Hepatotoxicidad por farmacos

introduccin
F que induce a una lesin heptica es la
razn ms frec p el retiro de la fab de F aprobado, y se considera por mas 50%de casos falla heptica aguda en U.S.A. Ms de 75% de casos de rxs idiosincrticas por F transplante de higado o muerte. Esfuerzos por el Inst Nac de Salud y la FDA han sido dirigidos a mejorar la comprensin de de estas ocurrencias p mejorar estos resultados.

Hepatotoxicidad por frmacos

Numerosos F son capaces de producir hepatotoxicidad.
sustancias de abuso y productos de herbolario. Sistemas imperfectos de identificacin de reacciones adversas. Las comunicaciones prod representan <l 10% del total de las producidas. Dificultad de deteccin en los EE.CC. fx estimada de 1 caso por cada 10.000-100.000 pacientes tratados. Identificacin inequvoca tarda. Incidencia estimada de 10 a 400 pacientes/1.000.000 habitant. Mortalidad superior al 10% de los casos graves. Diagnstico difcil sin criterios especficos u orientativos.

Criterios de hapatotoxicidad
Periodo de latencia: de 5 a 90 das desde el comienzo
de la administracin y no ms de 15 das despus de la suspensin (en dao hapatocelular) o de 30 ( en reacciones de colestasis). Comportamiento clnico, bioqumico e histolgico similar al comunicado anteriormente para ese frmaco. Mejora tras la supresin del frmaco. Exclusin de causas alternativas mediante la realizacin de un estudio detallado. Ej hepatitis viral Factores de riesgo: alcoholismo, gestacin, mayor edad. Recaida si se administra de nuevo el medicamento de forma accidental.

Clasificacin de la hepatotoxicidad (I)

Hepatotoxicidad intrnseca:
Inherente al frmaco o a alguno de sus metabolitos. Reacciones dependientes de la dosis y que afectan a la mayora de los sujetos expuestos. Puede haber variabilidad en los sujetos expuestos debida a factores metablicos de origen gentico (polimorfismos enzimticos) o ambientales (malnutricin, induccin enzimtica). Periodo de latencia suele ser breve. La intoxicacin por paracetamol es el ejemplo ms clsico

Clasificacin de la hepatotoxicidad (II)

Hepatotoxicidad idiosincrtica
Reacciones impredecibles, ligadas a la suceptibilidad individual del sujeto, independientes de la dosis y de aparicin infrecuente por lo que slo se detectan cuando el frmaco est comercializado.

Subtipo 1.
Formacin de metabolitos anmalos a travs de pasos
metablicos inusuales que pueden estar determinados genticamente. Sera el caso de una combinacin desfavorable de polimorfismos enzimticos potenciada por factores externos (alcohol). Periodo de latencia variable y recada tarda.

Hepatitis inducida por isoniacida es el principal

ejemplo.

Clasificacin de la hepatotoxicidad (III)

Subtipo 2 Por hipersensibilidad o de patogenia inmune .
El frmaco o alguno de sus metabolitos interaccionan con protenas celulares dando lugar a neoantgenos que inducen una reaccin inmune, humoral o celular. Se acompaan de erupcin cutnea, adenopatas, fiebre, linfocitos atpicos en sangre perifrica y eosinofilia. Periodo de latencia de 1 a 5 semanas. No suelen aparecer tras la primera administracin. Menos frecuentes que las anteriores

Hepatitis por halotano es el ejemplo caracterstico.

Mecanismos de hepatotoxicidad (I)

El hecho clave de hepatotoxicidad es la muerte celular, bien por inducir una prdida directa de la viabilidad fisiolgica de la clula o por hacerla ms suceptible al ataque del sistema defensivo intrnseco del organismo: Muerte celular por apoptosis; hay integridad de la membrana, fagocitosis de los apoptosomas y no hay reaccin inflamatoria local. Muerte celular por necrosis; hay fragmentacin de la membrana, el contenido intracelular se vierte al medio y hay reaccin inflamatoria intensa. En general, el dao directo suele producir necrosis y la sensibilizacin al efecto de las citocinas hace que acten mecanismos de apoptosis.

Mecanismos de hepatotoxicidad (II)

Disfuncin mitocondrial, con aumento de la permeabilidad y activacin y liberacin de factores proapoptticos del tipo de caspasas y citocromo c y apertura de los poros mitocondriales con despolarizacin de la mitocrondria y gran depleccin de ATP. Sensibilizacin al efecto letal del TNF-alfa. Normalmente el hepatocito expresa en su membrana abundantes receptores para esta citocina, concretamente los de tipo 1 (sTNF-r 55) que activan diversas cascadas intracelulares, algunas de ellas proapoptticas.

Mecanismos de hepatotoxicidad (III)

El estrs oxidativo que depende, sobre todo, de radicales libres de oxgeno (RLO) participa tambin en el dao del hepatocito. Los RLO se liberan en las mitocondrias, tambin por efecto de la actividad CYP2E1 que es una isoforma muy porosa y su desacoplado funcionamiento deja escapar RLO de las reacciones oxidativas que cataliza. La sobrecarga de metales pesados (hierro, cobre) en los hepatocitos potencia el efecto lesivo de los RLO. El estrs oxidativo induce peroxidacin lipdica y oxidacin del ADN y de los grupos tiol de las proteinas.

Mecanismos de hepatotoxicidad (IV)

Para neutralizar los RLO se consumen los depsitos de glutation reducido (GSH), que es la principal defensa antioxidante de la clula. La deficiencia de GSH colabora a aumentar la sensibilizacin al TNF-alfa y, por s sola y si es muy intensa, induce directamente necrosis celular.

Frmacos que producen colestasis

Aislada: Captopril, Celecoxib Estrgenos, Heparina, Risperidona Inflamatoria: Amoxicilina-clavulnico, Atorvastatina Clorpromacina, Infliximab, Ticlopidina, Tiobendazol, Venlafaxina Colestasis ductopnica colangioltica: Dextropropoxifeno Flucloxacilina

Esteatosis por frmacos

Microvesicular: Acido valproco, Didanosina, Estavudina Tetraciclinas Macrovesicular: Glucocorticoides, Zidovudina Esteatohepatitis / Fosfolipidosis Amiodarona, Perhexilina, Estrgenos, Tamoxifeno

Frmacos que pueden producir granulomas hepticos

Acido 5-aminosaliclico Alopurinol Carbamecepina Fenilbutazona Hidralacina Norfloxacino Quinidina Quinina

Alteraciones vasculares hepticas inducidas por frmacos

Enfermedad venooclusiva: Azatioprina, Busulfn, 6-Tioguanina Alcaloides pirrocilidnicos Peliosis hepatis: Azatioprina, 6-Tioguanina Esteroides Anabolizantes Hiperplasia nodular regenerativa: Azatioprina, Busulfn Esclerosis hepatoportal: Metotrexate, Azatioprina, Vitamina A Trombosis portal: Estrgenos

Tumores hepticos producidos por frmacos

Hiperplasia nodular focal: Estrgenos

Adenomas:

Estrgenos Danazol
Estrgenos Esteroides Anabolizantes Hormonas sexuales Cloruro de vinilo (txico industr)

Carcinoma hepatocelular:

Angiosarcoma:

Plantas medicinales y toxicidad heptica

Heliotropium, Crotolaria, Senecio vulgaris, Symphytum officinale Camellia sinensis (T verde) Rhemmus pursiana (Cscara sagrada) Cassia angustifolia (Sen) Teucrium chamaedrys (Camedrio) Necrosis centrolobulillar y Enfermedad venooclusiva. Hepatitis y Colestasis Hepatitis Colestsica Hepatitis Aguda Necrosis centrolobulillar

Hepatotoxicidad por drogas de abuso

Extasis. (Metilenodioxianfetamina): Deshidratacin, Hipertermia, Sobreesfuerzo cardiaco, Convulsiones; Rabdomiolisis, Coagulopatas e insuficiencia renal. Cocaina: Hiperestimulacin simptica con sequedad de boca, sudoracin, midriasis, hiperreflexia, palpitaciones, hiprtensin, cefaleas y riesgo de complicaciones cardiacas como infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares y muerte sbita por parada respiratoria o cardiaca.

Caracteristicas histolgicas de la lesin heptica por F.