A maior parte da reserva energtica do organismo encontra-se armazenada soba a forma de triacilglicridos.

Estes podem ser hidrolisados por lipases a glicerol e cidos graxos. O glicerol pode seguir para a gliclise depois de oxidado a dihidroxiacetona fosfatada na face externa da membrana interna da mitocndria. Os dois eltrons libertados nesta oxidao so recebidos pela ubiquinona (Q), que transfere para a cadeia transportadora de eltrons (CTE). Os cidos graxos tero um destino diferente: a -oxidao, que ocorre na mitocndria. Antes de entrarem na mitocndria, os cidos graxos so precisam ser ativados, e esta reao de ativao ocorre no citoplasma, consistindo na transformao em acil-CoA. Como sabemos do ciclo de Krebs, as ligaes tioster so muito energticas, portanto, para que ocorra, um ATP hidrolisado a AMP.
CIDO GRAXO >>>>> (juno ao grupo CoA, com gasto de energia: ATP ADP+Pi) ACIL-CoA

A membrana da mitocndria impermevel aos acil-CoA. Para entrarem na mitocndria estes reagem com um aminocido especial chamado carnitina, libertando a coenzima A. A carnitina esterificada transportada para dentro da mitocndria por um transportator especfico. Dentro da mitocndria, a carnitina transfere o grupo acilo para uma outra molcula de CoA. A carnitina livre volta ento para o citoplasma atravs do transportador. Note que neste processo no existe transporte de CoA para dentro da mitocndria: as reservas citoplasmtica e mitocondrial de CoA no se misturam. A -oxidao dos cidos graxos consiste num ciclo de trs reaes sucessivas, idnticas parte final do ciclo de Krebs: desidrogenao, hidratao da ligao dupla formada e oxidao do lcool a uma cetona. Por ao da enzima tiolase, liberta-se a acetil-CoA e um acil-CoA com menos dois carbonos que o acil-CoA original. A repetio do ciclo permite a degradao total de um cido graxo de cadeia par em acetilCoA, que pode entrar no ciclo de Krebs, onde completamente oxidado a CO2. por isso que impossvel utilizar acetil-CoA para produzir oxaloacetato para (a partir deste), realizar a gliconeognese. Os cios graxos insaturados seguem um percurso semelhante, embora novas enzimas sejam necessrias para a oxidao na proximidade da ligao insaturada. No caso desta ligao se localizar num carbono mpar, intervm a 3,2-enoil-coA isomerase. Esta enzima transfere a ligao dupla do carbono 3 para o carbono 2, permitindo a continuao da -oxidao. Neste ciclo de -oxidao no se forma FADH2. No caso da ligao dupla se localizar num carbono par, necessrio a interveno da 2,4dienoil-CoA redutase: a presena das ligaes duplas conjugadas faz com que a reao de hidratao tenha mais tendncia a ocorrer no carbono 4 do que no carbono correto, que no caso seria o 2. A 2, 4-dienoil-CoA redutase transforma as ligaes conjugadas 4, 2 numa

nica ligao dupla 3. Os eltrons necessrios para esta converso provm do NADPH. O processo continua seguidamente de forma anloga oxidao de cidos graxos insaturados em carbono mpar. Um cido graxo de cadeia mpar d origem, na ltima ronda do ciclo a acetil-CoA e propionilCoA. Para que este possa ser utilizado pelo ciclo de Krebs, necessrio adicionar-lhe um tomo de carbono, o que feito por carboxilao. O metilmalonil assim formado ento rearranjado a succinil-CoA, numa reao assistida pela cobalamina (vit. B12). O succinil-CoA, alm de ser um intermedirio do Ciclo de Krebs, um precursor do grupo hemo. Uma deficincia na vitamina B12 resulta na dificuldade de sntese do grupo hemo; uma patologia relacionada a anemia perniciosa. Esta doena o resultado da dificuldade de sequestrar cobalamina a nvel de estmago, e surge em indivduos predispostos em idade avanada. Antes dos modernos meios de produo de cobalamina, o tratamento consistia na ingesto diria de quantidades razoveis de fgado cru, que bastante rico nesta vitamina. O aparecimento da doena quase s em indivduos idosos uma consequncia do fato que termos no fgado uma reserva de B12 suficiente para cerca de 3-5 anos, pelo que deficincias na sua absoro tm um efeito muito retardado. O succinil-CoA oxidado a malato pelo Ciclo de Krebs, que depois de passar para o citoplasma pode ser utilizado na gliconeognese. No citoplasma pode tambm ser descarboxilado a piruvato pela enzima mlica, com produo simultnea de NADPH. O piruvato pode entrar na mitocndria e ser completamente oxidado a CO2 pelo ciclo de Krebs. Degradao peroxissomal de cidos graxos Os peroxissomas so pequenas organelas onde decorre a -oxidao de cidos graxos de cadeia longa, de forma a facilitar a sua degradao subsequente pela mitocndria. As principais diferenas entre os dois processos so: - Os cidos graxos so difundem-se livremente para dentro do peroxissoma, no precisando ser transportado pela carnitina. Os produtos de oxidao seguem para a mitocndria, depois de esterificarem a carnitina. - A oxidao do acil-CoA no feita pelo FAD, mas pelo oxignio, produzindo perxido de hidrognio. - A tiolase peroxissomal praticamente inativa com acil-CoA com menos de 8 carbonos. Por isso, a degradao de cidos graxos no peroxissoma incompleta.

Uma grande quantidade de acetil-CoA produzido pela -oxidao dos cidos graxos nas mitocndrias do fgado convertida em acetoacetato e -hidroxibutirato (tambm denominados de corpos cetnicos). Estes compostos podem ser usados pelo corao e pelos msculos esquelticos para produzir energia. O crebro, que normalmente depende da glicose como fonte de energia, pode tambm utilizar corpos cetnicos durante o jejum prolongado (maior do que 2-3 dias). A sntese de corpos cetnicos comea pela condensao de duas molculas de acetil-CoA, para formar acetoacetil-CoA (2 acetil-CoA acetoacetilCoA). A condensao de outra molcula de acetil-CoA produz 3-hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA). Esta reao idntica, no seu mecanismo, condensao do oxaloacetato com o acetil-CoA para formar citrato, que ocorre no ciclo de Krebs. O HMG-CoA ento degradado a acetoacetato e acetil-CoA. O acetoacetato assim produzido passa para a corrente sangunea e distribudo pelos tecidos. Uma vez absorvido, reage na mitocndria com o succinil-CoA, produzindo succinato e acetoacetil-CoA, que pode ser clivado em duas molculas de aceetil-CoA. Em situaes de abundncia de acetil-CoA, o fgado e o tecido adiposo sintetizam cidos graxos. Hepatcitos e Adipcitos sintetizam c. graxos qnd h [acetil-CoA]. O processo de sntese apresenta bastantes semelhanas ao processo inverso da oxidao, com algumas diferenas importantes: - Ocorre no citoplasma, e no na mitocndria; - Usa NADPH como fonte de eltrons + ATP (por ser um processo anablico); o NADPH provm da via das pentoses; - O transportador de grupos acilos a protena ACP (protena carreadora de acilas), e no a coenzima A; A sntese de cidos graxos feita a partir de acetil-CoA. No entanto, o processo endergnico, pelo que o acetil-CoA deve ser previamente ativado. Este , portanto, carboxilado pela acetilCoA carboxilase, uma enzima que tal como as outras carboxilases possui a biotina (coenzima). O malonil-CoA, resultado da ao da acetil-CoA carboxiase sobre CO2-biotina + acetil-CoA, ento transferido para a protena transportadora de acilos ACP dando a origem ao malonilACP. Este ser ento condensado com acetil-ACP (sintetizado de forma semelhante a partir da acetil-CoA). Em animais, todos os passos da sntese do cido palmtico (o cido graxo saturado com 16 carbonos) so catalisados pela sintase dos cidos graxos (potena multifuncional, 1protena

que a ACP + 6coenzimas), uma enzima bastante grande que leva a cabo todas as reaes seguintes desta via. O butiril-ACP produzido na primeira reao vai ser transformado em butilACP. A sequncia de reaes o inverso da que ocorre na -oxidao (ocorre, portanto, reduo, desidratao e hidrogenao). O butil-ACP pode ento condensar com outra molcula de malonil-ACP. O ciclo repete-se sete vezes, at se formar palmitoil-ACP, que por hidrlise produz cido palmtico (atravs da ao enzimtica tioesterase, que cliva o palmitoil da reao). A estequiometria da sntese do cido palmtico , portanto:
Acetil-CoA + 7 Malonil-CoA + 14 NADPH + 7 H Palmitato + 7 CO2 + 14 NADP + 8 CoA + 6 H2O
+

cidos graxos insaturados ou de cadeia mais longa so produzidos a partir do cido palmtico por ao de elongases e desaturases. Note que a sntese de cidos graxos ocorre no citoplasma, ao passo de que a sntese de acetilCoA ocorre na mitocndria. Por isso necessrio o transporte de acetil-CoA para o citoplasma. Isto feito pelo sistema de transporte dos cidos tricarboxlicos, tambm chamado ciclo do citrato: o citrato formado na mitocndria por condensao do acetil-CoA em oxaloacetato difunde-se para o citoplasma, onde clivado pela citrato-liase em acetil-CoA e oxaloacetato, que depois reduzido a malato, que pode se difundir de volta para a mitocndria. Por ao da enzima mlica, o malato tambm pode ser utilizado para a produo de parte do NADPH necessrio para a sntese de cidos graxos. O restante de NADPH deve ser produzido pela Via das Pentoses-fosfato. Para realizar seu anabolismo, a clula no precisa apenas de energia (ATP): tambm precisa de poder redutor, sob forma de NADPH. O NADPH produzido durante a oxidao da glicose-6-fosfato por uma via distinta da gliclise, a via das pentoses-fosfato. Esta via muito ativa em tecidos envolvidos na biossntese de colesterol e de cidos graxos (como fgado, tecido adiposo, crtex da adrenal e glndulas mamrias). Esta via tembm produz ribose-5-fosfato, o acar constituintes dos cidos nuclicos. A glicose-6-P primeiro oxidada em seu carbono 1, dando origem a uma lactona (um cido carboxlico cclico). Os eltrons liberados so usados para reduzir uma molcula de NADP +. O anel ento aberto por reao com gua.

A descarboxilao do gluconato liberta dois eltrons, que vo reduzir outra molcula de NADP+. Obtm-se assim um acar de 5 carbonos, a ribulose-5-fosfato, que por isomerizao transformado em ribose-5-P. O que se passa a seguir depende das necessidades da clula: se a clula s precisar de NADPH e no precisar de ribose-5-P, esta poder ser reaproveitada. Isso feito atravs de trs reaes: 1) Ribose-5-P recebe 2carbonos da xilulose-5-P (obtida atravs da epimerizao da ribulose-5-P); 2) Ocorre transferncia de 3carbonos da sedoeptulose-7-P para o gliceraldedo-3-P; 3) Transferncia de 2carbonos da xilulose-5-P para a eritrose-4-P, formando-se molcula de frutose-6-fosfato e uma molcula de gliceraldedo-3-P. O balano destas ltimas reaes : 2 xilulose-5-P + ribose-5-P 2 frutose-6-P + gliceraldedo-3-P A frutose-6-P e o gliceraldedo-3-P podem ser utilizados na gliclise para produo de energia, ou reciclados pela gliconeognese para formar novamente glicose-6-P. Neste ltimo caso, atravs de seis ciclos da vida das pentoses-fosfato e da gliconegonese, uma molcula de glicose-6-fosfato pode ser completamente oxidada a seis molculas de CO2 com produo simultnea de 12 molculas de NADPH. Quando as necessidades de ribose-5-P so superiores a de NADPH, esta pode ser produzida por estas reaes a partir de frutose-6-P e gliceraldedo3-P.