1 XXIV poglavlje

Demencije
Demencija se definie kao steeni i perzistentni poremeaj intelektualnih funkcija sa deficitom u najmanje tri od sledeih intelektualnih funkcija: (1) pamenje, (2) jezik, (3) vidnoprostorne sposobnosti, (4) linost i ponaanje i konano, (5) druge kognitivne sposobnosti (abstraktno miljenje, raunanje, prosuivanje, planiranje). Kljuno je da kognitivne promene moraju biti steene i dovoljno izraene da remete socijalni i profesionalni ivot bolesnika. Da bi se dobili to je mogue taniji podaci neophodno je uzeti detaljne anamnestike podatke ne samo od bolesnika, ve i od osoba bliskih bolesniku (heteroanamneza). Demencija nije jedinstven entitet, tj. postoje razliiti tipove demencije (Tabela 69), ali najee forme, Alzheimerova bolest, demencija sa Lewyjevim telima, frontotemporalna demencija, vaskularna demencija i demencija usled hidrocefalusa, ine skoro 99% svih sindroma demencije sa neurolokom etiologijom. Pamenje i vrste pamenja Pamenje je kognitivna funkcija koja omoguava zadravanje odreene informacije i njeno prizivanje, tj. ponovno stavljanje na raspolaganje svesti. Ovako definisano, pamenje je upravo ona funkcija koja ini moguim proces uenja. Kliniki razlikujemo tri vrste, odnosno tri nivoa pamenja: (a) neposredno upamivanje (radna memorija) se odnosi na koliinu informacija koje pojedinac moe da zadri u svesti, bez aktivnog napora upamivanja. Na primer, normalna osoba moe da neposredno pamti, tj. zadri u svojoj radnoj memoriji 7 brojki. To slikovito znai da veina osoba moe da uje sedmocifreni telefonski broj, prie telefonu i taj broj okrene bez bilo kakvog napora upamivanja. Preko 7 cifara bi ve zahtevalo aktivno upamivanje. Ovaj tip pamenja je poremeen kod izolovanih, fokalnih lezija gornjih delova frontalne kore. (b) Kratkorono pamenje obuhvata zadravanje i mogunost priseanja specifinih informacija (dogaaji, rei, brojevi) nakon perioda od nekoliko minuta do nekoliko sati. Ispitujemo ge jednostavnim pitanjima tipa: "Sa kim ste jutros razgovarali?" ili "ta ste dorukovali?" Pored toga, od bolesnika zahtevamo da zapamti

2 tri neutralne i meusobno nevezane rei (npr. lopta, sto, zastava) i traimo da ih ponovi nakon nekoliko minuta (npr. 5 minuta). Za ovaj tip pamenja je potrebna adekvatna funkcija medijalnog temporalnog renja, posebno hipokampusa i parahipokampalnih struktura. (c) Dugorono pamenja se odnosi na stare, dugo poznate informacije (uspomene iz kole, prva uiteljica, detalji vezani za zaviaj, imena osoba znaajnih u periodu detinjstva i dr.). Pretpostavlja se da se ovaj tip pamenja difuzno zadrava ("skladiti") u strukturama neokorteksa i za njegovo oteenje su potrebne difuzne lezije neokortikalnih struktura. Dijagnotiki postupak u sindromu demencije U susretu sa bolesnikom kod koga se sumnja na steeno kognitivno osiromaenje neophodno je postaviti pitanja o brzini razvoja demencije, o redosledu pojavljivanja primeenih kognitivnih deficita i poremeaja ponaanja, oteenju socijalnih funkcija, optem zdravlju i relevantnim bolestima (npr. modani udar, povreda glave, stanje ishranjenosti, upotreba nekih lekova i porodina anamneza). U svakodnevnoj praksi se koristi kratki, orijentacioni i lako primenjlivi test, Mini Mental Status Examination test (MMSE), koji nam pomae da se orijentiemo da li postoji kognitivno propadanje. Ovaj test ispituje orijentaciju u vremenu, prostoru, pamenje, serijsko oduzimanje, ispitivanje govora (razumevanje i izvravanje verbalnih i pisanih zahteva, ponavljanje reenice, pisanje) i precrtavanje. Njegov maksimalni skor je 30: ukoliko je MMSE skor 24, to znai normalno funkcionisanje, a kada je < 24 ukazuje na kognitivno oteenje i sugerie postojanje demencije. Detaljno neuropsiholoko testiranje se obavlja samo u sluajevima kada treba da se postavi dijagnoza demencije u veoma ranoj fazi bolesti, u bolesnika mlaih od 65 godina, u atipinim sluajevima, kada je depresija veoma izraena ili kada treba da se prati efekat terapije. U neurolokom pregledu panja se usmerava na fokalne neuroloke ispade, nevoljne pokrete, pseudobulbarne znake i dezinhibicione znake. Dezinhibicioni fenomeni ili tzv. primitivni refleksi (refleks puenja, refleks vakanje, palmomentalni refleks, refleks hvatanja i dr.) odraz su difuznih oteenja kortikalnih regiona, pre svega frontalnih renjeva. Razliite forme demencija prate i poremeaji motornih funkcija, obino opta usporenost pokreta, parkinsoni poloaj tela, postojanje rigiditeta,

3 ispoljavanje nevoljnih pokreta (mioklonus, tremor, horeja), oteenje piramidnog puta sa znakom Babinskog i dr. Retki sluajevi demencija su reverzibilni (tzv. reverzibilne demencije nasuprot ireverzibilnim demencijama), tj. izleivi (10%-15%). Kod bolesnika sa demencijom neophodno je iskljuiti postojanje bolesti titne lezde, deficit vitamina B12, tumor mozga, trovanja lekovima ili toksinim materijama, hronine infekcije mozga (test na sifilis) i depresiju, koja per se moe da bude pogreno dijagnostikovana kao demencija (tzv. pseudodemencija). Pregledi KT-om ili NMR-om nisu ni specifini, ni senzitivni za postavljanje dijagnoze demencije, ali nam pomau da iskljuimo primarne ili sekundarne neoplazme CNS-a, multinfarktna stanja, difuznu bolest bele mase, vaskularne malformacije, normotenzivni i druge forme hidrocefalusa. Osnovni principi klasifikacije demencija Klasifikacija demencija zasnovana na etiologiji razlikuje 4 osnovne grupe: degenerativne, vaskularne, infektivne demencije i demencije izazvane metabolikim bolestima (Tabela 69). Neprimetni ("unjajui") poetak i postepeno napredovanje tipino karakterie degenerativnu etiologiju, dok nagli ili vremenski jasnije definisani poetak ukazuje na postojanje udruenog neurolokog poremeaja (modani udar, tumor, primena lekova). Dugo koriena podela na senilne (one koje poinju posle 65. godine ivota) i presenilne demencije (one koje poinju pre 65. godine ivota) je prevaziena jer su patoloka ispitivanja pokazala da ovakva podela nema smisla, obzirom da su patoloke promene iste i da se radi samo o starosnom dijapazonu ispoljavanja istih poremeaja. Degenerativne demencije Alzheimerova bolest Gotovo kao anegdota zvui podatak da je Alois Alzheimer bolest koja e kasnije po njemu dobiti ime i od koje pati 5%-10% svih osoba starijih od 65 godina, kliniki i patoloki opisao 1906. godine analizom samo jedne bolesnice stare 51 godinu (Slika 127). Alzheimerova bolest definisana je kao kliniko-patoloki entitet koji

4 poinje poremeajima pamenja, a praen je razvojem progresivne demencije u sledeih nekoliko godina (Tabela 70). Epidemiologija Alzheimerove bolesti Alzheimerova bolest (AB) je najei tip demencije (60%-80% svih demencija). Pre 65. godine ivota, prevalencija obolelih od AB je < 1%, ali ve oko 65. godine dostie priblino 5%. Njena uestalost se posle 60. godine ivota udvostruava svakih 5 godina, tako da je prisutna kod oko 40% osoba starijih od 85 godina. Oito, starost je glavni faktor rizika za AB (Tabela 71). Pored starosti, u AB su izuzetno znaajni genetiki uticaji. Osoba koja ima srodnika prvog stepena obolelog od AB i sama e biti u 4 puta veem riziku od svojih vrnjaka da oboli od ove i inae este bolesti. Ipak, pozitivna porodina anamneza se dobija kod samo 10-20% obolelih od AB, to ukazuje da je ogromna veina kliniki sporadina. Ipak, u 5% bolesnika AB se nasleuje kao monogenski, autozomnodominantni poremeaj (Tabela 72), sa mutacijama u genima na hromozomima 1, 14 i 21. Proteini koje kodiraju geni na hromozomima 1 i 14 nazvani su simbolino presenilinima (PS), obzirom da demencija u ovakvim naslednim formama poinje ranije (ranije presenilna demencija; Tabela 72). Nasuprot genima ije mutacije uzrokuju AB, normalni polimorfizam gena koji kodira za apolipoprotein E (APOE) znaajno utie na rizik od budue pojave ove bolesti. Apolipoprotein E je protein koji uestvuje u transportu holesterola i u normalnoj populaciji postoje tri alela: 2, 3 i 4. Osobe koje imaju jedan APOE-4 (heterozigoti za APOE-4) su u 2-3 puta, a homozigoti sa obe kopije APOE-4 alela u ak 5 puta veem riziku da e oboleti od AB u odnosu na osobe bez APOE-4 alela. Uz to, kod osoba sa jednim ili oba APOE-4 alela, AB poinje ranije. Meutim, od AB obolevaju i osobe bez ovog alela, dok ak i homozigotne osobe za APOE-4 alel mogu biti bez ikakvih znakova demencije do duboke starosti. Prema tome, APOE-4 ne izaziva AB, ve se radi o genu podlonosti (susceptibilnosti) da se ova bolest javi. Patologija i patofiziologija Alzheimerove bolesti

5 Mozak bolesnika sa AB je upadljivo atrofian (Slika 128). U mikroskopskom nalazu dominira gubitak neurona, posebno u frontalnom, parijetalnom i temporalnom renju (Tabela 73), ali postoji miljenje da je kritina patoloka promena, posebno na poetku bolesti, gubitak sinapsi. Dva kljuna neuropatoloka nalaza u AB su (a) neuritini (senilni, amiloidni) plakovi i (b) neurofibrilarna klubad. Neuritini (senilni) plakovi (Slika 128) su ovalne mikroskopske lezije u vanelijskom prostoru mozga, sa strukturom koju ini centralno proteinsko jezgro uglavnom sastavljeno od fibrilarnog proteina, -amilioidnog peptida (A), koje je okrueno distrofikim nervnim zavrecima. Sam A nastaje razgradnjom iroko rasprostranjenog i mnogo veeg transmembranskog proteina, amiloidnog prekursorskog proteina (APP). Sekvenca A se upravo nalazi u okviru transmembranskog dela APP-a (Slika 129). Razgradnja APP-a se odigrava delovanjem sekretaza, grupe proteaznih enzima. Razgradnja putem -sekretaze "see" protein ba unutar sekvence A, pa se tada ovaj peptid ne oslobaa. Meutim, kada je u pitanju sekretaza, na koju se nadovezuje delovanje nekoliko -sekretaza, oslobaa se upravo sekvenca A, koja moe da ima 40 ("kratka" forma) ili 42 aminokiseline ("duga" forma). A, a posebno "duga" forma, ima sklonost da stvara oligomere sa drugim peptidima i da inicira nagomilavanje amiloida u formi opisanih vanelijskih plakova. Prema hipotezi amiloidne kaskade pretpostavlja se da svako stanje koje bi uzrokovalo poveano oslobaanje, posebno "duge" forme A (na primer, poremeaj ravnotee delovanja - i -sekretaze u korist -sekretaznog puta razgardnje APP-a) moe da predisponira ka stvaranju amiloidnih depozita. Nagomilani A moe da oteti tkivo mozga na vie naina, ukljuujui direktnu neurotoksinost, apoptozu, oksidativni stres i drugo. Mutacije navedene na Tabeli 4 svoje dejstvo takoe ostvaruju putem poremeaja u opisanoj amiloidnoj kaskadi, tj. tako to poveavaju oslobaanje A, a posebno njegove "duge" forme sa 42 aminokiseline. Neurofibrilarna klubad (Slika 128) su, suprotno, lokalizovana unutar samih neuronima i ine ih parni helikalni filamenti hiperfosforilisanog tau proteina. Ona se prvo javljaju u strukturama hipokampusa, a svoje patofizioloko delovanje ostvaruju remeenjem citoskeleta neurona, sa posledinom neurodegeneracijom i smru neurona. Navedene promene uzrokuju ozbiljne poremeaje u razliitim neurotransmiterskim sistemima mozga (acetilholin, norepinefrin, dopamin, serotonin, glutamat, peptidni transmiteri i dr.). Sa farmakoloke take gledita posebno je vano

6 smanjenje aktivnosti holin acetiltransferaze (i do 90%), enzima sinteze acetilholina, u kori mozga i hipokampusu. Ovaj enzim se nalazi u holinergikim neuronima i opisani pad njegove aktivnosti posledica je izumiranja holinergikih neurona u bazoseptalnim jedrima, a posebno nucleusu basalisu Meynert, koji se projektuju ka kori mozga gde oslobaaju acetilholin. Utvreno je da teina kognitivnog oteenja, posebno u domenu pamenja, korelira sa gubitkom neurona u Meynertovom jedru i sa padom aktivnosti holin acetiltransferaze u kori mozga. To je bila osnova terapijskih pokuaja da se kognitivni poremeaji poprave primenom inhibitora acetilholin esteraze, enzima razgradnje acetilholina. Njihovom primenom bi se povealo i produilo delovanje nedostajueg acetilholina u sinaptikim prostorima kore obolelih od AB. Klinika slika Alzheimerove bolesti Bolest poinje neprimetno, "unjajue" i potom napreduje do neizbene smrti u proseku nakon 8-10 godina. Iz didaktikih razloga klinike poremeaje emo podeliti u tri osnovne grupe: (a) kognitivni, (b) psihijatrijski i (c) poremeaji linosti, mada se tokom bolesti oni prepliu. (a) Prve albe bolesnika se gotovo po pravilu odnose na poremeaj pamenja, posebno za skoranje dogaaje (skori razgovor, susret koji se odigrao prethodnih dana, ta je dorukovao), dok je seanje na starije dogaaje ili doivljaje ouvano, mada sa napredovanjem AB i ono biva oteeno. Bolesnik zaboravlja dogovore, a sam se ali da ne moe da se seti imena. Verbalna komunikacija i fluentnost govora su rano smanjene, bolesnik ima tekoe u pronalaenju rei, a vremenom govor postaje afazian i u zavrnim fazama AB bolesnik je mutistian. Oteenje vidnoprostorne orijentacije ogleda se u zaturanju predmeta ili jo drastinije, u nesnalaenju u prostoru u kome se kree decenijama: bolesnik se izgubi pri rutinskom odlasku u prodavnicu u najbliem susedstvu, ne prepozna stanicu u prevozu na kojoj godinama silazi i nastavlja vonju, u sopstvenom stanu nakon nonog odlaska u toalet nije u stanju da se vrati u spavau sobu i dr. Postepeno, kognitivni problemi poinju da naruavaju organizaciju svakodnevnih ivotnih i radnih aktivnosti (npr. upravljanje motornim vozilom, kuni poslovi sa tipinim zaboravljanjem da se elektrini aparati iskljue, problemi u kupovini i finansijskim transakcijama zbog oteenog raunanja). U srednjem stadijumu AB razvijaju se kortikalni poremeaji: apraksija (tekoe sa oblaenjem, linom higijenom, upotrebom aparata ili alata, uzimanjem obroka), afazija i agnozija

7 (neprepoznavanje bliskih osoba, pa ak i suprunika i dece). Kako AB napreduje ispoljavaju se poremeaji apstraktnog miljenja, oteano je ili onemogueno reavanje problema ili donoenje odluka, tako da relativno brzo bolesniku postaje potrebno svakodnevno nadgledanje i pomo u obavljanju i elementarnih svakodnevnih ivotnih aktivnosti. (b) Depresija sa nesanicom (do 50% obolelih od AB), apatija i anksioznost mogu rano da se ispolje i nisu u korelaciji sa teinom kognitivnog osiromaenja. Od sumanutih ideja koje su obino paranoidno strukturisane (potkradanje, neverstvo) i uglavnom vidnih halucinacija pati svaki peti bolesnik. Pojedini bolesnici ispoljavaju fenomen "stranca u kui", uz vrsto uverenje da neke nepoznate osobe ive i kreu se u njihovom stanu. Povremeno likove sa televizijskih ekrana doivljavaju kao stvarne i raspravljaju se sa njima. Retki bolesnici ne prepoznaju sopstveni lik u ogledalu. (c) Poremeaji ponaanja obolelih od AB su tradicionalno opisivani kao groteskno, pojaano ispoljavanje nekih premorbidnih osobina (tvrdiluk, agresivnost, sakupljanje nepotrebnih predmeta i dr.), ali se radi o znatno teoj dimenziji poremeaja, koja je, uz psihijatrijske probleme, esto odluujua kod smetanja bolesnika u specijalizovane ustanove. Bolesnici esto poremete dnevno-noni ritam spavanja, to je iscrpljujue za ukuane, imaju potrebe da lutaju (tzv. "nona lutanja"), mogu da budu apatini ili, suprotno, dezinhibisanog ponaanja (ukljuujui seksualnu dezinhibisanost), sa agitacijom kao najteim stanjem koje se, na alost, javlja kod 70% bolesnika u kasnijim fazama AB. Oni tada ispoljavaju snaan psihomotorni nemir, tumaraju bez predaha, fiziki i/ili verbalno napadaju osobe u okolini i dr. U poslednjem stadijumu bolesti bolesnici su najee vezani za krevet u generalizovanom rigoru, mutistini su i inkotinentni. Takoe se javljaju miokloniki trzajevi i generalizovani epileptiki napadi. Smrt nastupa usled infekcija i sepse, neishranjenosti, poremeaja rada srca ili embolije plua. Postavljanje dijagnoze Alzheimerove bolesti Prvo pravilo je da je AB klinika dijagnoza! Ne postoji ni jedan pojedinani simptom ili znak u klinikoj slici koji je specifian za AB, ve se mora analizirati celina anamnestikih i klinikih podataka (Tabela 70). Drugo pravilo je da ne postoji ni jedan laboratorijski, neurofizioloki ili radioloki test ili metod kojim se dijagnoza AB moe sa sigurnou postaviti, pa je

8 njihova uloga prvenstveno u iskljuivanju drugih diferencijalno dijagnostikih mogunosti. Terapija Alzheimerove bolesti Uvreeno je miljenje ak i meu lekarima da je AB poremeaj u kome nema terapijskih mogunosti i da se sem nege ovim bolesnicima nema ta ponuditi. To meutim, nije tano. Teorijski, terapiju AB moemo podeliti u dve osnovne grupe: (a) neuroprotektivna terapija, sa korienjem prvenstveno antioksidativnih lekova, i (b) simptomatska terapija, kojom pokuavamo da kontroliemo kognitivne, ali i psihijatrijske smetnje i poremeaje ponaanja. -Tokoferol (vitamin E) i selegilin (inhibitor MAO-B) izgleda da odlau razvoj kasnijih faza AB, verovatno svojim antioksidativnim delovanjem. Obzirom na ve opisanu ulogu holinergikog sistema, uvedena je terapija inhibitorima holinesteraze, sa idejom da se smanji razgradnja acetilholina i produi njegovo delovanje u nivou holinergikih sinapsi kore mozga. Ovi inhibitori (donepezil, rivastigmin, galantamin) u sluajevima blage do umerene AB uzrokuju umerene, ali merljive pozitivne efekte na kognitivne funkcije, poremeaje ponaanja i funkcionalno stanje bolesnika. Inhibitori holinesteraze ne zaustavljaju napredovanje bolesti (radi se samo o simptomatskoj terapiji), ali odlau neophodnost institucionalizacije bolesnika i verovatno smanjuju smrtnost. Antagonist N-methylD-aspartatnih (NMDA) glutamatnih receptora, memantin, preporuen je za leenje umerene do teke forme AB. U leenju depresije koriste se antidepresivi bez ili sa malim antiholinergikim efektima, dok se psihotropni lekovi (antipsihotici, anksiolitici i antikonvulzivna sredstva) koriste u terapiji psihoza i stanja agitiranosti. Demencija sa Lewyjevim telima (DLT) Lewyjeva tela (Slika 130), intraneuronske ovalne inkluzije, tradicionalno se vezuju za Parkinsonovu bolest, kada su dominantno lokalizovane u neuronima jedara modanog stabla koja su podvrgnuta neurodegenerativnom procesu, a posebno substantie nigre. Meutim, Lewyjeva tela su identifikovana i u jednoj grupi bolesnika sa demencijom, ali je njihova distribucija tada bila znatno ira i difuzno je zahvatala koru i

9 subkortikalne strukture mozga. Ovaj entitet nazvan je demencija sa Lewyjevim telima (DLT; u literaturi se jo koriste i bolest difuznih Lewyjevih tela ili bolest kortikalnih Lewyjevih tela. DLT obino poinje posle 60.-65. godine ivota i karakterie se uporednom pojavom kognitivnih i bihejvioralnih poremeaja, sa jedne, i parkinsonizma, sa druge strane. Obe navedene dimenzije poremeaja ne moraju da se jave istovremeno, ali se sugerie da je za dijagnozu DLT potrebno da se uporedno ispolje unutar jedne godine, uz zapaanje da su kognitivni poremeaji izraeniji od ekstrapiramidnih. Izraeni poremeaji pamenja ne moraju da budu prisutni u poetnim fazama bolesti. Bolesnici su apatini, bradifrenini, ispoljavaju tekoe u tzv. frontalnim funkcijama (razumevanje sloenih naloga, reavanje problema, usmeravanje panje i dr.). esta je prostorna dezorijentacija, neprepoznavanje ili lano prepoznavanje osoba, a relativno karakteristian znak je znak verbalnog bloka, kada bolesnik stane usred reenice jer je izgubio misaoni tok. Meutim, kljuna karakteristika opisanih mentalnih problema je njihova fluktuacija: periode lucidnosti, tj. gotovo normalne kognicije i panje, smenjuju periodi konfuznosti i/ili teke pospanosti. Druga karakteristika su rane, zastraujue, uglavnom vidne halucinacije, preteno dobro formiranih insekata, malih ivotinja i ljudi. Depresija i sumanute ideje su este, ali je agresivno ponaanje i agitiranost retka i javlja se samo u kasnim fazama bolesti. esto su prisutni ponovljeni, neobjanjivi padovi. Inhibitori acetilholin esteraze koriste se u kontroli kognitivnih, ali i neuropsihijatrijskih poremeaja (halucinacije) u DLT. Ovi bolesnici imaju neobinu preosetljivost prema klasinoj neuroleptikoj terapiji, sa izraenim neeljenim reakcijama i pri uobiajenim dozama. Stoga se u leenju psihoza i agitacije u okviru DLT preporuuje kvetiapin, klozapin i olanzapin (tzv. atipini neuroleptici). Frontotemporalne demencije Frontotemporalne demencije (FTD) obuhvataju do 10% svih demencija sa poetkom pre 65. godine ivota. FTD su kliniki heterogen entitet i ukljuuju staru dijagnozu Pickove bolest kao subkategoriju ove grupe. Pickovu bolest prati lobarna atrofija temporalnih i/ili frontalnih renjeva, koja moe da bude asimetrina i da zahvata i bazalne ganglije. Mikroskopski nalazi ukljuuju gliozu, gubitak neurona i/ili postojanje baloniranih neurona sa citoplazmatskim inkluzijama poznatim kao Pickova

10 telaa. Abnormalni tau proteini su glavna strukturna komponenta ovih inkluzionih tela. Kliniki u Pickovoj bolesti postoji spora progresivna demencija uz estu bulimiju, poremeaje linosti, poremeaje govora (po tipu afazije ili po tipu specifinih poremeaja govora sa prisilnim ponavljanjem koje povremeno zadobija formu eholalije ili osiromaenja govora sve do mutizma), emocionalnu dezinhibiciju, razdraljivost, esto besciljno lutanje i ponekad ekstrapiramidne znake. U ranim fazama bolesti poremeaji ponaanja su izraeniji u odnosu na poremeaje pamenja! U frontotemporalnim demencijama van okvira Pickove bolesti, u klinikoj slici, sve do krajnjih stadijuma bolesti, dominiraju poremeaji ponaanja (apatija, rani gubitak uvida u sopstveno ponaanje, emocionalna "zaravnjenost", inertnost, dezinhibicija, stereotipno ponaanje) u odnosu na pamenje i druge kognitivne ispade, tako da ovi bolesnici imaju glavne probleme u socijalnom okruenju. Jedna od korisnih klinikih maksima je da, za razliku od veine drugih tipova demencije, FTD prijavljuju ukuani i lanovi porodice, dok bolesnik ne shvata njihovu brigu. esti su nekontrolisano uzimanje hrane i poveanje telesne teine, uoljiv gubitak brige o sopstvenoj higijeni i izgledu, perseverativnost i stereotipno ponaanje, aspontanitet ili "krtost" u govoru, odnosno, suprotno, potreba/pritisak da neprekidno pria obino stereotipne sadraje, lascivne i neadekvatne ale, mentalna rigidnost i neuvaavanje oiglednih injenica, nemogunost da se due usredsredi na neku aktivnost, ekstrapiramidni znaci i dr. Neuroradioloke metode (KT i NMR) obino pokazuju frontalnu ili fronto-temporalnu atrofiju mozga. Ne postoji specifina terapija za FTD, ali u ovoj grupi nije preporuljiva primena inhibitora holinesteraza. Vaskularna demencija Demencija i intelektualno osiromaenje mogu biti posledica oteenja modanog tkiva uzrokovanog bilo ishemikim ili hemoragikim modanim udarom (MU), odnosno vaskularnom boleu mozga u najirem smislu (vaskularna demencija) (Tabela 74). Vaskularna demencija (VaD) je drugi najei uzrok demencije uopte. Faktori rizika za razvoj VaD ukljuuju uznapredovalu starost bolesnika, eernu bolest, anamnezu o prethodnim modanim udarima, kao i veliinu i lokalizaciju modanog oteenja.

11 Vaskularna demencija je kliniki heterogen sindrom to oteava postavljanje jedinstvenih kriterijuma za njenu dijagnozu. Iako se veina VaD razvija nakon kliniki prepoznatog MU, kod nekih bolesnika tu vezu nije mogue postaviti na osnovu klinikih manifestacija, obzirom da se infarktne zone mozga konstatuju tek radiolokim (KT i NMR) pregledom, a bez ikakvih klinikih ispoljavanja (tzv. "nemi infarkti"). Velike ishemike lezije uzrokuju VaD, posebno ako su lokalizovane u frontalnim, temporalnim ili parijetalnim regionima. Pored ovih razloga, kortikalna VaD moe biti uzrokovano akumulacijom oteenja u sluajevima multiplih, manjih, obostranih supratentorijalnih infarkta (tzv. multiinfarktna demencija; MID). Naime, teorija praga podrazumeva da je neophodno da se oteti odreena koliina tkiva mozga (50-100 cm3) iznad koje se manifestuje kognitivno osiromaenje, odnosno demencija. Kod ovih bolesnika u anamnezi postoje podaci o viestrukim iznenadnim neurolokim deficitima i naglom poetku kortikalnog sindroma usled ponavljanih aterotrombotikih ili kardioembolikih MU. Ponavljani MU rezultiraju u tzv. stepenestoj progresiji bolesti (nagla pogoranja sa fazama platoa izmeu). Prisutni su fokalni neuroloki deficiti (hemipareza, hemisenzorni simptomi, afazija, hemianopsija, pseudobulbarna paraliza i dr.). KT ili NMR pokazuju multiple infarktne zone (Slika 131). Meutim, pored multiinfarktnih stanja, VaD moe da se nadovee i na pojedinane, strateki lokalizovane infarkte (hipokampus, medijalni talamus, jedro kaudatusa i desni parijetalni reanj). VaD je esto povezana sa multiplim lakunarnim infarktima (status lacunaris) i/ili lezijama bele mase (tzv. leukoarajoza). Uzrok ovih promena je bolest malih krvnih sudova mozga (mikroangiopatija). Periventrikularne lezije bele mase se otkrivaju KTom, ali jo uspenije NMR-om, kada se na T2 sekvencama vide kao zone poveanog signala (hiperintenziteta), posebno oko frontalnih i okcipitalnih rogova lateralnih komora, ali esto i u frontalnoj beloj masi, centrumu semiovale i bazalnim ganglijama (Slika 132). Teina navedenih lezija bele mase varira od malih fokalnih lezija do velikih, konfluentnih zona poremeanog denziteta u beloj masi, obino oko rogova modanih komora (leukoarajoza ili ishemika bolest subkortikalne bele mase; Slika 132). Ovaj poremeaj je najverovatnije rezultat hronine ishemije kao posledice okluzivne bolesti malih penetratnih modanih arterija i arteriola. Demencija tada najee poinje veoma podmuklo i ima sporu progresiju. Subkortikalni sindrom izazvan oteenjem duboke bele mase se karakterie poremeajima hoda (hod malim koracima ili "marche petits pas"), ekstrapiramidnim znacima, pseudobulbarnim

12 znacima, izolovanim piramidnim znacima, depresijom i emocionalnom labilnou, "frontalnim" ponaanjem, apatijom i ogranienim interesovanjima, tekoama da se pree sa jedne ideje ili plana na drugi, poremeajima panje i persevaracijama i blagim poremeajem pamenja. Euforija, bezrazlona veselost ili, suprotno, agresivno ponaanje, se esto viaju. U uznapredovalim stanjima, esti su urinarna inkotinencija i dizartrija. Leenje VaD treba da bude usredsreeno na (a) prevenciju novih vaskulnih poremeaja (npr. sekundarna prevencija aspirinom, antikoagulantnim sredstvima i dr.) i (b) adekvatno zbronjavanje postojeih faktora rizika za cerebrovaskularnu bolest (hipertenzija, bolesti srca, eerna bolest, povieni serumski lipidi). Izvestan simptomatski efekat moemo, kao kod AB, oekivati od primene inhibitora holinesteraza i glutamatnih antagonista (memantin). Infektivne demencije Prionske bolesti (spongiformne encefalopatije) Prionske bolesti su retka, naalost fatalna prenosiva neurodegenerativna oboljenja esto praena brzim razvojem demencije kao najupeatljivijim klinikim ispoljavanjem (Tabela 75). One se karakteriu slinim histopatolokim nalazom koji ukljuuje spongiformnu degeneraciju (otuda: spongiformne encefalopatije), gubitak neurona mozga i proliferaciju astrocita. Prenosivi patogen je proteinska, infektivna partikula nazvana prion (kovanica od engl. proteinaceous and infectious). Gen na hromozomu 20 kodira za prionski protein (PrP). U prionskim bolestima se odigrava posttranslaciona konverzija normalnog celularnog prionskog proteina (PrPc) u abnormalnu izoformu, koja je prvi put opisana kod ovaca sa boleu scrapie (otuda: PrPSc). U tom procesu (PrPc PrPSc) se menja prostorna konfuguracija proteina i PrPSc zauzima nerastvorljivu strukturu -nabrane ploe koja pospeuje polimerizaciju proteina u amiloidne fibrile. Prema tome, PrPc i PrPSc imaju identinu sekvencu aminokiselina, ali je sadraj strukture -nabrane ploe povean u PrPSc. ta je sutina procesa? PrPSc, nastao spontano ili usled mutacija u genu koji kodira za prionski protein, ima sposobnost da se vee za normalni PrPc u eliji i da kod njega izazove identine konformacione promene, tj. da ga prevede u PrPSc. Jednom reju, abnormalna forma, PrPSc, koristi normalni membranski prionski

13 protein domaina, PrPc, kao osnovu za svoju sopstvenu replikaciju, ime se proces eksponencijalno ubrzava (Slika 133). Poveanje sadraja strukture -nabrane ploe je praeno smanjenom mogunou razgradnje tog proteina, njegovom smanjenom rastvorljivou u vodi i poveanom sklonou da polimerizuje, tj. stvara agregate sa drugim proteinima. Unutarelijsko nagomilavanje agregata PrPSc uzrokuje vakuolizaciju neurona, njihovu degeneraciju i smrt. Creutzfeldt-Jacobova bolest (CJB) je najea u grupi prionskih bolesti oveka (godinja incidenca je jedan oboleli na milion stanovnika). CJB je fatalna transmisivna bolest CNS-a sa rapidno progresivnim razvojem demencije u kojoj su u razliitom stepenu degenerativnim procesom zahvaene kora mozga, bazalne ganglije, mali mozak, modano stablo i kimena modina. Dijagnoza se obino postavlja izmeu 50. i 70. godine ivota, podjednako u mukaraca i ena. Infektivni agens je prisutan u tkivu mozga i kimene modine, likvoru, oku, pluima, limfnim vorovima, bubrezima, jetri i slezini, ali ne i u drugim telesnim tenostima. Opisano je retko akcidentalno prenoenje sa oveka na oveka (transplantacija korneje, implantacija kortikalnih elektroda, ekstrakt hipofize, intravenski imunoglobulini). Uobiajena mehanika i hemijska sredstva (rutinski autoklav, formalin) ne predstavljaju zatitu, pa se sugerie da se sa bolesnicima od CJB postupa sa istim merama zatite i opreza kao kod bolesnika sa serumskim hepatitisom. Klinike karakteristike dovoljne za dijagnozu sporadine CJB su rapidno progresivna demencija (poremeaji pamenja, afazija do teke demencije) sa mioklonusom (multifokalni trzajevi pojedinih delova tela), piramidni znaci, periodini strmi talasi na EEG-u (u 2/3 sluajeva tipini periodini iljak-talas kompleksi; Slika 98), te ekstrapiramidni i cerebelarni poremeaji. Retke forme CJB mogu da ponu sa psihijatrijskim problemima kao to su anksioznost, euforija, depresija, apatija, sumanute ideje sa halucinacijama. Brzi progresivni razvoj bolesti za nekoliko meseci dovodi do tekog stanja akinetskog mutizma ili kome i do neizbene smrti obino unutar 6-12 meseci od poetka bolesti. Kod 15%-20% bolesnika CJB se nasleuje po autozomno-dominantnom tipu usled mutacija u genu koji kodira za prionski protein na hromozomu 20. Pretpostavlja se da navedene mutacije pokreu konverziju PrPc u PrPSc. Za razliku od velike veine sporadinih, bolesnici sa naslednom formom CJB su mlai na poetku bolesti, bolest ima dui tok, a retko se nalaze periodina EEG pranjenja.

14 Ne postoji specifina dijagnostika metoda koja za ivota omoguava postavljanje dijagnoze CJB, ali dijagnozu potkrepljuje povien nivo proteina 14-3-3 u likvoru bolesnika (povien i u nekim drugim bolestima tipa herpes simplex encefalitisa), kao i hiperintenzivni signali u bazalnim ganglijama na NMR-u. Definitivna dijagnoza se postavlja nalazom klasinih histopatolokih promena i imunodetekcijom PrPSc u modanom tkivu nakon autopsije. Nova varijanta CJD, koja se vezuje za bolest ludih krava i pretpostavlja da se prenosi na oveka korienjem mesa inficiranih ivotinja, poinje u mlaem ivotnom dobu (pre 40. godine, a proseno oko 30. godine), ima produen tok i u poreenju sa klasinom formom CJB, obino izostaju periodini EEG kompleksi, dok protein 14-3-3 nije povien u likvoru. Bolesnici sa ovom formom najee ispoljavaju psihijatrijske manifestacije (anksioznost, depresiju, nesanicu, apatiju), cerebelarnu simptomatologiju, nevoljne pokrete (mioklonus, horeja, distonija) i demenciju. Pojedini bolesnici imaju parestezije ili bolne poremeaje senzibiliteta. Ne postoji specifino leenje CJB. Blagi kognitivni poremeaj Obzirom da veina demencija sporo napreduje, moe se pretpostaviti da kod osoba koje npr. razviju AB, postoji prelazni period blagih kognitivnih poremeaja koji postepeno evoluiraju ka punoj klinikoj slici demencije. Postavljen je koncept blagog kognitivnog poremeaja (BKP) kao stanja u kome je osoba blago kognitivno osiromaena u poreenju sa svojim vrnjacima, ali ti poremeaji i nedostaci nisu dovoljni da bi se ispunili kriterijumi za demenciju. Upravo su osobe sa BKP one koje imaju vei rizik od razvoja demencije u nekoliko sledeih godina. Naime, 10%-15% osoba sa BKP godinje razvija demenciju ( 80% u sledeih 6 godina) u poreenju sa samo 1%-2% u normalnoj grupi vrnjaka. Treba meutim, naglasiti da postoje osobe sa BKP iji se kognitivni poremeaji ne konvertuju tokom vremena u demenciju. Zato je vaan koncept BKP? Ukoliko bi postojala terapija koja usporava (ili zaustavlja) patoloki proces u osnovi demencije (tzv. protektivna terapija), upravo bi tranzicioni period BKP bio optimalna faza za njenu primenu.

15 Tabela 69. Klasifikacija demencija prema etiologiji

Neurodegenerativne demencije
A. Primarne ("iste") degenerativne demencije Alzheimerova bolest Demencija sa Lewyievim telima Frontotemporalna demencija i dr. B. "Demencija plus sindromi (demencija u sklopu drugih degenerativnih bolesti) Parkinsonova bolest Progresivna supranuklearna paraliza Kortikobazalna degeneracija Huntingtonova bolest i dr.

Vaskularna demencija
Multinfarktna demencija Demencija sa subkortikalnom ishemijskom vaskulnom boleu

Infektivne demencije
Neurolues AIDS demencija kompleks Sporadina i nova varijantna forma Jakob-Creutzfeldtove bolesti Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Metabolike i endokrine demencije

Nedostatak vitamina (B1, B12, folna kiselina), bolesti titne lezde, poremeaj metabolizma kalcijuma, insuficijencija jetre i bubrega

Normotenzivni hidrocefalus Tumori mozga

16 Tabela 70. Kriterijumi za dijagnozu Alzheimerove bolesti (prema DSM-IV) Postepen poetak i kontinuiran pad kognitivnih funkcija sa prethodno viih nivoa, to uzrokuje i poremeaj u socijalnom i profesionalnom funkcionisanju bolesnika Poremeaj pamenja za skorije dogaaje i najmanje jedno od sledeih: poremeaj jezikih funkcija problemi sa nalaenjem rei poremeaj praksije poremeaj vizuelnog procesiranja vizuelna agnozija konstruktivni poremeaji poremeaji egzekutivnih funkcija, ukljuujui abstraktno miljenje i koncentraciju Kognitivni defekti nisu posledica drugih psihijatrijskih, neurolokih ili sistemskih bolesti Kognitivni poremeaj se ne ispoljava iskljuivo u sklopu delirijuma

17 Tabela 71. Glavni faktori rizika za Alzheimerovu bolest

Starost Genetski uticaji Status polimorfizma apolipoproteina E

enski pol Manjak obrazovanja Trauma glave Vaskularni faktori rizika (povieni holesterol, hipertenzija, koronarna bolest, eerna bolest tip II, insulinska rezistencija...)

18 Tabela 72. Osnovne genetiki lokusi u etiopatogenezi Alzheimerove bolesti (AB) Hromozom Gen % obolelih od AB Poetak (godine) 21 APP 45-60 <1 14 PS-1 1-5 30-60 1 PS-2 50-65 <1 19 APOE 50-60 60+ AB = Alzheimerova bolest; APP = amiloidni prekursorski protein; PS-1 = presenilin-1; PS-2 = presenilin-2; APOE = apolipoprotein E

19 Tabela 73. Osnovne patoloke promene u Alzheimerovoj bolesti A. Gubitak elija i sinapsi B. Neuritini (senilni) plakovi C. Neurofibrilarna klubad Navedene premene se neizostavno javljaju u neokorteksu, posebno asocijacionim predelima hipokampusu, ukljuujui entorinalnu koru kompleksu amigdala nucleusu basalisu - Meynert Navedene premene se ponekad javljaju i u medijalnom jedru talamusa dorzalnom tegmentumu locusu coeruleusu paramedijalnoj retikularnoj areji lateralnom jedru hipotalamusa

20

21 Tabela 74. Tipovi vaskularnih kognitivnih poremeaja

Post-apoplektiformna demencija (demencija nakon modanog udara) Vaskularne demencije Multi-infarktna demencija (kortikalna) Subkortikalna ishemika vaskularna demencija (Binswangerova bolest i status lacunaris) Demencija izazvana pojedinanim, strateki lociranim infarktima Hipoperfuziona demencija Demencija kao posledica specifinih arteriopatija mozga

Meovita demencija (vaskularna demencija i Alzheimerova bolest) Vaskularni blagi kognitivni poremeaj (ne ispunjava formalne kriterijume za demenciju)

22 Tabela 75. Prionske bolesti oveka Creutzfeldt-Jacobova bolest-sporadina forma Creutzfeldt-Jacobova bolest-familijarna forma Creutzfeldt-Jacobova bolest-nova varijanta Fatalna familijarna insomnija Gerstman-Straussller-Scheinkerova bolest Kuru

23 Naslovi slika Slika 127. Portret Aloisa Alzheimera i njegove bolesnice stare 51 godinu Slika 128. Prikaz mozga (a) normalne osobe i (b) izraena atrofija mozga obolelog od Alzheimerove bolesti. Osnovne promene patoloke promene obuhvataju (c) ekstracelularne neuritine (amiloidne, senilne) plakove i (d) intracelularnu neurofibrilarnu klubad. Slika 129. Shematski prikaz hipoteze "amiloidne kaskade". Amiloidni prekursorski protein (APP) se primarno razgrauje dejstvom -sekretaze, koja protein "see" unutar same transmembranske sekvence -amiloidnog peptida (A), pa se u ovom procesu ne oslobaa A, ve solubilni APP (sAPP). Meutim, u manjem stepenu se dejstvom sekretaze, a potom -sekretaza, "isecaju" upravo fragmenti A, koji se u normalnim uslovima oslobaaju samo u manjim koliinama. U Alzheimerovoj bolesti iz razliitih razloga, ukljuujui genetike, nastupa predominacija -/-sekretaznog puta, sa poveanim oslobaanjem A. Ovaj peptid, posebno dua forma sa 42 aminokiseline, u prisustvu jona Zn++ i Cu++ stvara oligomere i potom fibrile sa konanim stvaranjem neuritinih (senilnih, amiloidnih) ploa. Slika 130. Prikaz eozinofilne, intracitoplazmatske inkluzije Lewyjevog tela Slika 131. Kompjuterizovana tomografija mozga bolesnika sa vaskularnom demencijom koja je posledica multiplih lakunarnih infarkta u tkivu mozga Slika 132. Magnetna rezonanca mozga bolesnika sa vaskularnom demencijom usled difuznih promena u beloj masi (leukoarajoza) Slika 133. Shematski prikaz eksponencijalne propacije PrPSc u kontaktu sa PrPc (vidi objanjenje u tekstu)

24

Slika 127

25

a d

Slika 128

26

Slika 130

27

Slika 131

28

Slika 132

29

+
PrPSc PrPc

Slika 130

30

31

Slika 129

ekstracelularno

sAPP

APP

manje solubilni APP (sAPP)

-sekretaza -sekretaza

-amiloid (A)

vie

A
Oksidativni stres Apoptoza Jonski disbalans

plazma membrana

-sekretaza

Senilni plak Gubitak neurona Zapaljenje

intracelularno

Fibrilizacija A

Slika 3