Inflamacin aguda y crnica

Caractersticas generales de la inflamacin

Inflamacin: respuesta del husped encargada de deshacerse de tejido daado o necrtico y de invasores como los microbios. Es fundamentalmente una respuesta de proteccin, pues elimina las causas de dao a la clula y sus consecuencias. Sin inflamacin las infecciones estaras descontroladas y la heridas no sanaran. En la prctica mdica es importante porque en ocasiones puede estar mal conducida y poco controlada. La inflamacin es un conjunto de reacciones en los tejidos que consisten en respuestas de los vasos sanguneos y leucocitos, coordina la reaccin de los vasos sanguneos, leucocitos y protenas plasmticas. Factores producidos por clulas o derivados de protenas (mediadores de Inflamacin). conducen: Inician y amplifican la respuesta inflamatoria

Estmulos inflamatorios activan o estimulan

Reaccin vascular y celular

Microbios, clulas necrticas

Componentes principales

La inflamacin puede ser aguda o crnica dependiendo de la naturaleza del estmulo y la efectividad en eliminar la causa. Aguda: de inicio rpido, corta duracin, durando horas o pocos das; principales caractersticas edema y migracin leucocitaria (neutrfilos). Crnica: si la aguda falla en eliminar el invasor o puede ser insidiosa desde el inicio. De duracin ms larga, presencia de linfocitos y macrfagos, proliferacin de vasos sanguneos, fibrosis y destruccin tisular. La inflamacin termina cuando la agresin es eliminada. La reaccin se resuelve porque los mediadores se disipan y los leucocitos tienen vidas medias cortas, adems se inician mecanismos antiinflamatorios. Al mismo tiempo de la inflamacin hay un intento de reparacin del tejido que llega a ser ms efectivo luego se neutraliza la influencia daina. Puede ser de tres maneras: - El tejido daado se reemplaza por la regeneracin de las clulas parenquimales nativas. - Rellenando el defecto con tejido fibroso (cicatrizacin). - Por una combinacin de ambas (ms comn). La inflamacin puede ser nociva: los mismos mecanismos diseados para destruir clulas invasoras y tejido necrtico puede daar clulas normales, o puede estar mal dirigida contra el tejido propio (artritis reumatoide, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, hipersensibilidad). La inflamacin crnica tiene un papel en aterosclerosis, diabetes tipo 2, Alzheimer y cncer.

Acontecimientos histricos
Celsus, un escritor romano, enlist los cuatro signos cardinales de la inflamacin:

Calor

Dolor

Prdida de la funcin

Rubor

Tumor

Un quinto signo fue aadido en el siglo XIX por Rudolf Virchow: Prdida de la funcin. EL cirujano John Hunter not que la inflamacin no es una enfermedad, sino una respuesta del husped con un efecto saludable. Elie Metchnikoff descubri el proceso de la fagocitosis observando la ingestin de una espina de rosa por amebocitos en una larva de estrella de mar. Sir Thomas Lewis, estudiando la respuesta inflamatoria en la piel, estableci el concepto de que sustancias qumicas, como la histamina, producidas localmente en respuesta al dao, median los cambios vasculares en la inflamacin.

Inflamacin aguda
Es una respuesta rpida del husped que sirve para llevar leucocitos y protenas plasmticas (como anticuerpos) al sitio de inflamacin o al tejido daado. Tiene tres componentes principales: - Alteracin del calibre vascular Incrementa el flujo sanguneo. - Cambio estructural en la microvasculatura Permite a las protenas plasmticas y leucocitos dejar la circulacin. - Emigracin de los leucocitos de la microcirculacin, su acumulacin en el foco de infeccin y su activacin para eliminar el agente agresor.

Estmulos de la inflamacin aguda

Infecciones: bacterianas, virales, fngicas, parasitarias y toxinas microbianas. Necrosis tisular (isquemia), trauma, dao fsico y qumico (quemaduras, irradiacin). Molculas liberadas de las clulas necrticas (cido rico, metabolitos de purina, ATP, HMGB-1, ADN) provocan inflamacin. En hipoxia de produce HIF-1 (hypoxia-induced factor- 1) que induce respuesta inflamatoria y activa la transcripcin de genes que intervienen en la inflamacin incluyendo el VEGF (vascular endotelial growth factor) que incrementa la permeabilidad vascular. Cuerpos extraos: astillas, suciedad, suturas. Porque causan dao por trauma o transportan microbios. Reacciones inmunes: (reacciones de hipersensibilidad), cuando el sistema inmune daa los tejidos propios. Por reaccin autoinmune o en contra de un cuerpo extrao pero excesiva. Como el tejido propio no puede ser eliminado, la reaccin persiste y puede volverse crnica y dificultar la cura.

Reacciones de los vasos sanguneos en inflamacin aguda

Los cambios en los vasos sanguneos estn diseados para maximizar el movimiento de protenas plasmticas y clulas fuera de la circulacin al sitio de infeccin o dao.

Exudacin escape de lquido, protenas y clulas sanguneas desde los sistemas vasculares al tejido intersticial o a las cavidades corporales. Exudado Lquido extravascular inflamatorio alta concentracin de protenas y restos celulares Densidad mayor de 1.020 Implica alteracin de la permeabilidad normal de los pequeos vasos

Trasudado Bajo contenido de protenas (mayora albumina) Densidad menor de 1.012 Implica desequilibrio osmtico o hidrosttico, no aumento de permeabilidad vascular. Edema Exceso de lquido en el intersticio o cavidades cerosas (exudado o trasudado). Pus Exudado purulento, rico en leucocitos y restos de clulas muertas o microbios.

Cambios en el flujo y calibre vasculares Empiezan pronto tras la lesin y se desarrollan a diferentes velocidades dependiendo de la intensidad. Vasodilatacin Una de las primeras manifestaciones de la inflamacin y a veces sigue una pasajera constriccin de las arteriolas. Inicia con las arteriolas y luego da lugar a la apertura de nuevos lechos capilares. Resulta en el incremento del flujo sanguneo que causa el calor y eritema. Es inducida por la accin de mediadores como la histamina y NO en el msculo liso vascular. Incremento de la permeabilidad de la microvasculatura Con salida de lquido rico en protenas Concentracin y aumento de la viscosidad sanguneas Como consecuencia de la prdida de lquido. El flujo sanguneo se hace lento (estasis), que se ve como congestin vascular. Acumulacin de leucocitos a lo largo del endotelio Principalmente neutrfilos. El endotelio incrementa la expresin de molculas de adhesin inducido por mediadores producidos en el sitio de infeccin o tejido daado. Entonces los leucocitos se adhieren al endotelio y poco despus migran por la pared vascular al intersticio.

Aumento de la permeabilidad vascular (extravasacin vascular) Con este aumento se produce el escape de un exudado al tejido extravascular, lo que induce el aumento de la presin osmtica en el lquido intersticial y su disminucin en el intravascular. Con la ya incrementada presin hidrosttica (por el aumento de flujo) vascular, se produce un flujo de salida de lquido y su acumulacin en el intersticio (edema). Formacin de hiatos endoteliales en las vnulas: (contraccin de las clulas endoteliales resultando en el incremento de los espacios interendoteliales en edicin 8) El ms comn. Mediado por histamina, bradicinina, leucotrienos y sustancia neuropeptdica P. Ocurre rpidamente, es reversible y de vida corta (15-30 min). Se conoce como respuesta transitoria inmediata. Afecta vnulas (20-60 m dimetro) sin afectar capilares ni arteriolas. Citoquinas (IL-1, TNF, IFN-) tambin aumentan la permeabilidad vascular, pero tarda ms en ocurrir y es ms prolongada. Lesin endotelial directa Origina necrosis y desprendimiento de la clula endotelial. Puede ser por quemaduras graves o infecciones bacterianas, tambin por neutrfilos que se adhieren al endotelio. La extravasacin comienza de inmediato y dura varias horas, se conoce como respuesta inmediata mantenida. Se afectan vnulas, capilares y arteriolas. Extravasacin retardada prolongada Empieza de 2 a 12 horas despus de la lesin, puede durar horas o das e implica vnulas y capilares. Un ejemplo es la quemadura solar de aparicin tarda. No esta claro su mecanismo. Lesin endotelial mediada por leucocitos Cuando al adherirse al endotelio los leucocitos son activados prematuramente, pueden liberar ROIs y enzimas proteolticas que daan al endotelio. Ocurre en vnulas y capilares pulmonares y glomerulares. Aumento de la transcitosis por el citoplasma endotelial La trascitosis ocurre a travs de organelas vesiculovacuolares (vesculas y vacuolas interconectadas). Parece que factores como el VEGF aumentan el nmero y tamao de estos canales. Ocurre por histamina y la mayora de mediadores qumicos. Extavasacin de los nuevos vasos sanguneos Ocurre durante la angiognesis, porque el endotelio de los nuevos vasos sigue permeable hasta que madure; adems, los factores que producen este proceso (VEGF) tambin aumentan la permeabilidad vascular. Tambin los nuevos vasos tienen ms receptores para los mediadores vasoactivos.

Respuestas de los vasos linfticos (edicin 8)

Los vasos linfticos tambin participan en la respuesta inflamatoria. El sistema linftico drena la pequea cantidad de lquido que sale al espacio extravascular, en inflamacin el flujo de linfa esta incrementado y drenarlo ayuda a incrementar la permeabilidad vascular. Tambin los linfocitos y los restos celulares son drenados. Como la demanda aument, tambin hay proliferacin de nuevos vasos linfticos. Pueden inflamarse los vasos y los ndulos (linfagitis y linfoadenitis). Los ndulos inflamados pueden crecer por hiperplasia de los folculos linfticos.

Reaccin de los leucocitos en inflamacin

Los leucocitos ms importantes en la reaccin inflamatoria son los capaces de hacer fagocitosis: neutrfilos y macrfagos.los procesos inflamatorios en los que estn involucrados los linfocitos consisten en su reclutamiento desde los vasos sanguneos al tejido extravascular, reconocimiento de los microbios y del tejido necrtico y eliminacin del agente ofensor. Reclutamiento de los leucocitos en el sitio de infeccin y dao El paso de los leucocitos desde la luz del vaso hacia el intersticio (extravasacin), se divide en tres etapas: - En la luz: marginacin, rodadura y adhesin al endotelio. - Migracin a travs del endotelio y pared del vaso (diapdesis) - Migracin en el tejido hacia estmulos quimiotcticos. Adhesin del leucocito al endotelio En el flujo sanguneo normal los hemates viajan en por el centro del vaso, desplazando a los leucocitos a la periferia. Como al inicio de la inflamacin el flujo sanguneo se hace ms lento, ms leucocitos quedan en la periferia. Esa redistribucin se llama marginacin. Luego los leucocitos transitan sobre el endotelio pegndose y despegndose (rodadura) hasta que finalmente de adhiere al endotelio (adhesin) y sobre ellos pasa el flujo sanguneo sin alterarlos. La adhesin del leucocito al endotelio esta mediada por molculas de adhesin en ambas clulas cuya expresin est modulada por citoquinas, secretadas por los tejidos en repuesta a agentes nocivos. En la rodadura la interaccin esta mediada por una familia de protenas llamadas selectinas: Microbio y clulas muertas Histamina Trombina PAF Macrfagos, mastocitos y clulas endoteliales

Quimiocinas y Citoquinas (IL-1, TNF) Endotelio: Selectina-E Ligando selectina- L Selectina-P Quimiocinas Expresan Linfocitos: Ligando selectina-E Selectina-L Ligando selectina-P

Junto con proteoglucanos, activan leucocitos y vuelven integrinas a estado de alta afinidad.

Interacciones de baja afinidad, se rompen con facilidad con el fijo sanguneo, por eso la rodadura. Da ms tiempo para que el leucocito se una firmemente. Esta unin firme est mediada por integrinas cuya expresin esta inducida por IL-1 y TNF. VCAM-1 ICAM-1 VLA-4 LFA-1, Mac-1 Verdadera unin firme

En conclusin, el leucocito deja de rodar, su citoesqueleto se reorganiza y se esparce sobre el endotelio. Migracin del leucocito a travs del endotelio Tambin llamado diapdesis. Ocurre principalmente en vnulas post capilares. Las quimiocinas actan sobre el leucocito y lo estimulan a migrar por los espacios interendoteliales hacia un gradiente de concentracin, que es hacia el sitio de dao o infeccin donde se estn produciendo las quimiocinas. En este proceso intervienen molculas de adhesin de la gran familia a de las inmunoglobulinas (presentes en las uniones intercelulares del endotelio) llamadas PECAM-1 y otras. Despus de pasar el endotelio, perforan la membrana basal, probablemente secretando colagenasas, y entran al tejido extravascular dirigindose hacia el gradiente quimiotctico y se pueden unir al tejido extravascular por CD44. Quimiotaxis de los leucocitos Definida como el movimiento originado por un gradiente de concentracin qumica. Los quimioatrayentes pueden ser exgenos (productos bacterianos---aminocidos terminados en Nformilmetionina, algunos lpidos) o endgenos (citoquinas IL.8componentes del sistema de complemento C5ay derivados del cido araquidnico LTB4--. Estos quimioatrayentes se unen a un receptor unido a una protena G, se activa la fosfolipasa C, esta hidroliza el PIP2 en IP3 y DAG, se libera calcio, se incrementa el calcio citoslico y se activan las pequeas GTPasas que inducen la polimerizacin de actina en el lado conductor de la clula; entonces la clula se mueve como un automvil con conduccin delantera que es arrastrado por las ruedas frontales. Varias protenas reguladoras de actina, como la filamina, gelsolina, profilina y calmodulina; actan con la miosina y la actina para producir contraccin. En la mayora de las formas de inflamacin aguda, los neutrfilos predominan en el infiltrado en las primeras 6 a 24 horas, siendo sustituidos por monocitos en 24 a 48 horas. Los neutrfilos son los primero en llegar porque son ms numerosos en la sangre, responden ms rpidamente a quimiocinas, y se unen ms firmemente a las molculas de adhesin. Los monocitos son los dominantes en inflamacin crnica porque tiene vida ms larga y porque proliferan en el tejido. Reconocimiento de microbios y tejido muerto Los estmulos inflamatorios inducen respuestas en el linfocito que son parte de su funcin de defensa y estn comprendidos en su activacin. Esta ltima es el resultado de varias vas de seales que dan lugar a aumento del Ca2+ citoslico y activacin de enzimas como la proteincinasa C y fosfolipasa A2. Las respuestas del leucocito consisten en dos conjuntos de eventos secuenciales: reconocimiento del agente ofensor y la activacin del leucocito para ingerir y destruir ese agente ofensor y amplificar la reaccin inflamatoria. Incluyen las siguientes: - Produccin de metabolitos del cido araquidnico de los fosfolpidos - Desgranulacin y secrecin del enzimas lisosomales y activacin del estallido oxidativo - Secrecin de citocinas que amplifican y regulan las reacciones inflamatorias - Modulacin de las molculas de adhesin del leucocito. Los leucocitos tienen varios receptores en la superficie implicados en su activacin que reconocen estmulos externos y llevan seales activadoras: Receptores para productos microbianos: los receptores del tipo Toll reconocen diferentes tipos de microbios. Han sido identificados diez y parece que cada uno es necesario para responder a diferentes clases de patgenos infecciosos. Responden a LPS bacterianos, proteoglucanos bacterianos y a nucletidos CpG no metilados (solo se encuentran en bacterias) y ARN de doble cadena (solo en algunos virus). Estn presenten en la superficie celular y endosomal, as que detectan productos dentro y fuera

de la clula. Funcionan por cinasas asociadas al receptor que estimulan la produccin de sustancias microbicidas. Receptores acoplados a protenas G: encontrados en neutrfilos y macrfagos principalmente, reconocen pptidos bacterianos que contengan N-formilmetionil y algunos mediadores producidos en respuesta a la infeccin y lesin tisular. Todas las protenas bacterianas y solo las sintetizadas en la mitocondria de los mamferos tienen este grupo. Otros receptores de este tipo reconocen quimiocinas, productos del complemento y mediadores lipdicos de la inflamacin. Complejo receptor ligando reaccin que vimos en Gq con Dr. Peguero que al final aumenta la motilidad celular. Receptores para opsoninas: proceso de recubrir una partcula, marcndola para su ingestin, se llama opsonizacin, y la sustancia que lo hace es una opsonina (incluye, anticuerpos, lectinas y productos del complemento). IgG, opsonina muy eficiente, reconocida por el receptor Fc de los fagocitos, llamados FcRI. Los fragmentos de la protena C3 del complemento tambin funcionan como opsoninas y son reconocidos por el receptor CR1 en fagocitos, la lectina fijadora de manosa (MBL) tambin puede revestir microbios y es reconocida por C1q, receptor en fagocitos. Receptor para citoquinas: una de las citoquinas ms importante, reconocida por los fagocitos, es el IFN- secretado por la NK y por los linfocitos T activados por antgenos. Es la principal citoquina activadora de macrfagos.

Eliminacin del agente ofensor La respuestas funcionales ms importantes para la muerte y degradacin del agente ofensor son la fagocitosis y la muerte intracelular Fagocitosis: Implica tres pasos secuenciales: reconocimiento y unin de la partcula a ser ingerida, su interiorizacin con la formacin de una vacuola fagoctica y la muerte y degradacin del material ingerido. Reconocimiento y unin: los macrfagos pueden interiorizar material extrao sin unirse a ningn receptor, pero tpicamente la fagocitosis inicia con la unin de la partcula al receptor. Los receptores de manosa, los limpiadores y receptores para varias opsoninas unen e interiorizan microbios. El receptor de manosa une manosa y fructosa en residuos de fosfolpidos y glicolpidos (encontrados en las paredes microbianas, en los mamferos las glicoprotenas y los glicolpidos contienen cido silico o Nacetilgalactosamina, por eso estos receptores no reconocen clulas del husped). Los receptores limpiadores reconocen LDL modificado (oxidado o acetilado) y una gran variedad de microbios. Tambin las integrinas (ej. Mac-1). La eficacia de la fagocitosis aumenta cuando los microbios estn opsonizados porque los receptores para las opsoninas son de gran afinidad Interiorizacin: cuando la partcula se une al receptor, extensiones del citoplasma (pseudpodos) se cierran sobre la membrana para formar una vescula (fagosoma) que encierra la partcula. El fagosoma se una a un lisosoma que vaca su contenido (que puede escaparse a espacio extracelular) en l y se forma un fagolisosoma. La fagocitosis depende de la polimerizacin de filamentos de actina, de modo que las seales envueltas en este proceso se parecen a las de quimiotaxis. Muerte y degradacin: eliminacin del agente infeccioso por neutrfilos y macrfagos; ocurre ms eficazmente despus de la activacin de los fagocitos. La muerte microbiana ests acompaada de la produccin de intermediarios de oxgeno reactivos (ROI) y especies reactivas de nitrgeno. La

generacin de ROI depende de la activacin de una oxidasa, NADPH oxidasa, que al oxidar NADPH reduce oxigeno a anin superxido (O2-- ). En neutrfilos, la activacin de este proceso acompaa la fagocitosis y es llamado el estallido respiratorio. En reposo, los componentes de la oxidasa estn en la membrana celular y en el citoplasma, pero en respuesta a los estmulos activadores se mueven a la membrana del fagolisosoma y forman la oxidasa. De ese modo la clula esta protegida de los ROI. Una vez producido el anin superxido se convierte en H2O2 pero no es tan buen microbicida por si mismo, pero en los grnulos azurfilos de los neutrfilos esta la mieloperoxidasa (MPO) que en presencia de un haluro como Cl- convierte el H2O2 en hipoclorito que si es un microbicida potente que destruye los microbios por halogenacin o por oxidacin de las protenas o los lpidos de la membrana. El sistema H2O2-MPO-haluro es el sistema bactericida ms eficiente de los neutrfilos y tambin convierte H2O2 en OH, otro agente destructivo poderoso. El oxido ntrico, producido por la oxido ntrico sintasa, tambin participa de la muerte microbiana reaccionando con el superxido para producir el radical libre peroxinitrito (ONOO) que daa los lpidos, protenas y cidos nucleicos de los microbios. La muerte del microbio tambin puede ocurrir por la accin de sustancias en los grnulos de los leucocitos (mecanismos independientes de oxigeno). Esos grnulos contiene enzimas como la elastasa que ayuda a la muerte microbinana; otros grnulos contienen defencinas (pptidos txicos para los microbios), catelicidinas, lisosimas (hidroliza la unin del cido murmico-N-acetilglucosamina encontrado en la cubierta de glucopeptdica de las bacterias), lactoferrina (protena fijadora de hierro), la protena bsica mayor (citotxica para muchos parsitos) y al protena bactericida de aumento de permeabilidad (se une a las endotoxinas de las bacterias gran-negativas). Otras respuestas funcionales de los leucocitos activados (ltima edicin) Adems de la accin microbicida y de eliminar tejido muerto, la activacin de los leucocitos, en especial macrfagos, producen factores de crecimiento que llevan a la reparacin luego del dao al tejido. Un concepto que ha ido surgiendo en que los macrfagos pueden ser activados para realizar dos funciones distintas: -Los macrfagos activado clsicamente responden a productos microbianos y a citoquinas de las clulas T, como el INF-, tienen una fuerte accin microbicida. -Los macrfagos activados alternativamente responden a citoquinas como la IL-4 e IL-13 (producidas por TH2 ) y estn relacionados a reparacin del tejido y fibrosis. Diferentes estmulos activan los leucocitos para secretar mediadores inflamatorios o inhibidores de la inflamacin as que sirve para amplificar y restringir la inflamacin. Liberacin de los productos de los leucocitos y lesin tisular mediada por leucocitos Los leucocitos causan dao tisular en varias circunstancias: -Como parte de la defensa normal contra microbios infecciosos, cuando el tejido adyacente sufre dao colateral (en infecciones difciles de erradicar y la respuesta inflamatoria se prolonga). -En enfermedades autoinmunes cuando la respuesta inflamatoria esta inapropiadamente dirigida contra el husped. -Cuando el husped reacciona excesivamente contra sustancias del ambiente normalmente inocuas, como en alergias. Los mecanismos de dao tisular son los mismos que los utilizados durante la respuesta inflamatoria normal porque una vez activados los leucocitos no distinguen entre el tejido propio y el agente ofensor. Durante la respuesta inflamatoria los leucocitos no solo liberan sustancias microbicidas dentro de los lisosomas sino tambin al espacio extracelular, y las ms importante de estas sustancias con las enzimas lisosomales y las especies reactivas de oxigeno y nitrgeno. Estas pueden causar dao tisular, de modo que cuando no esta controlado, el infiltrado leucocitario puede convertirse en ofensor, de hecho

muchas enfermedades crnicas y agudas humanas estn causadas por dao tisular mediado por leucocitos. Los contenidos lisosomales de los leucocitos pueden ser segregados al espacio extracelular por varios mecanismos: -Si se forma el fagolisosoma antes de que se cierre la vacuola fagoctica (regurgitacin durante la alimentacin). -Si la clula intenta fagocitar materiales que no son fcilmente digeribles (inmunocomplejos depositados en superficies planas inmviles), se liberan enzimas lisosomales al medio (fagocitosis frustrada). - Ingestin de sustancias membranolticas como cristales de urato, que daan las membrana del fagolisosoma (liberacin citotxica). -Algunos grnulos secundarios pueden liberar estas sustancias al medio directamente por exocitosis. Defectos en la funcin de los leucocitos Dan lugar a una vulnerabilidad aumentada del husped ante las infecciones. - Defectos en la adhesin de leucocitos: deficiencias genticas de la molculas de adhesin leucocitariaLAD 1: infecciones bacterianas recurrentes y curacin defectuosa de las heridas. LAD 2: ms leve con mismas manifestaciones. - Defectos en la funcin del fagolisosoma: Sx de Chdiak-Higashi, autosmico recesiva con neutropenia, desgranulacin defectuosa y muerte microbiana ralentizada. Neutrfilos con grnulos gigantes por fusin de organelas. El problema es que el lisosoma no se puede unir al fagosoma (vulnerabilidad ante infecciones), anomalas en melanocitos (albinismo), clulas del sistema nervioso y plaquetas (hemorragia). - Defectos en la actividad microbicida: enfermedad granulomatosa crnica susceptibilidad a infecciones bacterianas recurrentes, defectos en los genes que codifican componentes de la NADPH oxidasa, ligado a X o autosmico recesivo. - Deficiencias adquiridas: supresin de la mdula sea =produccin reducida de leucocitos, en quimioterapia o metstasis de la medula sea. Adems de los leucocitos, tambin las clulas residentes en los tejidos cumplen funciones importantes en la inflamacin aguda. Los mastocitos liberan histamina, leucotrienos, enzimas y citoquinas. Los macrfagos tisulares secretan la mayora de las citoquinas importantes en la inflamacin aguda.

Terminacin de la respuesta inflamatoria aguda

Es de esperarse que un sistema tan poderoso que puede causar dao al husped, sea regulado estrechamente para minimizar el dao.la inflamacin termina por: -los mediadores tienen vidas medias cortas y se degradan luego de su liberacin. -los neutrfilos tambin tienen vidas medias cortas y mueren en unos das luego de liberados a la sangre. -Con el desarrollo del la inflamacin aparecen seales de terminacin que trabajan activamente para detener el proceso: un cambio de productos del acido araquidnico de proinflamatorios (leucotrienos) a antiinflamatorios(lipoxinas), liberacin de citoquinas antiinflamatorias (TGF- e IL-10) de los macrfagos, produccin de resolvinas y protectinas (mediadores lipdicos antiinflamatorios derivados de cidos grasos poliinsaturados) y, por ltimo, impulsos neurales que inhiben la produccin de TNF por los macrfagos.

Mediadores de la inflamacin
Caractersticas y principios generales de produccin y accin: - Los mediadores se generan del las clulas y del protenas plasmticas. Los derivados de las clulas esta secuestrados en grnulos que pueden ser secretados rpidamente por exocitosis o ser sintetizados de novo en respuesta a un estmulo. Los derivados del plasma estn en la sangre como precursores inactivos que deben ser activados por escisiones para adquirir sus propiedades. - Son producidos en respuestas a varios estmulos: productos microbianos, sustancias liberadas por clulas muertas, complemento, cininas, sistema de coagulacin(ltimas tres activadas por productos microbianos) de esta manera se asegura que la inflamacin solo se active cuando se necesita. - Un mediador puede producir la liberacin de otro mediador, de manera que ocurre una cascada que amplifica la reaccin. - Varan en sus blancos celulares: pueden tener un solo blanco o muy pocos, actuar sobre diversos blancos o tener diferentes efectos en clulas distintas. - Tienen vidas medias cortas una vez activados o liberados: decaen o son inactivados por enzimas, incluso inhibidos. - La mayora pueden causar efectos dainos

Mediadores liberados de las clulas

Aminas vasoactivas: histamina y serotonina Tienen importantes funciones en los vasos sanguneos. Son almacenados como molculas preformadas y por tanto son los primeros mediadores en ser liberados. La principal fuente de histamina son los mastocitos que normalmente estn en el tejido conectivo junto a los vasos sanguneos. Tambin se encuentra en basfilos y plaquetas. Se libera por desgranulacin de los mastocitos en respuesta a varios estmulos: -Dao fsico (trauma, fro, calor) -Unin de anticuerpos a los mastocitos -Anafilatoxinas (productos de complemento) -Protenas liberadoras de histaminas procedentes de leucocitos -Neuropptidos (sustancia P) -Citoquinas (IL-1, IL-8) La histamina causa dilatacin del las arteriolas (contrae las grandes arterias) e incrementa la permeabilidad de las venas, produce aperturas interendoteliales en vnulas; efectos mediados por su unin a los receptores H1 en las clulas endoteliales. La serotonina es un mediador preformado vasoactivo con acciones parecidas a las de la histamina. Presente en plaquetas y clulas neuroendocrinas (tracto gastrointestinal). La liberacin de esas dos aminas por las plaquetas ocurre cuando las plaquetas se agregan al entrar en contacto con colgeno, trombina, ADP y complejos antgeno-anticuerpo. Este es un vnculo entre coagulacin e inflamacin. Metabolitos del cido araquidnico: prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas Cuando las clulas son activadas, AA de la membrana es convertido rpidamente a leucotrienos y prostaglandinas que intervienen en la inflamacin y la hemostasia.

El acido araquidnico es un acido graso de 20 carbonos poliinsaturado que viene de la dieta o por conversin del cido graso esencial cido linolico. No esta de manera libre pero si esterificado en los fosfolpidos de la membrana y es liberado por la fosfolipasa A que se activa por seales bioqumicas como el incremento del calcio citoslico y por la activacin de varias quinasa en respuesta a estmulos externos. Los derivados el AA (eicosanoides) son producidos por dos clases principales de enzimas: ciclooxigenasa (generan prostaglandinas) y lipoosigenasas (generan leucotrienos y lipoxinas). Los eicosanoides se unen a los receptores ligados a protenas G en muchos tipos celulares y pueden mediar prcticamente cada uno de los pasos de la inflamacin. Prostaglandinas: producidas por mastocitos, macrfagos y clulas endoteliales. Envueltos en reacciones vasculares y sistmicas de la inflamacin. Producidas por dos ciclooxigenasas, COX-1 expresada constitutivamente y COX-2, una enzima inducida. Las prostaglandinas estn divididas en series basadas en sus caractersticas estructurales codificadas por una letra (PGD, E, F, G y H) y un subndice numrico (1, 2) que indica el nmero de dobles enlaces. Las ms importantes son las tres primeras antes mencionadas, la prostaciclina (PGI2) y el tromboxano (TXA2). Cada una es sintetizada por una enzima especfica, algunas restringidas a un tejido en especial como la tromboxano sintetasa en las plaquetas, lo que explica que este sea su mayor producto. El tromboxano es un potente agregante plaquetario y un vasoconstrictor, es inestable por lo que rpidamente se convierte a TXB2. El endotelio vascular no tiene la tromboxano sintetasa pero tiene la prostaciclina sintetasa que forma prostaciclina y su producto estable final (PGF1). Este producto es un vasodilatador y un inhibidor de la agregacin plaquetaria, tambin aumenta la permeabilidad vascular y acta como quimioatrayente. Un desbalance entre tromboxano y prostaciclina se asocia a infartos cerebrales y cardiacos (trombosis). PGD2 es la prostaglandina, quimioatrayente para neutrfilos, principal sintetizada por los mastocitos junto con la PGE2, causan vasodilatacin y aumento de la permeabilidad en las vnulas poscapilares. PGF2 estimula la contraccin uterina y del msculo liso bronquial. Adems, las prostaglandinas estn envueltas en la patognesis del dolor y la fiebre en la inflamacin. Leucotrienos: secretados principalmente en los leucocitos, son quimioatrayentes y tambin tienen efectos vasculares. Existen tres lipooxigenasa, siendo al 5-lipooxigenasa la principal en leucocitos, que convierte el AA en 5-HPETE (quimioatrayente para neutrfilos y precursor de leucotrienos).LTB4 es quimiotctico y activador de neutrfilos, generador de ROI y libera enzimas lisosomales. Los leucotrienos que contienen cistena (C, D, E) causan vasoconstriccin, broncoespasmo e incrementan la permeabilidad vascular en vnulas (ms potente que histamina). Lipoxinas: son inhibidores de la inflamacin. Los linfocitos producen intermediarios inactivos que son activados por la interaccin del leucocito con las plaquetas. Si principal funcin consiste en inhibir el reclutamiento de leucocitos y de los componentes celulares de la inflamacin. Las lipoxinas A2 y B2 se producen por la accin de la 12-lipooxigenasa sobre el LTA4. Se cree que las lipoxinas son reguladores negativos endgenos los leucotrienos. Muchos frmacos antiinflamatorios actan inhibiendo la sntesis de eicosanoides: Inhibidores de la ciclooxigenasa: Aines, que inhiben las COX-1 y 2 y as interrumpen la sntesis de prostaglandinas. se ha puesto inters en inhibidores selectivos de la COX-2 porque no se encuentra en clulas en reposo, de modo que esto inhibidores serian antiinflamatorios sin los efectos txicos de los inhibidores no selectivos como las ulceras gstricas. Pero los estudios has demostrado que no son seguras y se han retirado del mercado (no lo dice en la 7ma).

 Inhibidor de la lipooxigenasa: no es afectada por los aines, pero hay inhibidores de la produccin de leucotrienos y antagonistas de sus receptores usados en el tratamiento del asma (los vinos en farmacologa). Inhibidores de amplio espectro: glucocorticoides. Puede que acten la expresin gnica de la COX-2, fosfolipasa A, citoquinas e iNOS; y aumentando la expresin para protenas antiinflamatorias como la lipocortina que inhibe la liberacin de cidos grasos de loas lpidos de membrana. Manipulando el contenido diettico de lpidos incrementando el consumo de aceite de pescado, cuyos componentes son pobres sustratos para la conversin en metabolitos activos de las vas ciclooxigenasa y lipooxigenasa. Factor activador de plaquetas (PAF) Derivado de los fosfolpidos. Se llama as porque fue descubierto como un factor que agrega plaquetas, pero ahora de sabe que tiene muchas funciones. Es elaborado por muchas clulas y adems de la primera accin mencionada, tambin causa vasoconstriccin y broncocontriccin, pero en baja concentraciones causa vasodilatacin y aumento de la permeabilidad en vnulas (100 a 10,000 veces mas potente que la histamina). Tambin aumenta la adhesin leucocitaria, quimiotaxis, desgranulacin y el estallido oxidativo, incrementa la sntesis de eicosanoides. Media sus efectos por un receptor acoplado a protena G. Radicales libres derivados de oxigeno El anin superxido, el perxido de hidrgeno y el radical hidroxilo son las principales radicales especies. El superxido se puede combinar con NO para formar especies reactivas de nitrgeno. Estos mediadores pueden aumentar la expresin de citoquinas, quimiocinas y la adhesin al endotelio de los leucocitos, amplificando la respuesta inflamatoria. Estn implicados en las siguientes respuestas inflamatorias: -Dao celular al endotelio que incrementa la permeabilidad vascular. -Dao a otro tipo de clulas (parenquimales y eritrocitos). -Inactivacin de las antiproteasas: como la 1-antitripsina. Esto deja la actividad proteasa sin oposicin que incrementa la destruccin de la matriz extracelular (presente en enfisema). El husped posee mecanismos antioxidantes que protege al organismo de los efectos dainos de estos radicales: 1- SOD, 2-catalasa, 3-glutation peroxidasa, 4-ceruloplasmina y 5-transferrina. La influencia de estos radicales depende del balance entre su produccin e inactivacin. Oxido ntrico (ON) Fue descubierto como un factor derivado del endotelio que causa vasodilatacin, y por eso fue llamadof factor relajante derivado del endotelio. Es un gas producido por clulas endoteliales, macrfagos y neuronas. Acta de manera paracrina (porque tiene una semivida de segundos) en clulas diana induciendo GMPc. Se sintetiza a partir de L-arginina por la enzima oxido ntrico sintetasa (NOS) de la que hay varios tipos: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS)y la inducible (iNOS). Las dos primeras son constitucionales y son activadas rpidamente por elevacin del calcio citoslico. Las ultima es inducible cuando los macrfagos y clulas endoteliales son activados por citoquinas o productos microbianos. Sirve a los dos bandos: relaja en musculo liso vascular y promueve vasodilatacin, de modo que contribuye a la reaccin vascular, pero tambin inhibe los componentes celulares de la respuesta inflamatoria (reduce la agregacin y adhesin plaquetaria, inhibe el reclutamiento de leucocitos). Por eso ltimo se cree que es un mecanismo endgeno para controlar la respuesta inflamatoria. Las anomalas en la produccin de ON ocurren en la arterosclerosis, diabetes e hipertensin.

Citoquinas y quimiocinas Las citoquinas son protenas producidas por distintos tipos de clulas: linfocitos, macrfagos, clulas endoteliales, epiteliales y del tejido conectivo. Estn envueltas en la respuesta inmune celular y tienen importantes funciones en la inflamacin aguda y crnica. Factor de necrosis tumoral e interleuquina-1 Son las citoquinas principales que median la inflamacin, producindose principalmente en macrfagos activados. Sus acciones mas importantes son sobre el endotelio (activacin del endotelio, expresin de molculas de adhesin, sntesis de mediadores qumicos, sntesis de enzimas asociadas con la remodelacin de la matriz, e incrementa la trombogenisidad sobre la superficie del endotelio), leucocitos (aumenta la respuesta de los neutrfilos a endotoxinas), fibroblastos y la induccin de reacciones sistmicas de fase aguda (fiebre, sueo, perdida del apetito, neutrofilia, shock). Quimiocinas Una familia de protenas pequeas que actan principalmente como quimioatrayentes para tipos especficos de leucocitos. Se han identificado alrededor de 40 y unos 20 receptores. Se clasifican en 4 grupos de acuerdo con la disposicin de residuos conservados de cistena: Quimiocinas C-X-C, llamadas tambin: tienen un aminocido separando los dos primeros residuos de cistena. Actan principalmente en neutrfilos. Con baja actividad en monocitos y eosinfilos A estas pertenece la IL-8, secretada principalmente por macrfagos y clulas endoteliales. Sus inductores ms importantes son los productos microbianos y las citoquinas antes expuestas. Quimiocinas C-C, tambin llamadas : tienen adyacentes los dos primeros residuos de cistena. Incluyen la protena quimioatrayente del monocito (MCP-1), eotaxina, protena 1- (MIP-1) inflamatoria de los macrfagos, y RANTES (regulada y expresada y secretada por clula T normal) atrae los leucocitos menos neutrfilos. Quimiocinas C, o quimiocina : le faltan la primera y la tercera de las cuatro cistenas conservadas. Relativamente especficas de linfocitos. Quimiocinas CX3C: contienen tres aminocidos entre dos cistenas. Su nico miembro conocido es la fratatcina que existe en dos formas, ligada a la superficie celular (inducida en las clulas endoteliales por citoquinas y promueve las adhesin firme del monocito y las clulas T) y una forma soluble derivada de la protelisis de la anterior, con actividad quimioatrayente para las mismas clulas. Funcionan por receptores unidos a protenas G. Algunos de esos receptores estn implicados en la fijacin y entrada del virus VIH-1 a la clula. Las quimiocinas tienen dos funciones: estimulan el reclutamiento de leucocitos en el sitio de inflamacin y controlan la migracin de estas clulas a travs de los tejidos. Algunas quimiocinas se producen constitutivamente en los tejidos y trabajan organizando diferentes tipos celulares en diferentes posiciones anatmicas de un rgano. Constituyentes lisosomales de los leucocitos Los neutrfilos tienen dos tipos principales de granulos: -Los pequeos, especficos o secundarios, contiene lisozima, lactoferrina, fosfatasa alcalina, colagenasa tipo IV, molculas de adhesin fagocitaria, activador del plasmingeno, fosfolipasa A2. -Los grandes, azurfilos o primarios, contienen mieloperoxidasa, lisozina, defensinas, hidrolasa acida, elastasa, catepsina G, colagenasa, proteinasa 3 (fig 2-20) Con ambos grnulos se puede formar el fagolisosoma. Cada enzima tiene funciones diferentes: las proteasas cidas degradan bacterias y desechos, las proteasas neutras degradan componentes celulares (como la colagenasa) y pueden escindir C3 y C5.

Las proteasas estn bajo control de un sistema antiproteasas en el suero y los lquidos tisulares, entre ellas estn la 1-antitripsina, que es el principal inhibidor de las elastasa neutroflica. Otra antiproteasa es la 2-macroglobulina. Neuropptidos Desempean un papel en la iniciacin y propagacin de una respuesta inflamatoria. Los pequeos como la sustancia P y la neurocinina A son de una familia de taquicininas producidas en el SNC y P. la sustancia P se produce en las terminaciones nerviosas del pulmn y el tracto gastrointestinal (principalmente) y tiene funciones como la trasmisin de seales del dolor, regulacin de la TA, regulacin de la secrecin endocrina y aumento de la permeabilidad vascular.

Mediadores derivados de las protenas plasmticas Pertenecen a tres sistemas interrelacionados; complemento, cininas y coagulacin. Sistema de complemento Consiste en ms de 20 protenas nombradas desde C1 a C9. Funciona en la inmunidad innata y adaptativa. Los productos de escisin del complemento tienen propiedades quimiotcticas, aumentan la permeabilidad vascular o son opsoninas. En el plasma estn en una forma inactiva que al activarse degradan otras protenas del complemento formando una cascada enzimtica. El paso crtico en la activacin de complemento es la escisin de C3 que ocurre por una de tres vas: clsica (por anticuerpos), alternativa (por microbios, endotoxinas) o de la lectina (carbohidratos en microbios). Las funciones del sistema de complemento caen en una de estas tres categoras generales: 1. Inflamacin: C3a, C5a y C4a, estimulan la liberacin de histamina. Son llamados Anafilatoxinas porque tienen efectos parecidos a los mediadores de mastocitos implicados en la anafilaxia. C5a tambin es quimiotctico pero no para linfocitos y activa la lipooxigenasa. 2. Fagocitosis: C3b e iC3b actan como opsoninas para la fagocitosis por neutrfilos y macrfagos. 3. Lisis celular: formacin del MAC C3 y C5 pueden activarse por varias enzimas como plasmina y enzimas lisosomales (un circulo vicioso porque estas enzimas vienen de los neutrfilos y complemento recluta neutrflios.

Complemento , quimiotctico para neutrfilos

Neutrofilos, enzimas lisosomales activan complemento

La activacin de complemento esta estrechamente controlada por protenas reguladoras en las clulas y en la circulacin. Estos sistemas pueden ser burlados por grandes cantidades de complemento depositados en clulas del husped o tejidos, como ocurre en enfermedades autoinmunes. Sistema de cininas

Produce pptidos vasoactivos de protenas plasmticas llamadas ciningenos, por la accin de protesas denominadas calicrenas. La activacin de este sistema da lugar a la liberacin de bradicinina que aumenta la permeabilidad vascular y produce contraccin del msculo liso, dilatacin de vasos sanguneos y dolor cuando se inyecta en la piel. La cascada se desencadena por la activacin del factor de Hageman (factor XII) (ver figura 2-15). La bradicinina se inactiva por una enzima llamada cininasa, las dems cininas se inactivan en el pulmn por la ECA. Sistema de coagulacin Esta muy conectado con la inflamacin, siendo la trombina el principal eslabn entre ellos. La trombina es la proteasa ms importante en la coagulacin. Se une a receptores activados por proteasas (PAR) acoplados a protenas G, que se encuentran en plaquetas, clulas endoteliales y del musculo liso. La unin de la trombina con estos receptores desencadena inflamacin con la movilizacin de la selectina P, produccin de quimiocinas y la expresin de molculas de adhesin en el endotelio, adems de otros mediadores. De los ltimos tres sistemas se puede sacar: - El factor XII inicia 4 sistemas implicados en la inflamacin: El sistema de cininas (cininas vasoactivas), sistema de coagulacin (trombina), sistema fibrinoltico (plasmina que degrada fibrina), sistema de complemento (Anafilatoxinas). Entonces la coagulacin y la inflamacin estn muy relacionadas: la inflamacin puede desencadenar la formacin de cogulos y la coagulacin provoca inflamacin por va de la trombina.

Resultados de la inflamacin
Muchas variable pueden afectar el proceso bsico de la inflamacin, como la naturaleza e intensidad del dao, as como el sitio y tejido afectado, y la respuesta del husped; pero toda inflamacin aguda tiene uno de estos tres resultados: 1. Resolucin completa. Lo ideal seria que luego de eliminado el agente agresor la inflamacin debera terminar con la restauracin del tejido de inflamacin a lo normal. As es cuando la agresin es limitada y de corta duracin, o cuando ha habido poco dao celular y las clulas parenquimales pueden regenerarse. En la resolucin hay eliminacin de los restos celulares y microbios, y resorcin del edema por los vasos linfticos. 2. Curacin por reemplazo con tejido conectivo (fibrosis). Ocurre luego de dao celular importante, cuando el tejido afectado no puede regenerarse, o cuando hay abundante fibrina en el exudado en el tejido o cavidad serosa (pleura, peritoneo) que no puede eliminarse. El tejido fibroso crece en el exudado o rea de dao, convertido en una masa de tejido fibroso (organizacin). 3. Progresin a la inflamacin crnica. Ocurre cuando la inflamacin crnica no se puede resolver, y puede ocurrir porque no se puede eliminar el agente ofensor o porque hay una interferencia con la curacin normal. Ejemplos: infeccin bacteriana en los pulmones y ulcera pptica (crnica y aguda)

Patrones morfolgicos de la inflamacin aguda

Las caractersticas morfolgicas de la inflamacin aguda son: dilatacin de los vasos sanguneos pequeos, flujo sanguneo lento y acumulacin de leucocitos y fluidos en el tejido extravascular. Pero dependiendo de la causa, severidad de la reaccin y el tejido afectado; se pueden patrones morfolgicos especiales. Es importante reconocer estos patrones porque pueden ser pistas de la causa.

Inflamacin serosa
Marcada por un vertido al exterior de un fluido fino (derrame), que puede venir del plasma o de las clulas mesoteliales (en pleura, pericardio y peritoneo lo dijo Mabel en clase--). Ejemplo: las ampollas en quemaduras, lquido debajo o dentro de la epidermis.

Inflamacin fibrinosa
Por agresin mas intensa, mayor permeabilidad vascular, puede pasar al espacio extravascular fibringeno que forma fibrina que se deposita. El exudado fibrinoso aparece cuando la extravasacin es lo bastante grande o existe un estmulo procoagulante en el intersticio (clulas malignas). Es caracterstico en meninges, pleura y pericardio. Se ve al microscopio con una red eosinofilica de hebras o un cogulo amorfo (puede eliminarse por fibrinlisis, lo que provoca el crecimiento de froblastos y vasos sanguneos, dando lugar a la cicatriz. Si ocurre en el pericardio puede obliterar el espacio.

Inflamacin supurativa o purulenta; absceso

Caracterizada por la produccin de grandes cantidades de pus (eosinfilos, clulas necrticas y lquido de edema). Las bacterias que producen esta reaccin de manera localizada se llaman pigenas. Un ejemplo de este patrn es las apendicitis. Los abscesos son coleccin de pus localizada, en un rgano, tejido o espacio cerrado, tienen un centro necrtico. Alrededor del foco hay una zona de neutrfilos y fuera de esta zona hay dilatacin vascular, y proliferacin parenquimatosa y fibroblstica para el inicio de la reparacin. El absceso puede rodearse de una pared y ser sustituido por tejido conectivo.

lceras
Una lcera es un defecto local, o excavacin, de la superficie de un rgano o tejido que est producido por desprendimiento de tejido necrtico inflamatorio. Solo ocurre cuando la inflamacin y la necrosis estn cerca de la superficie. Lugares ms frecuentes: 1-tracto gastrointestinal o genitourinario, 2- inflamacin subcutnea de las extremidades inferiores de los ancianos con problemas circulatorios. En la ulcera pptica hay inflamacin crnica y aguda. Algo que dijo la profe que puede ser importante:

Inflamacin crnica
Fibrosis y neovascularizacin. linfocitos, macrfagos y clulas plasmticas.

Inflamacin aguda
Edema . neutrfilos y macrfagos.

Inflamacin crnica
Es una inflamacin de duracin prolongada (semanas, meses) en la cual la inflamacin activa, destruccin tisular e intento de reparacin suceden simultneamente. Puede seguir a la aguda, pero

puede ser crnica desde el inicio, empezando de grado bajo incluso como respuesta asintomtica. La ltima es la causa de dao tisular en algunas enfermedades.

Causas de inflamacin crnica

Infeccin por microorganismo difcil de erradicar, como el bacilo tuberculoso, Treponema pallidum (sfilis), virus, hongos o parsitos. A veces se evoca una reaccin de hipersensibilidad retardada, otras toma un patrn especfico llamado reaccin granulomatosa. Enfermedades inflamatorias mediadas por inmunidad. Enfermedades autoinmunes: reacciones inmunes contra el husped. En estas la respuesta se perpetua contra autoantgenos, lo que provoca dao tisular crnico e inflamacin. (en adelante en este prrafo de octava edicin). La inflamacin crnica puede ser resultado de inmunidad exagerada contra agentes comunes del medioambiente (enfermedades alrgicas), en esta caso la reaccin no es til y solo causa enfermedad. Pueden mostrar patrones de inflamacin crnica y aguda por que hay episodio repetidos de inflamacin. Puede haber fibrosis en etapas tardas. Exposicin prolongada a agentes potencialmente txicos (endgenos o exgenos). Por ejemplo, inhalacin de slice por periodos prolongados, da una enfermedad inflamatoria en los pulmones llamada silicosis. La aterosclerosis puede ser inducida en parte por componentes lipdicos endgenos txicos del plasma.

Caractersticas morfolgicas
La clasificacin de la profe: 1-Infiltracion por mononucleares (macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas) 2-Destruccion tisular, por persistencia de la agresin o por las clulas inflamatorias. 3-Curacion por sustitucin por tejido conectivo. 4-Angiogenesis, proliferacin de nuevos vasos. 5-Fibrosis

Infiltracin por clulas mononucleares

El macrfago es la clula dominante en la inflamacin crnica, componentes del sistema mononuclear fagoctico. Hay monocitos sanguneos y macrfagos tisulares. La semivida de un macrfago es de meses o aos, la de un monocito es un da. A 48 horas de la inflamacin, el macrfago puede ser la clula predominante, y en el tejido extravascular pasa a macrfago que luego se activa; una vez activado secreta una gran variedad de productos biolgicamente activos. En la inflamacin aguda, al terminar los macrfagos desaparecen, en la crnica persisten por diferentes mecanismos: Reclutamiento de monocitos de la circulacin. Similar al reclutamiento de neutrfilos. Los estmulos quimiotcticos para macrfagos son: quimiocinas, PAF, TGF-, fragmentos de la degradacin de colgeno y fibrina, fibrinopptidos. Cada uno tiene un papel especfico (gracias a Dios que no lo dice). Proliferacin tisular de macrfagos despus de su migracin desde el torrente sanguneo. Se crea que era algo inusual, pero se sabe ahora que ocurre principalmente en inflamacin crnica. Inmovilizacin de macrfagos dentro del sitio de la inflamacin. Producido por citoquinas o lpidos oxidados.

Los productos de los macrfagos activados sirven para eliminar los agentes agresores y para iniciar el proceso de reparacin, pero tambin son responsables del dao tisular, de modo que la lesin tisular es un signo distintivo de la inflamacin crnica.

Otras clulas en la inflamacin crnica

Linfocitos: participan en la inflamacin mediada por anticuerpos, por clulas e incluso en la no inmunolgica. Interaccin macrfago-linfocto:

Produce IFN-, activa macrofagos Linfocito

Muestran antgenos a los linfocitos y los activan
En algunas reacciones inflamatorias vigorosas el cmulo de clulas inflamatorias puede adquirir las caractersticas morfolgicas de de rganos linfoides e incluso contener centros germinales (organognesis linfocitaria). Eosinfilos: abundantes en reacciones alrgicas (mediadas por IgE) y en infeccin parasitaria. La quimiocina ms importante para el reclutamiento de eosinfilos es la eotaxina. Contienen grnulos con protena bsica mayor, txica para parsitos. Mastocitos: estn predominantemente en tejido conectivo y trabajan en inflamacin aguda y crnica. Tienen un receptor para IgE que junto a la IgE reconoce el antgeno y la clula se desgranula. Pueden producir citoquinas que ayuda a la fibrosis. En la inflamacin crnica tambin pueden persistir por meses los neutrfilos debido a los factores segregados por macrfagos y linfocitos.

Macrfagos

Inflamacin granulomatosa
Se caracteriza por una acumulacin focal de macrfagos activados que con frecuencia desarrollan una apariencia semejante al epitelio. El prototipo es la tuberculosis, pero tambin est la sarcoidosis, la enfermedad por araazo de gato, el linfogranuloma inguinal, la lepra, la brucelosis, la sfilis, beriliosis y reaccin ante lpidos irritantes. El granuloma est rodeado por un collar de leucocitos mononucleares, en especial linfocitos y algunas clulas plasmticas. Cuando son antiguos se rodean de fibroblastos y tejido conectivo. A veces las clulas epiteloides se funden para formar clulas gigantes que contienen 20 o ms ncleos pequeos

dispuestos perifricamente (clulas gigantes de Langhans) o al azar (tipo cuerpo extrao). (Me suena pregunta de examen). Dos tipos de granulomas: -Granulomas de cuerpo extrao: provocado por cuerpos extraos relativamente inertes. Formados por talco, suturas; que no se pueden fagocitar por un solo macrfago. Las clulas gigantes se superponen al objeto. Se visualiza el cuerpo extrao en el centro con luz polarizada. -Granulomas inmunitarios: producidos por microbios que se degradan muy poco o lo hacen en partculas. Los macrfagos lo ingieren y presentan parte de el a los linfocitos T que producen citoquinas que activan ms macrfagos y los convierten en clulas epiteloides. Ejemplo: tuberculosis.

Efectos sistmicos de la inflamacin

Se denominan colectivamente respuesta de la fase aguda o sndrome sistmico de la respuesta inflamatoria. Se deben a las citoquinas. o Fiebre: la temperatura se eleva 1-4C. se produce por pirgenos que estimulan la sntesis de prostaglandinas en clulas vasculares y perivasculares del hipotlamo. So, IL-1 y TNFactivan ciclooxigenasasse porducen prostagladinas se producen neurotrasmisoresestablecen el punto de temperatura a un nivel superior. Se cree que la fiebre ayuda a producir porteinas de choque trmico que aumentan las respuestas linfocitarias. o Protenas de fase aguda: aumenta sus concentracin cientos de veces como parte de la respuesta inflamatoria. Tres ejemplos son la proteasa C reactiva, el fibringeno y la protena srica amiloide A (estimula produccin IL-6 en las dos primerasIL-1 o TNF la ltima). Pueden actuar como opsoninas, ligar cromatina (para aclarar ncleos de clulas necrticas). La protena srica amiloide A se fija a HDL y lo conduce a macrfagos como fuente de energa. o Leucocitosis: puede elevarse tanto que se parece a los recuentos leucocitarios encontrados en leucemia (reacciones leucemioides). Se produce por la liberacin de clulas del contingente de reserva de la medula sea, luego por proliferacin de precursores. Las infecciones bacterianas producen neutrofilia, las virales linfocitosis, las alrgicas y parasitarias eosinofilia. Algunos virus producen leucopenia. o Aumento del pulso y de la presin sangunea, vasoconstriccin perifrica, escalosfrios, anorexia, somnolencia, malestar, etc. o Ms graves: CID, hipoglucemia e insuficiencia cardaca (shock sptico). Sndrome de distrs respiratorio del adulto (SRDA), cuando se escapa liquido de la sangre al espacio areo.

Consecuencias de la inflamacin defectuosa o excesiva

-Defectuosa: provoca susceptibilidad aumentada ante infecciones y una curacin retardada (porque la inflamacin es fundamental para remover el tejido daado y da la seal de inicio para la reparacin. -Excesiva: en alergias y autoinmunidad. La respuesta inflamatoria protectora normal se conoce con el nombre del asesino silencioso porque toma parte en muchas enfermedades importantes.

BUENO, CHICOS Y CHICAS, MENOS DE 20 PGINAS COMO PROMET. NO ME HAGO RESPONSABLE DE LAS MALAS NOTAS DEL QUE SOLO ESTUDI DE AQU. EST LO MS COMPLETO QUE PUDE. AHORA SOLO FALTA ACUMULOS INTRACELULARES Y REPARACIN, DE LOS QUE NO HAGO REPASO NI MUERTA. ESTUDIEN MUCHO, LILY.