Ciencia Ahora, n 24, ao 12, julio a diciembre 2009

ORO Y SUS PROPIEDADES TERAPUTICAS

Raquel Gonzlez1, Mario Suwalsky1
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Facultad de Ciencias Qumicas, Universidad de Concepcin.

Introduccin El oro es un metal noble, de smbolo Au, cuyo nombre deriva del nombre latino aurum; es de color amarillo brillante, maleable y dctil. Est ampliamente distribuido en pequeas cantidades en la corteza de la tierra (alrededor de 0,0011 ppm) (1); a menudo se encuentra asociado a los minerales cuarzo y pirita; se combina con teluro en los minerales calaverita (AuTe2) y silvanita [(Ag,Au)Te2]. Debido a que el oro es relativamente inerte, se suele encontrar como metal puro, a veces como pepitas grandes, pero generalmente se encuentra en pequeas inclusiones en algunos minerales, vetas de cuarzo, pizarra, rocas metamrficas y depsitos aluviales originados de estas fuentes. Pertenece al grupo IB del sistema peridico; su nmero atmico es 79, su masa atmica es 196,97, y tiene la configuracin electrnica [Xe]4f145d106s1. Aunque tiene un solo electrn de valencia, su estructura electrnica no est estabilizada y el oro adopta los estados de oxidacin (I) y (III). La capa de electrones 5d' no ejerce un buen efecto pantalla sobre los electrones 6s ni en los mismos electrones d, por lo que hay un predominio de las cargas nucleares que al atraer fuertemente a los electrones motiva el comportamiento de metal noble. As se explica la elevada densidad (19,3 g/cm3), el alto punto de fusin (1064,76 C), el elevado potencial de ionizacin (9,22 eV) y el potencial electrnico (1.68 V para la oxidacin a oro (I)). El oro cristaliza en el sistema cbico centrado en las caras, formando fcilmente cristales mixtos con otros metales (Cu, Ag, Pt, Pd). Su dureza es relativamente baja (2,5-3 en la escala de Mohs), lo que hace necesario alearlo con Cu o Ag para fabricar monedas, joyas u objetos sometidos a desgaste por su uso. El oro es el ms maleable de los metales; sumamente dctil, es posible llegar a obtener hilos de 3 km. de longitud a partir de 1 g de metal. Su conductividad elctrica es 67% del de la plata. Las propiedades qumicas del oro son las correspondientes a un metal noble; resiste las acciones del aire, del oxgeno, del agua, de los lcalis diluidos o fundidos y de los cidos diluidos o concentrados (particularmente si no son oxidantes). Es atacado por los halgenos, el agua de cloro o el agua regia (1 vol. de HNO3 concentrado y 3 vol. de HCl concentrado). Tanto en este proceso, como en el de cianuracin, desempea un papel fundamental la tendencia a formar complejos, los que suelen tener bajos ndices de coordinacin y muestran una alta tendencia a la linealidad L-Au-L (2). Los compuestos de Au(I), que se obtienen frecuentemente por descomposicin trmica de los de Au(III), son trmicamente inestables y se dismutan en disolucin acuosa dando oro metlico y Au(III). Prcticamente todos los compuestos de Au(III) son complejos; algunos de ellos son tan estables que el comportamiento del oro como metal noble queda condicionado a la ausencia de la disolucin de aniones formadores de compuestos de coordinacin. El ndice de coordinacin ms frecuente es cuatro (3). Dado a que el oro es insoluble, se cree que tiene caractersticas mnimas de bioacumulacin y biodisponibilidad (4). Sin embargo, se sabe que el oro no es un elemento esencial para ningn ser vivo.

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Propiedades teraputicas Las aplicaciones medicinales de complejos metlicos del oro tienen ms de 5000 aos de historia. Sin embargo, el uso de compuestos de oro en la medicina moderna se inici con el descubrimiento por el bacterilogo alemn Robert Koch en 1890 de que el complejo de oro con cianuro K[Au(CN)2] tena propiedades bactericidas contra el bacilo de la tuberculosis. Como consecuencia de ello, a principios del siglo XX se inici el tratamiento de la tuberculosis con compuestos de oro. Por otra parte, la creencia de que la artritis reumatoide era provocada por el bacilo de la tuberculosis condujo tambin a la utilizacin de la terapia de oro en el tratamiento de esta enfermedad. Esta terapia pronto se mostr ineficaz en el tratamiento de la tuberculosis, pero se pudo comprobar que era efectiva contra la artritis reumatoidea (5-6). Los primeros compuestos de oro (I) que se utilizaron con este propsito fueron derivados de tiolato; de ellos todava se usa el aurotiomalato de sodio, la aurotioglucosa, y desde 1970 el auranofin, que se puede suministrar por va oral a los pacientes (figura 1) (7).

Figura 1. Estructura qumica de: a) aurotiomalato de sodio, b) aurotioglucosa y c) auranofin. En la medicina moderna algunos tiolatos (o similares) de oro (I) se emplean como antiinflamatorios en el tratamiento de la artritis reumatoide y otras enfermedades reumticas y en raras enfermedades de la piel tales como el lupus. Las sales de oro de uso clnico son compuestos en donde el metal est unido a un sulfuro, el que le confiere propiedades hidroflicas. El oro monovalente tiene una afinidad mayor por el sulfuro que por el carbono o el nitrgeno, y casi ninguna con el oxgeno. La mayora de estos compuestos son poco solubles en agua y es necesario inyectarlos; los ms solubles se pueden administrar por va oral. El uso de este tipo de compuestos, sin embargo, no est exento de debate ya que se trata de frmacos que actan lentamente y las respuestas no se ven hasta despus de unos tres meses de haber iniciado el tratamiento (8).

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La artritis reumatoide es una enfermedad de origen desconocido caracterizada por la persistencia de la inflamacin y la hinchazn comn de las articulaciones; provoca deformaciones que pueden culminar en la inmovilidad de las mismas adems de la incapacidad funcional. Esta enfermedad afecta a ms del 1% de la poblacin en los pases desarrollados. No existe tratamiento curativo en la actualidad. Los tratamientos mdicos se basan tanto en medicamentos sintomticos de primera lnea, como los corticoides, antiinflamatorios no esteroidales (AINEs), y agentes teraputicos de segunda lnea, comnmente conocidos como drogas antirreumticas modificadoras de la enfermedad (FARMEs). Sorprendentemente, estas ltimas ofrecen la posibilidad de una supresin de la actividad inflamatoria y de una reduccin de los avances de la enfermedad (9). Los compuestos de oro que se utilizan en el tratamiento de esta enfermedad aparecen en la figura 1. Son derivados en los que el oro se encuentra en el estado de oxidacin +1 y contienen ligandos tiolato que permiten estabilizar el complejo pero que, al mismo tiempo, son lo suficientemente lbiles como para permitir las reacciones de intercambio con los ligandos biolgicos. No se conoce el mecanismo de accin de estos compuestos; sin embargo, la gran afinidad que tienen los complejos de oro (I) para coordinarse con ligandos S-dadores sugiere que la primera etapa sera el desplazamiento del ligando tiolato del derivado de oro y la formacin de un nuevo complejo con una protena que contenga tomos de azufre o grupos SH, como la albmina (AlbumSH). Esta es una protena que se encuentra en gran proporcin en el plasma sanguneo, siendo la principal protena de la sangre y a su vez la ms abundante en el ser humano; esta protena se encarga del transporte de oro a travs del torrente sanguneo durante la terapia. Existen distintas hiptesis para explicar el mecanismo bioqumico de accin de los compuestos de oro en las zonas inflamadas. Una de ellas propone que la coordinacin de oro a los grupos tiol es capaz de inhibir la accin de las enzimas que provocan la degradacin en la zona daada. Para explicar esta hiptesis se ha propuesto que la interaccin entre los compuestos de oro y el sistema inmunolgico conducen a la formacin de [Au(CN)2]-, generado al estimular leucocitos polimorfonucleares. La accin de la mileoperoxidasa sobre el tiocianato (SCN-) conduce a la formacin de cianuro que rpidamente reacciona con los compuestos de oro para dar [Au(CN)2]-. En esta forma el oro es fcilmente absorbido por las clulas y puede limitar la produccin de especies altamente reactivas. El [Au(CN)2]- puede interaccionar con la albmina de manera que, de nuevo, es sta la encargada de transportar este compuesto de oro a travs del plasma sanguneo desde las articulaciones inflamadas hasta los riones y se excreta como [Au(CN)2]- a travs de la orina (10). Actualmente existe un gran inters en la investigacin de complejos metlicos como posibles agentes anticancerosos. Este campo de investigacin fue abierta por el xito que ofrecieron los complejos de platino (II) en el tratamiento de determinados tumores malignos desde la introduccin del cisplatino en las clnicas en 1979 (11). La razn de estos estudios fue que los centros de los complejos que no sean de platino podran producir y/o mejorar los efectos contra el cncer in vitro e in vivo, y podran ser desarrollados como drogas clnicamente tiles (12) . Las principales clases de medicamentos a base de metales contra el cncer incluyen compuestos de platino (II), oro (I) y oro (III), rutenio (II) y (III), bismuto (III), renio (I) y cobre (II) (11,13). Durante la dcada pasada complejos de oro (III) estructuralmente diversos

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eran aceptablemente estables bajo condiciones fisiolgicas y manifestaron tener efectos citotxicos prometedores contra lneas celulares tumorales humanas, hacindolos buenos candidatos como drogas antitumorales (14). Algunos derivados como el auranofin o complejos con difosfinas como [ClAuPPh2 (CH2)2PPh2AuCl] (15), se han mostrado tiles in vitro, aunque no son tan eficaces in vivo o se ha comprobado que pueden producir lesiones en el corazn de conejos o perros. Sin embargo, el diseo y ensayo de complejos de oro, sobre todo de los complejos de oro (III), con actividad anticancerosa comienza a ser estudiado intensamente en los ltimos aos. Esta aplicacin se ha basado en tres fundamentos: a) Analogas entre los complejos cuadrado planar de platino (II) y oro (III). b) Analogas entre los efectos inmunomodulatorios del oro (I) y agentes antiartrticos. c) Complejos de oro (I) y oro (III) presentan propiedades anticancerosas (13).

Caractersticas del aurotiomalato de sodio y auranofn. Aurotiomalato de sodio. (Disodio, 2-sulfidobutanedioato de oro (I)) es el ms estudiado de los complejos de oro, siendo un compuesto orgnico de coordinacin en el que el oro (I) es complejado con tiomalato a travs de un tomo de azufre (figura 1); sin embargo, a diferencia del oro en el auranofin, en este compuesto parenteral el oro no est unido a otros grupos especficos; ms bien se adjunta al azufre de sus otras molculas dando lugar a la existencia de la droga como polmero (u oligmero). Adems, es de carcter hidroflico (altamente hidrosoluble), tiene una red de carga inica en solucin y, posiblemente, reacciona ms enrgicamente que el auronofin con grupos sulfhidrilos. Contiene aproximadamente un 50% de oro, siendo muy soluble en agua e insolubles en alcohol. Auranofin (Trietilfosfino de (2,3,4,6-tetra-6-acetil-1-tio--D-glucopiranosato-S de oro). En contraste con el aurotiomalato, el auranofin se absorbe oralmente, es liposoluble, se une en forma importante a los elementos celulares de la sangre, excretndose principalmente por las heces y exhibiendo una menor concentracin celular (16-17). Es un compuesto orgnico de coordinacin del oro (I) y est complejado con el grupo trietilfosfina a travs del tomo de fsforo y con tetraacetiltioglucopiranosa a travs del tomo de azufre (figura 1). Es un polvo de color blanco, inodoro, cristalino, y contiene un 29% de oro; tiene un punto de fusin entre 112-115 C y un peso molecular de 678,5. Adems, es ligeramente soluble en agua y soluble en alcohol. Se encuentra como monmero; slo tiene una ligera carga inica neta en solucin, y posiblemente no puede reaccionar con firmeza con grupos sulfhidrilos; estas propiedades pueden facilitar su transporte a travs de las membranas celulares y favorecer la absorcin a travs del tracto gastrointestinal y su distribucin de los tejidos (13,18-19). Ambas drogas poseen actividad antiinflamatoria, antiartrtica e inmunomoduladora. No poseen actividad analgsica, pero disminuyen el dolor como consecuencia de disminuir la inflamacin. Se utilizan en el tratamiento de la artritis reumatodea en pacientes adultos que no

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responden a analgsicos antiinflamatorios no esteroidales (AINES). Debido a que los compuestos de oro son ms txicos, generalmente se utilizan asociados a tratamiento nofarmacolgico, como por ejemplo terapia fsica. Auranofin es algo menos txica que el aurotiomalato de sodio; por lo tanto, los pacientes siguen mejor la terapia con auranofin que con otros compuestos de oro; sin embargo, parece ser menos potente que los compuestos de oro que se administran por va parenteral como el aurotiomalato de sodio. El mecanismo exacto de accin de los compuestos de oro en el tratamiento de la artritis reumatoide no se ha establecido claramente, en parte debido a que el efecto farmacolgico de las drogas y la etiologa de la enfermedad son complejos. El tratamiento en base a sales de oro (crisoterapia) suele presentar bastantes efectos secundarios, generalmente leves, pero es la principal causa de que los pacientes lo abandonen (20). En cuanto a la toxicologa de los compuestos de oro, stos son bien conocidos desde hace mucho tiempo por su nefrotoxicidad y hepatoxicidad, adems de los ya conocidos efectos gastrointestinales. Sin embargo la escasez de informacin sobre la toxicidad del oro impuls el estudio de sus posibles efectos en el cerebro, donde se ha comprobado que los efectos txicos pueden ser observados slo a altas dosis de oro (21). En los mamferos, estas sales son mal absorbidos por el tracto gastrointestinal y se excretan por la orina y las heces a travs de la eliminacin fecal (21). En la actualidad, parece claro que el tratamiento en base a sales de oro es beneficioso, aunque puede tener, dependiendo de la tolerancia del paciente, algunos efectos secundarios. Es probable que por esta razn su utilizacin est siendo relegada hasta que se hayan probado otros mtodos, a pesar de que es uno de los pocos tratamientos que parece ser capaz de provocar una remisin de la enfermedad, ms que simplemente una detencin de su progreso. Los efectos adversos ms graves, hematolgicos, renales y pulmonares, son raros (1-3 %). Por va oral (auranofin) son ms frecuentes (42,5%) las reacciones adversas que afectan el aparato digestivo (por ejemplo diarreas asociadas, a menudo, con calambres abdominales), seguidas por las erupciones drmicas (hasta el 25%), prurito, ulceraciones bucales y corneales, y queratitis. Por va parenteral (aurotiomalato de sodio) son ms frecuentes las erupciones drmicas (39 %), muchas veces con prurito, seguidas de las dems lesiones. Las reacciones adversas pueden ocurrir durante el tratamiento o muchos meses despus de suspenderlo. Aparentemente, su incidencia no guarda relacin con los niveles plasmticos de oro, sino con el contenido corporal total acumulado (18).

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Agradecimientos. A proyecto FONDECYT 1090041

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