INTRODUCCIN

El tratamiento antibitico ha jugado un papel muy importante en el manejo de las enfermedades infecciosas en el siglo 20. Los antibiticos actan inhibiendo diversos procesos metablicos que son esenciales para la supervivencia de los microorganismos. La especificidad de accin depende de que el frmaco bloquee una enzima o sustrato no presente en las clulas eucariotas humanas o suficientemente distintas. En el presente trabajo se describen conceptos previos, los diversos tipos de clasificacin y el uso de este grupo farmacolgico en la odontologa

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CAPITULO I DATOS GENERALES ANTIBIOTICOS

1.1.- DEFINICION Los antibiticos son sustancias qumicas, obtenidas de microorganismo vivos o por medio de procesos semi sintticos, que tienen la propiedad de inhibir el crecimiento de microorganismos patognicos y eventualmente, destruirlos. Los antibiticos, puedes clasificarse segn diferentes criterios, siendo que aqu se tratan los de mayor significacin clnica: accin biolgica, espectro de accin, mecanismo de accin.

1.2.- ACCION BIOLOGICA De acuerdo con este criterio, los antibiticos se clasifican en bactericidas cuando son capaces de determinar la muerte de los microorganismos sensibles, estando en las concentraciones que habitualmente alcanzan en la sangre, y en bacteriostticos, cuando inhiben el crecimiento y la multiplicacin de los

microorganismos sensibles sin destruirlos.

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1.3.- ESPECTRO DE ACCION Para fines mdicos y odontolgicos, esta parece ser la mejor manera de clasificar los antibiticos pues se basa en la eficacion teraputica contra determinadas especies de microorganismos.

1.3.1 Accin principal contra bacterias GRAN POSITIVAS ( estreptococos, por ejemplo( penicilinas G, penicilinaV, rifamicina, vancomicina. macrolidos, lincosaminas,

1.3.2 Accin principal contra bacterias GRAN NEGATIVA ( prevotellas y porfiromonas): aminoglucosidicos (gentamicina) y las floxacinas (ciprofloxacina). 1.3.3 Accin similar contra bacterias GRAM positivas y gran negativas: ampicilina, amoxicilina, cefalosporinas, tetraciclinas, cloranfenicol.

1.3.4 Accin contra labacterias anaerobias: penicilinas, lincosaminas, tetraciclinas, cloranfenicol metranidazol.

1.3.5 Accin contra espiroquetas: penicilinas cefalosporinas, tetraciclinas.

1.3.6 Accin sobre hongos: nistatina, anfotericinab keteconazol, itraconazol y otros derivados triazolicos.

1.3.7 Accin sobre otros microorganismos ( rickettsias, micoplasmas, micobacterias y chlamydias): tetraciclinas y cloranfenicol.

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1.4.- MECANISMO DE ACCION En razn de complejidad, todava no ha sido posible comprender los

mecanismos de accin de los antibiticos. La industria farmacutica invierte cada vez mas en nuevos productos con accin antimicrobiana, principalmente por medio de modificaciones del real mecanismo de accin de estos. Este tema se baso casi ntegramente en los conceptos que Fonseca

propuso en un trabajo que trae importantes informaciones sobre los mecanismos de accin de los antibiticos y que se recomienda como lectura adicional. El antibitico ideal seria el que tuviese mxima toxicidad selectiva, o sea que ejerciese su accin solamente sobre el microorganismo invasor, sin causar dao al hospedero. Este antibitico no existe y probamente nunca existir. Las clulas bacterianas presentan algunas diferencias estructurales y funcionales con relacin alas clulas de los mamferos. Los principales son: Presencia de pared celular y capsula. Divisin binaria con ausencia de los procesos de meiosis Ausencia de mitocondrias. Ausencia de ncleo individualizado con membrana nuclear. Ribosoma 70s. con subunidades 30s y50s, mientras que las clulas humanas presentan ribosomas 80s, con subunidades 40s y60s.

La toxicidad selectiva se comprende por el mecanismo de accin de los antibiticos por estas diferencias estructurales enumeradas. En funcin del mecanismo de accin, los antibiticos pueden dividirse en cuatro grandes grupos resistencia de los que actan sobre la pared celular, sobre la sin

protenas, sobre la sntesis de cidos nucleicos y sobre la

membrana citoplasmtica. Existe tambin un quinto tipo son os que actan sobre el metabolismo intermedio, llamados falsos sustrato. a esta clase pertenecen las sulfas que debido a su alergenicidad se utilizan muy poco actualmente.

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1.4.1. Inhibidores de la sntesis de la pared bacteriana Con la excepcin de Chlamydiae (gneros Chlamydia y

Chlamydophila), Mycoplasma, Ehrlichia y Anaplasma, las bacterias poseen una pared externa constituida por al menos 2 capas de una estructura glucoproteica denominada peptidoglucano, que les da forma y confiere

resistencia osmtica. En la sntesis de este compuesto participan al menos 30 enzimas, que ejercen su funcin en compartimientos celulares distintos (fig. 1).

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1.4.1.1. Mecanismo de accin La unidad bsica, sintetizada en el citoplasma celular y en la superficie interna de la membrana citoplasmtica, est constituida por un disacrido de N-acetil-glucosamina y cido Nacetil-murmico, en cuyo residuo de cido murmico va enlazadoun pentapptido cuyos aminocidos terminales son Dala-D-ala (NacGlu-NacMur-5pep). Esta molcula se transporta hasta la superficie externa de la membrana citoplasmtica tras la unin a un lpido conductor denominado fosfato de undecaprenilo. Una vez en el exterior, una serie de transglucosilasas alargan las cadenas glucdicas y enlazan el residuo de NacMur del nuevo precursor al residuo de NacGlu del peptidoglucano ya formado. Finalmente, las cadenas polisacridas se unen entre s mediante una reaccin de transpeptidacin que crea un enlace peptdico entre el cuarto residuo de D-alanina de los pentapptidos de una cadena y un grupo amino libre del tercer aminocido de los pentapptidos de otra1. Los centros catalticos de estas 2 ltimas actividades residen a menudo en lugares distintos de varias enzimas bifuncionales, que se encuentran ancladas en la superficie externa de la membrana citoplasmtica. Estas enzimas, junto a algunas otras que posibilitan reacciones auxiliares de carboxipeptidacin, se conocen con el nombre de protenas fijadoras de penicilina (PBP, siglas en ingls de penicillin-binding proteins). La denominacin hace referencia a la propiedad que tiene una serina situada en el centro cataltico de las transpeptidasas y las carboxipeptidasas de formar un enlace covalente con el anillo betalactmico de penicilinas, cefalosporinas, carbapenmicos y

monobactmicos. Esta unin impide que el sustrato natural D-ala se fije a esa serina y determina la inhibicin irreversible de la enzima. La resistencia a los betalactmicos es a menudo mediada por enzimas que abren el anillo betalactmico (betalactamasas), modificaciones de las PBP que reducen la afinidad por estos antibiticos o la incorporacin de PBP supernumerarias sin afinidad por los betalactmicos, pero capaces de llevar a cabo las
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reacciones de

transpeptidacin (PBP2a de

Staphylococcus aureus

resistente a la oxacilina [SARO])

1.4.1.2. Antibiticos que actan inhibiendo la sntesis de la pared bacteriana Varias clases de antibiticos actan inhibiendo la sntesis del peptidoglucano, ya sea por bloqueo directo del lugar cataltico de alguna enzima, o mediante la formacin de complejos con determinados sustratos.

Fosfomicina La fosfomicina inhibe la enzima murA y, por tanto, afecta el primer paso en la sntesis del peptidoglucano. La cicloserina, un anlogo estructural de la D-ala, es un inhibidor competitivo de la racemasa y las ligasas que conducen a la sntesis del dipptido D-ala-D-ala. Sin embargo, la cicloserina se utiliza slo como frmaco de segunda lnea en el tratamiento de la tuberculosis, debido a que es un agonista de los receptores del aspartato en el sistema nervioso central, lo cual le confiere una neurotoxicidad notable. La bacitracina, un antibitico de escaso inters clnico porque slo puede utilizarse por va tpica, es un dodecapptido que forma complejos con el difosfato de undecaprenilo y bloquea la defosforilacin de ste.

Betalactmicos Todos los betalactmicos actan en el ltimo paso de la sntesis del peptidoglucano, e inhiben las reacciones de transpeptidacin catalizadas por varias PBP. La investigacin de nuevos derivados se ha centrado en la bsqueda de productos que soslayen los mecanismos de resistencia conocidos y, en este sentido, la aportacin ms reciente ha sido el hallazgo de cefalosporinas activas contra SARO. Con uno de estos derivados, el ceftobripol, se ha realizado ya el primer estudio clnico de fase III y el

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producto ha demostrado tener pocos efectos adversos y no es menos eficaz que la vancomicina.

Glucopptidos Los glucopptidos clsicos (vancomicina, teicoplanina) y los nuevos derivados en investigacin (oritavancina, telavancina y dalbavancina) comparten la propiedad de unirse con una gran afinidad y especificidad al dipptido terminal D-ala-D-ala de los precursores del peptidoglucano expuestos en la superficie externa de la membrana citoplasmtica y, por tanto, impiden el acceso a ste de las transglucosilasas y transpeptidasas. La transglucosilacin es, sin embargo, la principal reaccin bloqueada por los glucopptidos. Los nuevos compuestos muestran una mayor afinidad por el D-ala-D-ala, debido a su capacidad para formar dmeros y anclarse en la membrana citoplasmtica (gracias a la cola lipdica que poseen todos los derivados), lo cual les confiere una mayor actividad frente a organismos grampositivos. Es probable que algunos derivados tengan accin inhibitoria directa sobre las transglucosilasas y causen alteraciones adicionales de la membrana citoplasmtica. El producto de comercializacin ms prxima, la dalbavancina, es muy activo frente a SARO, incluidos los que presentan resistencia intermedia a la vancomicina, y su vida media prolongada posibilita la administracin semanal.

1.4.1.3. Actividad bactericida de los inhibidores de la pared bacteriana Los betalactmicos tienen una actividad bactericida dependiente del tiempo que el microbio es expuesto a concentraciones superiores a la concentracin mnima inhibitoria (CMI). En trminos generales, la erradicacin microbiolgica y el xito clnico se correlacionan bien con el hecho de que las concentraciones plasmticas superen la CMI del patgeno durante al menos un 50% del intervalo entre dosis. Los glucopptidos clsicos poseen una actividad bactericida relativamente lenta y dependiente del tiempo de exposicin. Algunos estudios han sugerido que, en pacientes
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con neumona por S. aureus, una dosificacin de vancomicina que produzca valores plasmticos de 10-14 veces superiores a la CMI, durante todo el intervalo de dosificacin, puede asociarse a mejores resultados teraputicos5. Sin embargo, esta observacin debe confirmarse, ya que la obtencin de estos valores plasmticos puede asociarse con una mayor incidencia de nefrotoxicidad. Por el contrario, los nuevos glucopptidos muestran una actividad bactericida rpida y dependiente de la

concentracin, por lo que los cocientes entre la concentracin srica mxima y la CMI (Cmx/CMI) o entre el rea bajo la curva y la CMI (ABC/CMI) son los parmetros que mejor se correlacionan con su eficacia in vivo .La fosfomicina parece ejercer una accin bactericida dependiente de la concentracin, pero nunca debe usarse sola (excepto en dosis nica para el tratamiento de la cistitis), debido a la facilidad con que selecciona mutantes resistentes. La administracin combinada de fosfomicina con betalactmicos puede ser sinrgica, especialmente frente a S. aureus (incluidos SARO), Enterococcus y Pseudomonas aeruginosa.

1.4.2. Inhibidores de la sntesis proteica Varios antibiticos inhiben la sntesis proteica y la mayora lo hacen unindose a distintas bases nitrogenadas del ARN ribosmico (ARNr) que forman parte del centro de decodificacin, del centro de formacin de enlaces peptdicos (peptidiltransferasa) o de la regin prxima de la entrada al tnel de salida del pptido recin sintetizado.

1.4.2.1. Mecanismo de accin

En el ribosoma bacteriano, el centro de decodificacin se halla en una pequea regin del ARNr 16S de la subunidad 30S, mientras que el lugar de formacin de pptidos y la entrada al tnel de salida de la protena recin formada estn constituidos por nucletidos contenidos en un bucle del dominio V del ARNr 23S de la subunidad 50S. El cido fusdico acta
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por un mecanismo distinto, se une al factor de elongacin G y estabiliza el complejo formado entre ese factor y el difosfato de guanosina, lo cual impide que el ARNt pueda desplazarse desde el centro de decodificacin al centro de formacin de enlaces peptdicos. Constituye otra excepcin la mupirocina, un antibitico de uso exclusivamente tpico que inhibe la sintetasa de isoleucil-ARNt, una enzima que cataliza la formacin de isoleucil-ARNt a partir de isoleucina y ARNt. La mupirocina impide la incorporacin de isoleucina a los pptidos en formacin y determina el bloqueo de la sntesis proteica

1.4.2.2. Antibiticos que inhiben la sntesis proteica

Aminoglucsidos Los aminoglucsidos se unen a un lugar prximo al sitio cataltico del centro de decodificacin, y originan un cambio de conformacin de ste en virtud del cual aumenta su afinidad por molculas de ARNt, cuyos anticodones no son las parejas apropiadas de los codones del ARNm. El resultado es una traduccin errnea que posibilita la incorporacin de aminocidos equivocados. Aunque el efecto final es anlogo, el lugar de unin de la estreptomicina difiere del ocupado por los aminoglucsicos que contienen el aminociclitol 2-desoxiestreptamina (gentamicina, tobramicina, netilmicina, amicacina). Este hecho explica la ausencia de resistencia cruzada entre estreptomicina y amicacina en organismos como

Mycobacterium tuberculosis, cuyo mecanismo de resistencia se debe a mutaciones que afectan los lugares especficos de unin al ribosoma.

Tetraciclinas Las tetraciclinas, incluida la recientemente introducida tigeciclina (una glucilciclina derivada de la minociclina), actan tambin unindose al centro de decodificacin en un lugar distinto al de los aminoglucsidos, e impiden la incorporacin del ARNt o promueven su expulsin tras haberse fijado. La
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actividad de la tigeciclina frente a organismos resistentes a otras tetraciclinas se debe a su afinidad mayor por el ribosoma, lo cual soslaya la accin de varias protenas protectoras de ste, y a no ser un sustrato de las bombas de expulsin activa capaces de extraer a los dems derivados.

Macrlidos y cetlidos Distintas bases del dominio V del ARNr 23S constituyen las dianas del cloranfenicol, los macrlidos (incluidos los derivados cetlidos como la telitromicina), las lincosaminas (clindamicina), las estreptograminas

(quinupristina/dalfopristina) y las oxazolidinonas (linezolida). El cloranfenicol y la linezolida inhiben la actividad peptidil-transferasa, mientras que los macrlidos se unen a 2 bases de adenina situadas en la entrada del tnel de salida del pptido, cuyo bloqueo determina el desprendimiento del peptidil-ARNt. La clindamicina y las estreptograminas se unen tanto al centro de formacin de enlaces peptdicos como a las mismas bases de adenina de la entrada del tnel a las que se fijan los macrlidos. Un mecanismo de resistencia que afecta con frecuencia a los macrlidos consiste en la metilacin de las bases de adenina crticas y, en estas circunstancias, se produce resistencia cruzada a la clindamicina y se pierde la actividad bactericida de las estreptograminas. Los cetlidos poseen un punto de anclaje adicional a una adenina del dominio II del ARNr que, en general, les permite seguir bloqueando el tnel de salida, a pesar de que las adeninas del dominio V se hayan modificado. La actividad antibacteriana de los distintos antibiticos que inhiben la sntesis proteica es variable. Los aminoglucsidos ejercen una actividad bactericida rpida dependiente de la concentracin y el parmetro

farmacodinmico que mejor se correlaciona con la eficacia clnica es un cociente Cmx/CMI _ 8. Este valor slo puede alcanzarse en plasma con la administracin en una nica dosis diaria de 5-7 mg/kg de gentamicina, tobramicina o netilmicina, o 15-20 mg/kg de amicacina. Si bien los cetlidos, la quinopristina/dalfopristina y posiblemente la azitromicina manifiestan
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tambin una actividad de concentracin dependiente, el resto de los inhibidores de la sntesis proteica suelen tener una actividad ms bien bacteriosttica dependiente del tiempo, por lo que se debe mantener concentraciones plasmticas superiores a la CMI durante el 60-85% del intervalo de dosificacin para lograr una eficacia ptima. Los antibiticos mencionados muestran poca afinidad por los ribosomas citoplasmticos de las clulas humanas, pero pueden tener mayor tendencia a fijarse al ARNr mitocondrial, ms parecido al bacteriano. La mielodepresin caracterstica del cloranfenicol, la ototoxicidad de los aminoglucsidos y la anemia, la acidosis lctica y la neuropata perifrica u ptica asociadas a la administracin prolongada de linezolida pueden deberse especficamente a este hecho.

1.4.3. Antibiticos que inhiben la sntesis de los cidos nucleicos Dos familias de antibiticos clnicamente relevantes, las quinolonas y las rifamicinas (rifampicina y anlogos) tienen como dianas especficas varias enzimas involucradas en la sntesis de cidos nucleicos. Las quinolonas inhiben la actividad de las topoisomerasas de tipo 2 bacterianas despus de que stas se han unido al ADN. La mayora de bacterias contienen 2 clases de topoisomerasas de tipo 2, la girasa y la topoisomerasa IV. Ambas son tetrmeros constituidos por 2 tipos de subunidades. El voluminoso ADN bacteriano cabe en el interior de la clula gracias a que se encuentra densamente enrollado sobre s mismo. Sin embargo, para que el ADN pueda replicarse y transcribirse es preciso contar con la actividad de enzimas que relajen su estructura superhelicoidal y separen las molculas hijas que, de otra manera, quedaran encadenadas. La girasa se encarga del desenrollado y la topoisomerasa IV de la separacin de las molculas hijas. El proceso incluye la ruptura de la doble cadena de ADN y su sellado posterior.

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Quinolonas Las quinolonas impiden la reparacin del ADN una vez cortado, lo cual conlleva una serie de respuestas que determinan la degradacin del genoma. El resultado es la muerte rpida de la bacteria. La diana primaria de las diversas quinolonas depende del derivado en cuestin y del tipo de bacteria. Por lo general, en los bacilos gramnegativos, la diana primaria es la girasa, mientras que en los cocos grampositivos es la topoisomerasa IV. La mayor o menor actividad intrnseca de los distintos compuestos depende de la afinidad por las dianas primarias. Los esfuerzos en la investigacin de nuevas quinolonas, centrados en la bsqueda de derivados ms activos que el ciprofloxacino contra organismos grampositivos, particularmente neumococo, culminaron con la introduccin del levofloxacino y, ms recientemente, de derivados 8-metoxi, como el moxifloxacino.

Rifamicinas Las rifamicinas se fijan a la subunidad beta de la polimerasa del ARN dependiente del ADN y bloquean la elongacin de ARNm cuando sta alcanza 2 o 3 nucletidos. Todos los derivados comparten el mismo mecanismo de accin y la resistencia suele ser cruzada. La rifabutina es ms activa que la rifampicina frente a Mycobacterium avium-intracellulare, porque penetra mejor en la bacteria. La rifapentina tiene una vida media prolongada y ha resultado eficaz, administrada una vez por semana, durante la fase de consolidacin del tratamiento de la tuberculosis en pacientes no infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana con formas pulmonares no cavitadas y cultivo negativo a los 2 meses de iniciar el tratamiento. El ltimo anlogo introducido, la rifaximina, es un derivado no absorbible que ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de la gastroenteritis causada por grmenes no enteroinvasivos, la encefalopata

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heptica, los sndromes de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado y el colon irritable. La ARN polimerasa de las clulas humanas no es sensible a las rifamicinas, pero todos los anlogos comparten el hecho de ser potentes inductores del citocromo heptico CYP34A. Cualquier frmaco que se metabolice por esta va puede ver deteriorado su efecto teraputico si se administra junto con rifampicina u otros derivados de uso sistmico. Las quinolonas y las rifamicinas ejercen una accin bactericida tanto ms rpida y extensa cuanto mayor es la concentracin del frmaco. De acuerdo con esta actividad dependiente de la concentracin, los cocientes Cmx/CMI (> 8) y ABC/CMI (> 100 para bacilos gramnegativos, > 34 para neumococo) son los parmetros ms claramente relacionados con la eficacia clnica y microbiolgica de las quinolonas. El moxifloxacino presenta un perfil farmacodinmico particularmente favorable frente a neumococo y M. tuberculosis. Respecto a este ltimo, algunos modelos animales indican que la sustitucin de la isoniacida por moxifloxacino en la pauta habitual de tratamiento combinado podra acortar la duracin total de ste a menos de 6 meses, una posibilidad que ha comenzado a explorarse en la clnica. Tanto la rifampicina como en menor grado las quinolonas (dependiendo del antibitico y el patgeno concretos), son activas contra bacterias que no se encuentran en fase de replicacin activa. Posiblemente por este hecho, la rifampicina ha demostrado tener una eficacia notable en las infecciones caracterizadas por la formacin de biopelculas, como las que asientan sobre biomateriales. Sin embargo, la rifampicina debe combinarse siempre con otro antibitico activo, dado que administrada en monoterapia selecciona con facilidad mutantes resistentes.

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Sulfamidas y trimetoprima Las sulfamidas y la trimetoprima interfieren en la sntesis de los cidos nucleicos por un mecanismo diferente. Las bacterias, los protozoos y Pneumocystis jirovecii son incapaces de obtener cido flico del entorno y han de sintetizarlo. Las sulfamidas y la trimetoprima inhiben esta sntesis, lo cual interfiere en ltima instancia con la produccin de nucletidos, particularmente de timina. El producto ms utilizado contina siendo la asociacin fija 1:5 de trimetoprima-sulfametoxazol (cotrimoxazol). Las sulfamidas son anlogos del cido paraaminobenzoico y actan como un falso sustrato de la sintetasa de dihidropteroato. El dihidropteroato se convierte en cido dihidroflico y ste, a su vez, en el principio activo, el cido tetrahidroflico (cido folnico), por la accin de la reductasa de dihidrofolato, que es la enzima especficamente inhibida por la trimetoprima. La accin conjunta de sulfamidas y trimetoprima en las bacterias sensibles es sinrgica y resulta en una actividad bactericida. Las clulas humanas obtienen el cido flico directamente de la dieta y su reductasa de dihidrofolato es mucho menos sensible a estos antibiticos que la de las bacterias o protozoos. No obstante, a dosis elevadas, los inhibidores de la reductasa pueden causar anemia megaloblstica, una alteracin que puede prevenirse con la administracin de cido polnico, sin que se afecte la actividad antimicrobiana.

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1.4.4. Antibiticos que actan en la membrana externa de bacterias gramnegativas o en la membrana citoplasmtica Las bacterias grampositivas tienen una cubierta de peptidoglucano gruesa situada por fuera de la membrana citoplasmtica. Los microbios gramnegativos poseen tambin una capa de peptidoglucano, ms fina que la de los grampositivos, pero disponen adems de una membrana exterior de composicin asimtrica. La lmina interna de esta membrana est constituida por fosfolpidos, mientras que la externa contiene un lpido glucosilado especial denominado lipopolisacrido o endotoxina. Varios derivados de naturaleza lipopeptdica tienen la capacidad de insertarse en las membranas lipdicas. Este mecanismo de accin es completamente distinto al de otros antibiticos y, por tanto, no hay resistencia cruzada. Las polimixinas actan especficamente en la cubierta externa de las bacterias gramnegativas. El inters por stas ha resurgido ya que a menudo son la nica opcin teraputica contra las cada vez ms frecuentes cepas multirresistentes de organismos como P. aeruginosa o Acinetobacter baumannii.

Colistina La nica polimixina disponible en Espaa para uso parenteral o en nebulizacin es el colistimetato sdico, denominado tambin

metanosulfonato sdico de colistina o sulfometato sdico de colistina. El colistimetato no es ms que colistina (un anillo de 7 pptidos unido a un tripptido, que a su vez est ligado a un cido graso de 8 tomos de carbono), en la que 5 hidrgenos de los grupos amino de otros tantos aminocidos se han sustituido por grupos metanosulfonato. El colistimetato se hidroliza a colistina en medio acuoso y, de hecho, esta ltima constituye alrededor de un tercio del frmaco total circulante tras la perfusin intravenosa del primero. La colistina tiene una actividad antibacteriana significativamente superior a la del colistimetato, el cual podra considerarse
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como una profrmaco. Las polimixinas, en su estado policatinico, determinan la destruccin de la membrana externa de las bacterias gramnegativas mediante el desplazamiento de los puentes de Ca++ y Mg++ que estabilizan las molculas de lipopolisacrido. La insercin del frmaco en la membrana exterior est facilitada por la interaccin entre el lpido del lipopolisacrido y el cido graso de la polimixina. El resultado es un aumento de la permeabilidad de la membrana externa y la muerte rpida de la bacteria, con independencia del estado metablico en que se encuentre. Aunque las polimixinas determinan la liberacin de lipopolisacrido, son a la vez potentes quelantes de ste, una propiedad de incierta significacin clnica.

Daptomicina Contrariamente a la colistina, la daptomicina es un lipopptido aninico, activo slo frente a bacterias grampositivas, incluidos SARO, los estafilococos resistentes a los glucopptidos y los enterococos resistentes a la vancomicina. El mecanismo de accin pasa por la insercin del antibitico en la membrana citoplasmtica gracias al establecimiento de puentes de Ca++ con los fosfolpidos, la probable oligomerizacin del frmaco mediada tambin por el Ca++ y la formacin de brechas por las cuales la clula pierde K+ y otros elementos esenciales. Estas acciones, como en el caso de la colistina, inducen a la muerte celular rpida, con independencia del estado metablico de la bacteria18. En el ser humano, la daptomicina tiene la particularidad de unirse al surfactante pulmonar, con la consiguiente prdida de su actividad antimicrobiana. En la prctica, la daptomicina ha resultado menos eficaz que los antibiticos con los que se compar en el tratamiento de la neumona y, por tanto, no est indicada en esta entidad19. El colistimetato tampoco ha resultado muy efectivo en el tratamiento de pacientes con neumona debida a P. aeruginosa o A. baumanii. Los lipopptidos ejercen una accin bactericida dependiente de la concentracin y, por tanto, los cocientes Cmx/CMI o ABC/CMI son los
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parmetros farmacodinmicos que mejor se relacionan con su eficacia. En el caso de la daptomicina, la administracin en una dosis nica diaria se asocia, adems, con menor toxicidad muscular. No obstante, a la dosis mxima recomendada (6 mg/kg/da) puede ser algo menos eficaz que otros frmacos antiestafiloccicos en pacientes con bacteriemia por S. aureus, debido aparentemente a su mayor facilidad para seleccionar mutantes resistentes20. La dosificacin ptima del colistimetato sdico est an por determinar, aunque suelen utilizarse entre 400 y 800 mg/da, repartidos en 2 o 3 administraciones.

1.5.- RESISTENCIA BACTERIANA Las bacterias han desarrollado varios mecanismos para resistir la accin de los antibiticos. El primero de ellos es por la posicin de un sistema de expulsin activa del antimicrobiano, una especie de bomba expulsora que utilizan las bacterias para la excrecin de productos residuales o txicos, con la que puede eliminar adems muchos de estos agentes antibacterianos . El segundo, se realiza mediante la disminucin de la permeabilidad de la pared bacteriana, con la prdida o modificacin de los canales de entrada (porinas). La produccin de enzimas inactivantes de los antibiticos constituye el tercer mecanismo. De esta forma son inhibidos los aminoglucsidos, el cloranfenicol por la acetil transferasa y el caso ms tpico, el de las beta lactamasas, para el grupo de los beta lactmicos. En aos recientes la aparicin de beta lactamasas de amplio espectro que incluyen a las antibetalactamasas (cido clavulnico, sulbactam y tazobactam), dificulta el uso de estos antibiticos tan utilizados. Por ltimo, algunos antibiticos ejercen su accin contra las bacterias unindose a una protena esencial para la supervivencia de estas. La resistencia bacteriana se produce cuando el germen modifica la protena diana, y cambia su funcin o produce enzimas distintas.
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FIG. Mecanismo de resistencia bacteriana.

1.6.- PREVENCIN DE LA RESISTENCIA BACTERIANA En la actualidad existen varias estrategias con el fin de minimizar la resistencia de las bacterias a la accin de los antibiticos.

Uso racional de los antibiticos mediante la educacin a los mdicos y la poblacin. Incremento en los planes de educacin mdica de pregrado y posgrado del estudio de las enfermedades infecciosas, el uso de los agentes antimicrobianos y su prescripcin basada en la evidencia.

Establecimiento de programas de vigilancia para detectar la aparicin de cepas resistentes, y mejoramiento de la calidad de los mtodos de susceptibilidad para guiar la teraputica emprica contra los patgenos que producen las enfermedades infecciosas ms comunes.

Racionalizacin del empleo de los antibiticos en la medicina veterinaria para la produccin de alimento animal. Los efectos del origen de la resistencia bacteriana por medio de esta va ha sido demostrada en los trabajos de Aarestrup FM y otros, al encontrar enterococos resistentes a la vancomicina, tetraciclina y otros antibiticos en las heces de cerdos, pollos y seres humanos. En los 3 especmenes se hallaron el mismo gen (VAN-A) de resistencia a la vancomicina. El mismo autor en otro estudio encontr
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cepas resistentes de Campilobacter y Escherichia coli en seres humanos, como consecuencia del uso de antibitico en la produccin de alimentos para animales y recomienda la urgencia de emplear una estrategia para la utilizacin prudente de estos agentes con este fin, para prevenir la ocurrencia de bacterias patgenas resistentes al fuego Campilobacter. Rotacin cclica de antibiticos en las instituciones de salud para reducir la resistencia, se considera un concepto novedoso y atractivo ya que el uso de los antibiticos constituye un estmulo para la emergencia de la resistencia; sin embargo, la incorporacin de otros factores potencialmente como el

determinantes en la adquisicin de resistencia en la estructura gentica como bacterifagos, plsmidos, transposones y el ms reciente

descubrimiento de genticos movibles denominados integrones y cassettes de genes, ha creado cierto grado de escepticismo en el xito de esta estrategia. Cumplimiento estricto de las medidas de prevencin y control de la infeccin intrahospitalaria. Empleo cada vez ms de las vacunaciones. En este sentido, en la actualidad se buscan nuevas opciones contra grmenes de alta virulencia y multirresistencia, productor de procesos infecciosos graves en los seres humanos como el Neumococo.

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CAPITULO II CLASIFICACION

2.1 BETALACTAMICOS MECANISMO DE ACCION La actividad antibacteriana de los beta lactmicos se debe a la inhibicin de la sntesis de la pared celular bacteriana. Sin embargo, afirmar que los beta lactamicos matan a las bacterias simplemente mediante el bloqueo de la sntesis de la pared celular sera una simplificacin exagerada. El mecanismo exacto es desconocido hasta la fecha.

2.1.1 PENICILINAS

Naturales:
o o o

Penicilina G (via oral o intramuscular). Penicilina G Sodica o Potasica (endovenosa). Penicilina V (via oral).

Penicilinas resistentes a las penicilinasas.

o o o

Meticilina (via parenteral). Nafcilina (via parenteral). Isoxazolilpenicilinas.

Cloxacilina (via oral). Dicloxacilina (via oral).

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Flucloxacilina (via oral). Oxacilina (via parenteral u oral).

Aminopenicilinas.
o o

Ampicilina (via parenteral). Amoxicilina (via oral).

Penicilinas antipseudomonas:
o

Carboxipenicilinas e Indanilpenicilinas.

Indanilcarbenicilina (via oral). Ticarcilina (via parenteral).

Ureidopenicilinas de espectro extendido.

Azlocilina (via parenteral). Mezlocilina (via parenteral). Piperacilina (via parenteral).

2.1.2 CEFALOSPORINAS De Primera Generacin: via oral: Cefalexina. Cefadroxilo. via parenteral: Cefalotina (EV). Cefazolina (EV o IM). Cefapirina. Cefradina.

De Segunda Generacin

via oral: Cefaclor. Cefuroxima.

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Cefprozil. Loracarbef.

via parenteral: Cefuroxima. Cefamicinas. Cefoxitina. Cefotetan. Cefmetazole. Cefamandole. Cefocinid.

De Tercera Generacin

via oral: Cefixima. Cefpodoxima. Ceftibuten. Cefdinir.

via parenteral: Cefotaxima. Ceftizoxima. Ceftriaxona Ceftazidima Cefoperazona

De Cuarta Generacin Cefepime. Cefpirome.

. 2.1.3 MONOBACTAMICOS Aztreonam. 2.1.4 CARBAPENEMAS

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Imipenem. Meropenem Ertapenem. Doripenem.

2.1.5 INHIBIDORES DE LAS BETA LACTAMASAS

Acido clavulnico. Sulbactam. Tazobactam

2.2 MACROLIDOS

2.2.1 ANTIGUOS MACROLIDOS

Eritromicina. Oleandomicina. Espiramicina

2.2.2 NUEVOS MACROLIDOS

Claritromicina. Azitromicina. Roxitromicina (farmaco de uso en investigacion). Diritromicina. Josamicina. Miocamicina. Midecamicina

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2.3 CETOLIDOS Telitromicina

2.4 AMINOGLUCOSIDOS

2.4.1 PRIMERA GENERACION

Estreptomicina. Dehidroestreptomicina. Neomicina. Paromomicina. Aminosidina. Kanamicina

2.4.2 SEGUNDA GENERACION

Gentamicina. Amikacina. Dibekacina. Sisomicina. Netilmicina. Tobramicina. Ribostamicina. Espectinomicina.

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2.5 QUINOLONAS

2.5.1 ANTIGUAS QUINOLONAS

Acido Nalidxico. Cinoxacina. Acido Pipemdico. Acido Piromdico

2.5.2 NUEVAS QUINOLONAS

Norfloxacina. Pefloxacina. Ciprofloxacina. Ofloxacina. Levofloxacina. Gatifloxacina (se retiro del mercado en algunos paises). Moxifloxacina. Gemifloxacina. Trovafloxacina (se retiro del mercado). Temafloxacina (se retiro del mercado).

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2.6 SULFONAMIDAS La era moderna de la quimioterapia antimicrobiana comenzo en 1932, con la sulfacrisoidina. Esta ejercia su accion antibacteriana a traves de la liberacion in vivo de paraaminobencenosulfonamida (sulfanilamida).

MECANISMO DE ACCION Son bacteriostaticos, ya que inhiben el crecimiento bacteriano por interferencia con la sintesis de acido folico microbiano. Inhiben de forma competitiva la incorporacion de PABA en el acido tetrahidropteroico. El resultado final del descenso de la sintesis de acido folico es una disminucion de los nucleotidos bacterianos, con la subsiguiente inhibicion del crecimiento bacteriano. La sulfamidas mas utilizadas se remarcan en letra italica.

De eliminacin rpida: .
o o o

Sulfisoxazol: utilizado en las infecciones urinarias. Sulfametizol. Sulfametazina

De eliminacin media.
o

Sulfametoxazol: de uso frecuente combinado con la trimetroprima (ver imagen). Un nombre comercial de la combinacion: BACTRIM.

Sulfadiazina.

Sulfametoxazol

De eliminacin lenta.
o o o

Sulfadimetoxina (no se comercializa). Sulfameter (no se comercializa). Sulfametoxipiridazina (no se comercializa).

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De eliminacin ultralenta.
o o

Sulfaleno (no se comercializa). Sulfadoxina.

De accin intestinal.
o o o

Sulfaguanidina. Succinilsulfatiazol. Sulfasalazina: utilizado en el tratamiento de la colitis ulcerosa.

De uso Tpico.
o o

Sulfacetamida: se utiliza en solucion oftalmica para las conjuntivitis. Sulfadiazina argentica: se utiliza mucho en quemaduras

2.7 TRIMETROPRIMA

Mecanismo de accion: La trimetroprima inhibe la enzima dihidrofolato reductasa, provocando una interferencia en el acido folico y con la posterior sintesis de pirimidina en la celula bacteriana. La trimetroprima se presenta (ademas de como monodroga) en

combinacion fija con la sulfametoxazol, en una relacion 1:5 para uso oral (trimetroprima, 80 mg; sulfametoxazol, 400 mg). Tambien se dispone de trimetroprima endovenosa (16 mg/ml) mas sulfametoxazol (80 mg/ml).

2.8 TETRACICLINAS

2.8.1 PRIMERA GENERACION

Naturales
o o o

Clortetraciclina. Oxitetraciclina HCL. Demeclociclina HCL.

Sintticas
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Tetraciclina HCL.

2.8.2 SEGUNDA GENERACION

Semisintticas:
o o o

Metaciclina. Doxiciclina. Minociclina

2.8.3 TERCERA GENERACION

Glicilciclinas.
o

Tigeciclina (9-t-butilglicilamido derivado de la minociclina

2.9 FENICOLES

Cloranfenicol. Tianfenicol.

2.10 NITROIMIDAZOL Metronidazol

2.11 AZUCARES COMPLEJOS

Lincomicina. Clindamicina.

2.12 POLIMIXINAS

Polimixina B . Colistin o Polimixina

2.13 OXAZOLIDINONAS Linezolid.

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Eperezolid.

2.14 GLUCOPEPTIDOS Vancomicina. Teicoplanina

2.15 ESTREPTOGRAMINA Y LIPOPEPTIDOS ESTREPTOGRAMI : Quinupristina dalfopristina LIPOPEPTIDOS: Daptomicina

2.16 RIFAMICINAS

Rifampicina. Rifabutina. Rifapentina. Rifalazil.

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CAPITULO III ANTIBIOTICOS DE USO ODONTOLOGICO

El uso de antibiticos en la clnica odontolgica se indica en dos circunstancias totalmente distintas en la prevencin o en el tratamiento de las infecciones.

1)

En

el

tratamiento

de

una

infeccin

establecida

diagnosticada.

2) Como profilctico para prevenir infeccin en situaciones muy especiales.

En el primero de los casos deben considerarse 4 factores:

1) El grado de severidad que presenta el proceso infeccioso. 2) Si puede realizarse un adecuado tratamiento quirrgico en el momento. 3) El estado del sistema inmunolgico del paciente. 4) Alergias al antibitico.

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Los antibiticos deben ser utilizados cuando hay evidencia clara de invasin bacteriana dentro de los tejidos subyacentes, la cual ha progresado a tal grado que el sistema inmunolgico del individuo no es capaz de resolver el cuadro por si solo, las infecciones de origen odontognico son causadas por un grupo altamente predecible de bacterias, adems de que su sensibilidad a antibiticos es bien conocida y consistentes; como rutina necesaria para las infecciones de origen odontognico.

Existen algunos casos en las que el odontlogo debe considerar el enviar una muestra al laboratorio para cultivo y pruebas de sensibilidad, estos son:

Infecciones agresivas, de diseminacin rpida. Infecciones postoperatorias, cuando no haban signos de infeccin previos a la intervencin quirrgica, probablemente no es causada por una bacteria no regional. Infecciones que no responden al tratamiento. Infecciones recurrentes, cuando el problema infeccioso inicial se ha resuelto y luego de pasar de dos das a dos semanas ocurre una segunda infeccin, es probable que la infeccin sea causada por una bacteria que ha alterado los patrones de sensibilidad al antibitico. Compromiso del sistema inmunolgico del paciente, por lo que tiene un menor habilidad para defenderse de infecciones. Las bacterias que causan ms del 90% de las infecciones de origen odontognico son: estreptococos aerobios y anaerobios, peptoestreptococos, fusubacterium y bacteroides. Otras especies estn involucradas pero ellas parecen ser ms agentes oportunistas que etiolgicos. Una regla clnica, aunque con muchas excepciones, que pude ser til en el diagnstico y tratamiento con antibiticos de las infecciones orofaciales son:

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Las infecciones crnicas localizadas son comnmente causadas por el estafilococo. Las infecciones de diseminacin rpida por el estreptococo. Y las infecciones con olor ftido por los anaerobios. Ya que la microbiologa y la sensibilidad de la misma a los antibiticos es bien conocida, se hace responsable del uso emprico de antibiticos, es decir sin necesidad de cultivos ni exmenes de sensibilidad. Dentro de los antibiticos orales ms efectivos contra infecciones de origen odontognico Tetraciclinas. tenemos:Penicilinas Eritromicina Clindamicina Cefalosporinas

Antibitico a escoger El que se prescribe profilcticamente debe ser efectivo contra las bacterias que se supone causaran una infeccin. En el caso de la ciruga oral sern: streptococcus cocos anaerbicos gram+ anaerbicos gram-

Antibitico seleccionado Debe ser bactericida y el menos toxico. Antibiticos indicados en: Como profilctico para prevenir infeccin en situaciones muy especiales. En el tratamiento de una infeccin establecida o diagnosticada. Grado de severidad que presenta el proceso infeccioso. Si puede realizarse un adecuado tratamiento quirrgico inmediato en el momento de la infeccin. El estado del sistema inmunolgico del paciente. Alergias al antibitico. Infecciones agresivas, de diseminacin rpida. Infecciones postoperatorias. Infecciones que no responden al tratamiento. Infecciones recurrentes. Compromiso del sistema inmunolgico del paciente Cuando se sospecha de una actinomicosis crnica.
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 Las infecciones crnicas localizadas son comnmente causadas por el estafilococo. Las infecciones de diseminacin rpida por el estreptococo. Infecciones con olor ftido por los anaerobios. Antibiticos orales ms efectivos: Bactericidas Metronidazol clavulnico Penicilinas. Macrolidos (Eritromicina, azitromicina) + acido

Fluoroquinolona Amikacina.

(Ciprofloxacina).

Amoxicilina

Cefalosporinas

Ceftriaxona

BacteriostaticosClindamicina.Tetraciclinas. .

Antibitico de uso profilctico Debe darse a grandes dosis para permitir su difusin hacia los tejidos contaminados por la bacteria. Dos a tres veces la dosis teraputica se ha sugerido. Para su efecto ptimo debe estar a niveles teraputicos en el tejido cuando ocurre la contaminacin. Por ello debe estar a niveles ptimos en el postoperatorio inmediato. Ha sido demostrado que si su administracin se lleva mas de 3 horas posteriores al momento de la contaminacin no es mas efectivo que su no administracin. La administracin de antibiticos despus de la ciruga no disminuye la incidencia de infeccin en el rea operada.

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CONCLUSiONES Es necesario la existencia de normas que regulen el uso de los antibiticos. Las autoridades sanitarias disponen de las atribuciones y del marco jurdico el establecimiento de penalidades a fin de hacer cumplir la norma. de salud por el impacto sanitario que esta problemtica tiene. La responsabilidad legal mdicos, farmacuticos y dirigentes de los establecimientos

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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

ANTIBITICOS" - CATEDRA DE FARMACOLOGA - MEDICINA - UNT 2005

"TRATAMIENTO ANTIINFECCIOSO". SECCION E. MANDELL, DOUGLAS & BENETTS. 6 EDICION. 2005.

EDUARDO DAS DE ANDRADE.TERAPEUTICA MEDICAMENTOSA EN ODONTOLOGIA: EDITORIAL ARTES MDICAS LTDA, 2006.

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Pgina 38