preditivos ruins). Recomendamos o dilogo franco, expondo os limites da medicao e no criando expectativas irreais. fundamental ainda negociar a troca de uma doena assintomtica por um perodo de sintomas, muitas vezes severos, que podem interferir com uma m adeso ao tratamento, reduzindo ainda mais as chances de resposta. A predio da resposta fator decisivo nesse momento. Assim, consideramos fatores de m predio de resposta, em ordem decrescente: Gentipo 1; Carga viral basal elevada (acima de 850.000 UI/mL); Fibrose avanada; Sexo masculino; Raa negra; Idade acima dos 40 anos; Obesidade; M adeso ao tratamento/ Esquema subtimo. O oposto desses fatores associa-se a grande chance de xito (gentipo 2 ou 3, carga viral baixa, pouca fibrose, sexo feminino, caucasianos, idade inferior aos quarenta anos, ausncia de obesidade, plena capacidade de adeso e esquema timo); no entanto apenas o seguimento individual definir quem realmente ter xito, uma vez que existem mltiplas variveis e percentuais de sucesso extrapolados de estudos clnicos que, como comentamos, nem sempre se reproduzem na prtica clnica. No infreqente nos depararmos com portadores de gentipo 3 que
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Interferon alfa 2a ou 2b associado a ribavirina por 24 semanas, podendo, nos pacientes com preditividade ruim (idade maior que 40 anos, fibrose moderada, sexo masculino etc.) e que tenham PCR negativo, aps 24 semanas de terapia, prolongar por mais 24 semanas. A dose da ribavirina deve ser calculada pelo peso variando de 10,6 a 15 mg/kg/dia. Os comprimidos possuem, no Brasil, apresentao de 250 mg. O interferon alfa convencional deve ser usado na dose de 3.000.000 UI trs vezes por semana em dias alternados. A apresentao disponvel no Brasil reconstituda nessa dosagem. O interferon peguilado de 12 kD usado na dose de 1,5 mcg/kg/semana devendo ser titulado nas diferentes apresentaes existentes 80, 100 e 120 mcg/0,7 mL, enquanto o de 40 kD usado em dose fixa de 180 mcg disponvel em apresentao nica pronta para o uso. No existe at o momento qualquer recomendao para se utilizar um ou outro interferon peguilado, porque os resultados obtidos nos estudos de Fried e Manns foram muito semelhantes. No entanto, a anlise dos subgrupos gentipo 1 e carga viral alta e gentipo 2 e 3 demonstra que houve diferena estatstica significativamente favorvel formulao de 40 kD quando comparada ao interferon convencional, fato inexistente para o de 12 kD. Recentemente foram apresentados alguns estudos que sugerem que a farmacocintica diferenciada dos dois produtos poderia justificar tais resultados, pois o uso de duas doses semanais versus uma dose (como preconizado) evitaria um rebote da carga viral com o Peg de 12 kD, bem como em pacientes submetidos a retratamento os resultados de 40 versus 12 kD seriam superiores. Por se tratar de informao ainda preliminar e no existir estudo comparativo direto, no podemos recomendar uma droga em detrimento da outra. Esse no entanto um campo em progresso que deve ser especialmente acompanhado. O monitoramento da eficcia deve ser feito na semana 12 para os pacientes em uso do interferon peguilado pela quantificao do RNA viral, ou na semana 24 para o interferon convencional, atravs do PCR qualitativo, como j discutimos. Ao trmino da terapia recomenda-se a realizao de um PCR qualitativo. Se negativo caracteriza resposta ao fim da terapia. Se positivo, trata-se de no respondedor. Nos respondedores ao fim da terapia, 24 semanas aps o trmino dessa, fazemos um novo PCR qualitativo. Se negativo temos os pacientes com resposta virolgica sustentada. Se positivo caracteriza-se a resposta virolgica no-sustentada ou recidivantes. 119

Publicaes recentes destacam a cautela ao tomaremse decises durante a terapia relacionadas a variaes na quantidade de VHC detectado. possvel que pacientes com valores limtrofes aos esperados possam, se repetir a quantificao, apresentar-se dentro de parmetros satisfatrios. Isso decorreria de variaes dos mtodos empregados para quantificao, que poderiam chegar a mais de 0,5 log. Outra evidncia recente de que a manuteno de indetectabilidade 12 semanas aps o trmino da terapia com interferon est associada a resposta virolgica sustentada, abreviando-se assim o perodo de seguimento psterapia. Isso carece de confirmao para a terapia de associao. Finalmente, stios extra-hepticos podem ser responsveis por recidivas tardias. Essa uma rea em estudo e, portanto, nossa recomendao que os pacientes com resposta sustentada sejam aconselhados a um monitoramento da funo heptica anual, orientados sobre a possibilidade de re-infeco e, nos cirrticos, monitore-se a alfafetoprotena semestralmente, pois mesmo nesses o hepatocarcinoma pode se desenvolver. Se a deciso for a de no tratar, seja porque a doena branda ou porque o paciente no deseja, ou, ainda, devido a relao custo-benefcio desfavorvel, devemos monitorar o paciente de acordo com o exposto na Tabela 10.2.2. Alm dos exames citados, habitualmente repetimos a bipsia a cada quatro anos embora j se discuta e proponhase na literatura mtodos no-invasivos para monitoramento da histologia, particularmente aos portadores de uma primeira bipsia extremamente branda.

T ERAPIA

EM

S ITUAES E SPECIAIS

A co-infeo com HIV bastante freqente. Considerando o potencial de hepatotoxicidade das drogas antiretrovirais e a progresso histolgica acelerada nessa populao, alm da possvel interao txica da ribavirina com anlogos nucleosdeos, desejvel evitar tais conseqncias. Para tanto, recomenda-se uma mudana de prioridade e sempre que for possvel, postergar o uso de antiretrovirais tratando incialmente a infeco pelo HCV. Em pacientes ainda imunocompetentes a resposta virolgica

ser semelhante a dos no co-infectados. Considera-se a terapia para todo paciente co-infectado com CD4 acima de 200/mm3, idealmente acima de 350/mm3, com viremia do HIV indetectvel ou baixa, sem infeces oportunistas e aderente terapia anti-retroviral vigente. Diferentemente do mono-infectado, devido ao fato de a maior parte dos HIV positivos apresentarem alteraes histolgicas no fgado, a bipsia heptica comea a ser questionada, recomendando-se a terapia independentemente dela, que pode inclusive no ser feita. O esquema teraputico semelhante ao mono-infectado, sendo tambm recentemente avaliada a possibilidade de terapia para todos por 48 semanas, independentemente do gentipo. A preditividade da semana 12 parece tambm no ser a mesma que a dos HIV negativos, razo pela qual seu uso tambm objeto de estudo. Finalmente, necessrio estar atento aos sinais clnicos e laboratoriais de distrbios metablicos (acidose ltica), decorrentes da interao da ribavirina com anlogos nucleosdeos. Embora descritos in vitro, na prtica parecem desprovidos de maiores riscos; no entanto, h que se monitorar os pacientes. Outra situao a cada dia mais comum a necessidade de novo tratamento para pacientes submetidos terapia prvia. Os princpios bsicos so de submeter a um esquema mais potente que o anterior, incentivar a adeso e individualizar cada caso. Um aspecto fundamental saber o tipo de resposta ao tratamento anterior, uma vez que pacientes no respondedores possuem, em estudos preliminares, resultados pfios com o retratamento com interferon peguilado (aproximadamente 10% de resposta virolgica). J pacientes com recidiva podem obter at 60% de resposta virolgica sustentada, evidenciando uma populao potencialmente beneficiada pela nova terapia. Outro aspecto a se destacar a necessidade do retratamento sob a tica do risco de progresso da doena. Pacientes com pouca fibrose e preditividade ruim ao re-tratamento (principalmente no respondedores) devem ser desencorajados a um novo ciclo teraputico, no s oneroso como bastante desagradvel tambm. Assim, um critrio decisivo para indicar novo tratamento o grau de fibrose heptica, sendo a terapia mais indicada quanto

Tabela 10.2.2 Seguimento de Pacientes No Tratados

ALT Elevada Seguimento Freqncia Consulta Exames rotina Alfafet USG EDA** *Dois em dois anos. **Endoscopia Digestiva Alta. ALT nl 6-12 meses + + Doena Leve 6 meses + + Fibrose Severa 6 meses + + + + +*

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maior o grau dessa e o risco de progresso histolgica nos prximos anos. Aos demais convm um bom monitoramento, terapia no medicamentosa e o aguardo do desfecho dos protocolos em andamento que traro, provavelmente nos prximos cinco anos, novas opes e modalidades teraputicas. Para os que necessitam de nova terapia aps monoterapia com interferon, recomenda-se a associao interferon convencional (ou peguilado, se gentipo 1) e ribavirina. Aos que j usaram interferon e ribavirina a alternativa o interferon peguilado associado ribavirina. Aos j falidos de interferon peguilado e ribavirina, as alternativas so exguas. Atualmente existem protocolos em desenvolvimento objetivando novas drogas com ao antiviral especfica, diferentes tipos de interferon peguilado, uso do interferon de consenso e, o que nos parece promissor para no respondedores com cirrose, o uso de doses menores de interferon peguilado a fim de lentificar a progresso da fibrose heptica. Finalmente, uma situao bastante incomum a hepatite C aguda. Habitualmente a fase aguda assintomtica ou inespecfica. Seu diagnstico feito em pacientes com histrico de exposio em que se documenta uma soroconverso e confirma-se a presena do RNA viral. Excepcionalmente pode-se diagnosticar tambm em um quadro tpico de hepatite aguda, mas nesses casos, aps uma terapia especfica, temos dvidas de se a cura decorre do tratamento ou da potente resposta imune acarretada pela infeco. Embora seja uma rea cinzenta, o Consenso da Sociedade Paulista de Infectologia recomenda a terapia para todos os pacientes com forma aguda diagnosticada que persistam com o RNA viral detectvel aps dois a trs meses do diagnstico inicial.

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