HOT TOPICS 2005 EN NEUMOLOGA

Autoinmunidad en la EPOC
B.G. Coso y A. Agust
Servicio de Neumologa. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca. Islas Baleares. Espaa.

Introduccin La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) es un problema sanitario de primer orden debido a su importante morbimortalidad en quienes la presentan y el enorme gasto sanitario que implica1. La GOLD (Global Initiative for the Diagnosis, Management and Prevention of Obstructive Lung Diseases) la ha definido como una enfermedad caracterizada por la obstruccin crnica al flujo respiratorio, que habitualmente es progresiva y se asocia con una respuesta inflamatoria anormal a la inhalacin de partculas o gases txicos2. Existen pocas dudas actualmente de que el humo del tabaco es el principal factor desencadenante de esta reaccin inflamatoria en el pulmn de los fumadores. Sin embargo, los mecanismos por los cuales el tabaco desencadena la enfermedad y los responsables de la perpetuacin de la respuesta inflamatoria al dejar de fumar estn todava lejos de ser totalmente comprendidos, y por tanto el tratamiento de la enfermedad es esencialmente sintomtico. En este artculo se caracteriza esta respuesta inflamatoria y se revisa el posible papel de las clulas T y la autoinmunidad en la patogenia de la EPOC. Caracterizacin de la inflamacin en la EPOC Durante muchos aos el estudio de la respuesta inflamatoria de la EPOC se centraba en los neutrfilos y sus elastasas, los macrfagos y sus metaloproteinasas: la hiptesis del desequilibrio entre proteasas y antiproteasas. Este mecanismo es, probablemente, un paso importante en la compleja cascada de acontecimientos en la patogenia de la EPOC, pero no el ltimo. Muchos estudios han tratado de caracterizar la respuesta inflamatoria de la EPOC. Sin embargo, los resultados obtenidos eran difcil de integrar, ya que estos estudios variaban en funcin de la intensidad de la enfermedad (leve, moderada o grave), el tipo de control estudiado (fumadores, ex fumadores o no fumadores, pacientes estables frente a agudizados), el compartimiento del pulmn estudiado (va respiratoria central o perifrica, espacio alveolar), o bien estaban sesgados hacia la funcin del tipo de clula estudiada. No obstante, una revisin crtica de la bi-

bliografa3 permita llegar a las siguientes conclusiones: a) todos los fumadores desarrollan inflamacin de las vas respiratorias; b) esta inflamacin est amplificada en los pacientes con EPOC, particularmente durante las exacerbaciones de la enfermedad; c) existe una relacin directa entre la gravedad de la enfermedad y la intensidad de la respuesta inflamatoria; d) la inflamacin persiste despus de dejar de fumar; e) todos los tipos de clulas inflamatorias (macrfagos, linfocitos, neutrfilos, eosinfilos y clulas natural killer (NK) estn implicados; f) muchos mediadores inflamatorios liberados por dichas clulas pueden daar las estructuras del pulmn, y g) el estrs oxidativo producido por el humo del tabaco es importante en la patogenia de la enfermedad. Recientemente Hogg et al4 han aportado ms luz en este complejo proceso al estudiar tejido pulmonar de pacientes con diferentes grados de severidad clasificados por la GOLD. Sus resultados confirman que la progresin de la EPOC se asocia con una respuesta inflamatoria ms intensa en las paredes y luces de las pequeas vas respiratorias que compromete clulas de la respuesta inmunitaria innata y adaptativa, que llegan a formar folculos linfoides. As, el porcentaje de vas respiratorias que contenan neutrfilos, macrfagos, clulas CD4+, clulas CD8+, clulas B y folculos linfoides aumentaba segn progresa la gravedad de la EPOC. Papel de las clulas T Finkelstein et al5 fueron los primeros en describir la importancia de las clulas T, predominantemente CD8+, en las vas respiratorias y parnquima pulmonar de fumadores que desarrollan EPOC, comparados con fumadores sanos. Posteriormente estos hallazgos se confirmaron en distintos trabajos de Saetta et al6 en piezas quirrgicas y OShaughnessy et al7 en biopsias bronquiales, y ms recientemente en el trabajo de Hogg et al4 antes mencionado. La presencia de estas clulas en el proceso inflamatorio de la EPOC es coherente con la hiptesis de una respuesta inmunolgica como factor determinante de la lesin tisular en el pulmn8. As, sobre la base del comportamiento fisiolgico conocido de estas clulas, cabe recordar que las clulas T no activadas no pueden entrar en el pulmn ni en ningn otro rgano en cuestin, ya que sus receptores naturales hacen que su trfico natural sea a travs del tejido linftico9. Por tanto, estas clulas tienen que ser estimuladas me-

Correspondencia: Dr. A. Agust. Andrea Doria, 55. 07014 Palma de Mallorca. Islas Baleares. Espaa. Correo electrnico: aagusti@hsd.es

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diante el reconocimiento de un antgeno y, para poder permanecer en el pulmn, este antgeno tiene que provenir de dicho rgano. Una vez activadas en el pulmn, las clulas T pueden realizar su funcin efectora. Las clulas CD4+ y CD8+ lo harn a travs de la liberacin de citocinas con patrn T helper (Th) 1 interleucina (IL) 2 e interfern gamma (IFN-), o bien Th2 IL-4, IL-5 e IL-1010. La presencia de un nmero importante de macrfagos en el pulmn y la significativa correlacin con clulas T CD3+ (marcador de linfocitos) en pulmones de fumadores indicara que una poblacin Th1 de CD4+ y CD8+ participa en este proceso inflamatorio. Las clulas CD4+ Th1 producen IFN-, que es la citocina activadora de macrfagos ms potente que se conoce. Otras citocinas producidas por clulas CD8+ pueden iniciar la misma reaccin. Una vez activados, los macrfagos realizan sus funciones, como la generacin de partculas reactivas de oxgeno (como el xido ntrico) y la produccin de una reaccin inflamatoria aguda, mediante la liberacin de mediadores inflamatorios de vida corta como los eicosanoides10. Adems, los macrfagos se hacen ms eficientes como clulas presentadoras de antgeno una vez que son activadas. El IFN- derivado de clulas CD4+ y CD8+ estimula la liberacin de citocinas por los macrfagos alveolares, incluida la IL-12, que retroalimenta la diferenciacin Th1 en las clulas T; por tanto, promueve las citocinas Th1 de las clulas CD4+ y CD8+ y la diferenciacin a linfocitos T citotxicos. Otra funcin efectora importante de los linfocitos T es la alteracin de la homeostasis vascular que contribuye a intensificar la inflamacin11. La vasodilatacin producida bajo la influencia de citocinas, procedentes de clulas T activadas que actan sobre las clulas endoteliales, aumenta el flujo de sangre y la llegada de leucocitos al sitio de inflamacin, va prostaciclinas y xido ntrico. Mediante la expresin de protenas de superficie estas clulas endoteliales se hacen adhesivas a los leucocitos y, adems, liberan quimiocinas como la IL-8 y la protena quimiotctica de monocitos 1 que promueven su extravasacin10. Una vez en el pulmn, otra de las consecuencias importantes de las funciones efectoras de las clulas T CD8+ citotxicas es la apoptosis de las clulas diana, lo cual ira a favor del papel de la apoptosis en la destruccin del parnquima pulmonar en los pacientes con enfisema propuesto por otros autores. Majo et al12 han descrito una relacin directa entre el grado de apoptosis y el nmero de clulas T CD8+ en las paredes alveolares de fumadores con enfisema. Relacin con la autoinmunidad Las enfermedades autoinmunitarias se han definido como un sndrome clnico causado por la activacin de clulas T o B, en ausencia de infeccin subyacente u otra causa atribuible13. La respuesta inmunolgica normal incluye la respuesta innata (natural) y la adquirida (adaptativa)14. La primera se compone por clulas fagocticas (neutrfilos y macrfagos), clulas que liberan mediadores inflamatorios (mastocitos, eosinfilos) y clulas citolticas (na-

tural killer). La respuesta adquirida requiere la proliferacin de clulas B y T tras la presentacin de antgenos por clulas especializadas (macrfagos y clulas dendrticas)14. Las enfermedades autoinmunitarias se caracterizan por la prdida de tolerancia a autoantgenos, o bien por el desarrollo de una respuesta inmunolgica adquirida hacia eptopos extraos que producen una reaccin cruzada con autoantgenos. Es interesante destacar que la EPOC compartira muchas caractersticas clnicas y fisiopatolgicas con varias enfermedades autoinmunitarias como, por ejemplo, la artritis reumatoide (AR)8. En primer lugar, fumar es un factor de riesgo tanto para desarrollar EPOC como para la AR15. En segundo lugar, una vez iniciada, la respuesta inflamatoria en la AR se autoperpeta16 y, de alguna manera, esto puede ser similar a lo que ocurre en la EPOC, donde la inflamacin de las vas respiratorias progresa incluso una vez que el paciente ha dejado de fumar. En tercer lugar, tanto la AR como la EPOC se caracterizan por exacerbaciones de la enfermedad, si bien en la segunda stas se explican por factores externos, como la infeccin o la polucin. Sin embargo, en la AR se consideran parte integral de la enfermedad, caracterizada por clulas T sensibilizadas hacia eptopos de los cartlagos, o bien hacia productos de degradacin de bacterias intestinales que los emulan y que las dirigen hacia las sinoviales, lo cual contribuye al mantenimiento (o amplificacin) del proceso inflamatorio17. Por ltimo, son muy destacables las similitudes entre las clulas inflamatorias (neutrfilos, macrfagos y linfocitos T) y los mediadores inflamatorios (factor de necrosis tumoral alfa, IL-6 e IL-8) implicados en la patogenia de la AR y la EPOC. La respuesta inmunitaria en la EPOC Varios elementos tanto de la respuesta inmunitaria innata como de la adquirida son anormales en la EPOC. Durante mucho tiempo se ha considerado de forma implcita que la respuesta inmunitaria innata era la dominante en la patogenia de la EPOC. La teora tradicional del desequilibrio entre proteasas y antiproteasas requiere la participacin de neutrfilos y macrfagos, que son elementos destacados de dicha respuesta18. Sin embargo, el papel de la respuesta inmunitaria adquirida en este proceso no se ha estudiado hasta muy recientemente. Como ya se ha comentado, en la caracterizacin de la inflamacin de la EPOC existe evidencia suficiente para pensar que hay una respuesta inmunolgica adquirida implicada en este proceso inflamatorio: a) ambos tipos de clulas T, los linfocitos Th (CD4+) y los citotxicos (CD8+), se acumulan en el parnquima pulmonar de pacientes con EPOC3,10; b) los linfocitos B forman el ncleo del llamado tejido linfoide asociado al bronquio, que, como se ha reseado antes, est significativamente aumentado en fumadores y pacientes con EPOC4; c) fumar se asocia con una expansin de las clulas presentadoras de antgeno en el epitelio del tracto respiratorio bajo19, y d) datos preliminares de nuestro laboratorio indican una mayor prevalencia de ttulos elevados de antiArch Bronconeumol. 2005;41(Supl 5):10-4

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Destruccin preteoltica

Clula presentadora de antgeno

Productos de degradacin

Neutrfilo

Ganglio IFN- Clula T inactiva Clula T activa

Fig. 1. Hiptesis de la autoinmunidad en la patogenia de la EPOC. IL: interleucina; IFN: interfern.

Macrfago alveolar

IL-2

cuerpos antinucleares en pacientes con EPOC comparados con fumadores con funcin pulmonar normal (datos no publicados). Existen varias incgnitas en la patogenia de la enfermedad que podran aclararse mediante la implicacin de una respuesta inmunolgica aberrante como, por ejemplo: a) por qu no todos los fumadores desarrollan la enfermedad?; b) por qu la inflamacin persiste despus de dejar de fumar?, o c) cules son los mecanismos que subyacen a las exacerbaciones de la enfermedad? Hiptesis patognica En un intento de integrar estos hallazgos y responder a estas incgnitas, Agust et al8 propusieron recientemente la hiptesis de que una respuesta inmunitaria adquirida contra nuevos eptopos o bien eptopos alterados es un componente esencial en la patogenia de la EPOC. Esta hiptesis implica la prdida de tolerancia inmunolgica contra autoantgenos y, por tanto, de acuerdo con ella la EPOC se considerara una enfermedad autoinmunitaria inducida por el humo del tabaco (fig. 1). Mecanismos potenciales Una respuesta inmunolgica aberrante puede ser el resultado de un defecto en la seleccin, regulacin o muerte de clulas inmunitarias (linfocitos B y T), o bien de la generacin de nuevos antgenos (propios o extraos)13. Ambas posibilidades podran ser operativas en la EPOC a travs de mecanismos diferentes. El humo del tabaco (el factor de riesgo principal para el desarrollo de la enfermedad) modula la proliferacin y las vas de
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eliminacin de los linfocitos20, y puede generar nuevos eptopos, bien mediante la oxidacin de protenas existentes21, bien interfiriendo con la aclaracin de clulas apoptticas y, por tanto, exponiendo antgenos secuestrados intracelularmente y amplificando la poblacin de clulas presentadoras de antgeno en el pulmn22. Adems, varios factores frecuentemente asociados a la EPOC pueden contribuir al mantenimiento del proceso inflamatorio. Por ejemplo, los pacientes con EPOC a menudo presentan colonizacin bacteriana crnica del tracto respiratorio23. En la AR se ha demostrado que las bacterias intestinales son una fuente de nuevos antgenos que contribuyen al mantenimiento del proceso inflamatorio16. Por tanto, es posible que la colonizacin crnica de las vas respiratorias por bacterias pueda ejercer efectos similares en la EPOC. Las infecciones virales y el estrs oxidativo creado por partculas ambientales y el humo del tabaco podran contribuir de la misma manera a la creacin de eptopos nuevos o alterados. En definitiva, existen diferentes mecanismos potenciales que tericamente pueden potenciar una respuesta inmunitaria adquirida en la EPOC. No obstante, la implicacin potencial de la inmunidad adquirida en este proceso patognico no resta importancia al papel de los neutrfilos y macrfagos (inmunidad innata) en la patogenia de esta enfermedad. Es posible que el humo del tabaco desencadene una respuesta inicial en la que neutrfilos y macrfagos sean las clulas dominantes en el proceso inflamatorio incipiente que, a travs de diversos mecanismos como proteasas u oxidacin, lesione las clulas del pulmn y degrade el intersticio (liberando elastina, colgeno y proteoglicanos). Esta lesin tisular producira alteraciones estructurales diversas en protenas que podran actuar como auto-

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antgenos y que seran reconocidas por las clulas T autorreactivas, lo cual inducira su activacin y proliferacin. Evidencia cientfica Recientemente el grupo de Voelkel en Denver24 ha descrito un modelo animal de enfisema autoinmunitario. En este interesante trabajo se propone que el factor de crecimiento del endotelio vascular un factor de supervivencia de las clulas endoteliales expresado de forma muy importante en el tejido pulmonar es esencial para el mantenimiento de la estructura del parnquima pulmonar, y que el bloqueo de su receptor produce enfisema en ratas. Para demostrar la participacin de la inmunidad adquirida en este modelo, inyectaron clulas endoteliales xenognicas en el peritoneo de ratas y observaron que stas producan anticuerpos anticlulas endoteliales, lo cual se asoci al desarrollo de enfisema centrolobulillar en estos animales. La inmunizacin de ratas inmunocompetentes con anticuerpos anticlula endotelial tambin indujo el desarrollo de enfisema, as como apoptosis de las clulas alveolares y activacin de las metaloproteinasas de matriz 2 y 9, adems de acumulacin de clulas T CD4+ en el pulmn. Sin embargo, la inyeccin de anticuerpos anticlula endotelial en ratas atmicas (sin clulas T) no produjo enfisema en estos animales, lo cual reafirma el importante papel de estas clulas de la respuesta inmunitaria adquirida en la patogenia de la EPOC y el desarrollo de enfisema. En otro reciente trabajo publicado por Grumelli et al25 se estudian las subclases de linfocitos y sus receptores de superficie en pulmones de pacientes con EPOC comparndolos con controles ex fumadores sin la enfermedad. La gravedad de la EPOC se asoci con una mayor proporcin de linfocitos CD4+ y CD8+ que expresaban receptores de quimiocinas CCR-5 y CXCR-3 (marcadores de clulas T con patrn Th1). Adems, estos linfocitos liberaban ms IFN- y protena 10 inducible por IFN, que son ligandos para el receptor CXCR-3 que participan en el reclutamiento de ms linfocitos Th1 y en la liberacin de la metaloproteinasa de matriz 12 por los macrfagos alveolares, una potente enzima degradante de elastina que causa destruccin tisular y que est asociada al desarrollo de enfisema. Otro interesante trabajo publicado por Di Stefano et al26 proporciona ms evidencia sobre la implicacin de una respuesta inmunitaria adquirida con patrn Th1. Dichos autores estudian la activacin de un factor de transcripcin (STAT-4, transductor de seal y activador de la transcripcin), esencial para la diferenciacin de los linfocitos T en patrn Th1 y la produccin de IFN-, en biopsias bronquiales y lavado bronquioalveolar de pacientes con EPOC, fumadores sin la enfermedad y no fumadores. Sus hallazgos demuestran de nuevo una asociacin entre la EPOC y un proceso inflamatorio caracterizado por la presencia de linfocitos T activados (Th1/ linfocitos citotxicos tipo I) con activacin de STAT-4 y produccin de IFN-. Todos estos trabajos respaldan la participacin de las clulas T en el proceso inflamatorio de la EPOC. Una

vez aceptado este hecho, no cabe sino aceptar que la razn por la que las clulas T estn en el pulmn es que responden a un estmulo antignico originado en dicho rgano. En este caso, no es posible sino concluir que la EPOC es una enfermedad caracterizada, al menos en parte, por antgenos (propios o extraos) originados en el pulmn (autoinmunitarios) en respuesta al humo del tabaco. Implicaciones La visin actual del problema es que la inflamacin crnica del pulmn es un factor patognico primordial en la EPOC, ya que contribuye a la prdida acelerada de funcin pulmonar que caracteriza a la enfermedad. Sin embargo, el tratamiento antiinflamatorio actualmente disponible (corticoides inhalados) no tiene un efecto consistente sobre la citada inflamacin27, por lo que se requieren nuevas medidas teraputicas con urgencia. Esto es particularmente importante si el proceso inflamatorio en los espacios respiratorios persiste despus de abandonar el hbito tabquico. Si la hiptesis de la EPOC como enfermedad autoinmunitaria se confirma, esto facilitara el desarrollo de nuevas estrategias teraputicas, principalmente encaminadas a la inmunomodulacin. Esto podra detener la progresin de la enfermedad y prevenir los episodios de exacerbaciones, lo cual producira una mejora importante en la calidad de vida de estos pacientes y quiz en su pronstico, as como una significativa reduccin del gasto sanitario. Conclusiones La revisin presentada en este manuscrito sostiene la hiptesis de que la respuesta autoinmunitaria puede ser un mecanismo potencialmente relevante en la patogenia de la EPOC. A pesar de que la evidencia cientfica disponible es todava incipiente, apoyada por un elegante trabajo sobre un modelo animal24, son necesarios nuevos estudios en humanos para explorar esta hiptesis de forma minuciosa. Es preciso aclarar, por ejemplo, si algunas de las alteraciones inflamatorias descritas (como la expansin del tejido linfoide asociado al bronquio y de las clulas presentadoras de antgeno) se deben a una respuesta fisiolgica frente al tabaco ms que patolgica. Estos estudios deberan ir encaminados a detectar la presencia de autoantgenos, identificar eptopos potenciales y determinar la relacin potencial entre la EPOC y el tipo de antgneo del complejo principal de histocompatibilidad, entre otros, informacin que podra ser de utilidad para el beneficio de los pacientes con EPOC.
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