Estudios de asociacin gentica en depresin mayor

En la tabla 2 se detallan algunos de los estudios de asociacin ms relevantes llevados a cabo en trastorno unipolar desarrollados sobre genes candidatos.

 La investigacin se centro en genes que codifican protenas implicadas de alguna manera en las vas de neurotransmisin del sistema nervioso central.

Este es el caso de : Genes que codifican para los diferentes receptores de la amplsima familia de receptores de serotonina (5-HT) Receptores de dopamina (especialmente de los genes para los receptores D3 y D4) Genes implicados en la sntesis de enzimas como el de la tirosina hidroxilasa (TH)enzima limitante de la sntesis de dopamina Monoamino oxidasa A (MAOA) o la catecol-O-metiltransferasa (COMT), responsables ambos de la metabolizacin de neurotransmisores. Otros genes como el GABRA5, implicado en la sntesis de un receptor del sistema gabargico, han sido igualmente investigado.
Se pudo concluir que los estudios realizados hasta el momento han encontrado fundamentalmente una asociacin;entre variantes allicas de genes del sistema serotoninrgico y la depresin;

Entre ellos, el gen 5HTT, responsable de la sntesis del recaptador de serotonina, y los genes 5HT2A y 5HT2C responsables respectivamente de los receptores post-sinpticos 5HT2A y 5HT2C.

Estudios de asociacin con genes del sistema serotoninrgico y heterogeneidad biolgica y clnica en la depresin Los estudios de asociacin gentica, basados en el anlisis de la variabilidad normal de genes bien conocidos, han permitido investigar los efectos genticos, en hiptesis pequeos, sobre fenotipos como la depresin en los que con seguridad estn implicados tambin, factores de riesgo ambiental.
La posibilidad de estudiar la distribucin de estas variantes genticas en subgrupos de pacientes definidos a priori en base a su perfil clnico, historia psiquitrica familiar, o presencia de determinados marcadores biolgicos, ha ayudado ha explorar la existencia de heterogeneidad gentica dentro del diagnstico de depresin mayor.

 En este sentido, es bien conocida la hiptesis que clsicamente relaciona el origen de la depresin con alteraciones en el sistema serotoninrgico del sistema nervioso central.
Se ha podido ser demostrado en pacientes depresivos la existencia de una reduccin significativa de la concentracin de serotonina en determinadas regiones del cerebro, como el hipotlamo o la amgdala, as como una reduccin de la concentracin de 5-HIAA en el lquido cerebroespinal31,32.

 La expresin incrementada de este tipo de receptores serotoninrgicos podra ser el resultado de una reduccin en la actividad neuronal presinptica o bien de un descenso en el nmero de neuronas serotoninrgicas en individuos deprimidos. Por otro lado, diversos estudios, han sugerido la existencia de un subgrupo de pacientes depresivos que presentaran un descenso significativo en plasma de la concentracin de triptfano (aminocido precursor de la serotonina), lo que podra resultar en una reduccin de la concentracin final de serotonina cerebral.

 Asimismo, un largo nmero de estudios han demostrado que muchos de los pacientes depresivos presentaban una reduccin en el nmero de lugares de unin a imipramina [3H] en plaquetas38-41. Por estas razones, los genes que codifican para protenas que forman parte del sistema serotoninrgico son considerados como genes candidatos para trastornos afectivos en los estudios de asociacin.

 El gen del receptor de serotonina 5-HT2A presenta un polimorfismo (102T/C) que, aunque no da como resultado una secuencia aminoacdica de la protena alterada, se ha demostrado que se encuentra en total desequilibrio de ligamiento con otro polimorfismo (-1438A/G) localizado en la zona promotora, y por tanto de alto inters por su papel regulador en la expresin del gen44.

 No se encontraron diferencias en la distribucin de frecuencias allicas y genotpicas para este polimorfismo entre el total del grupo de pacientes con depresin mayor y los controles. Sin embargo, fue posible detectar el efecto de este polimorfismo en algunos aspectos clnicos relacionados con la evolucin del episodio depresivo mayor como el patrn estacional o el comportamiento suicida.

 Se encontraron diferencias estadsticamente significativas para las distribuciones genotpicas entre los pacientes que presentaban un patrn estacional en sus episodios depresivos (DME) y aquellos pacientes que no lo presentaban (N-DME) (c2 = 10,63; P = 0,004) (Tabla 3). El riesgo de presentar un patrn estacional en los episodios depresivos era ms de siete veces mayor para aquellos individuos portadores del alelo 102C que para los homocigotos 102T (95,1% de los pacientes DME eran portadores del alelo 102C versus el 72% de los pacientes N-DME (c2 = 9,45; gl = 1; P = 0,002; OR = 7,57 [95% IC: 1,65-48,08]) (Tabla 3).

 Estos resultados sugieren que la variacin del gen del receptor 5-HT2A podra jugar un rol en el desarrollo de la depresin mayor con un patrn estacional y apoyan la hiptesis de la existencia de una heterogeneidad gentica y etiolgica subyacente al diagnstico de depresin mayor.
El hecho de que este subgrupo de pacientes con patrn estacional presente un perfil clnico significativamente diferente caracterizado por: i) una edad de inicio de la enfermedad ms temprana; ii) episodios ndices ms severos; iii) un mayor nmero de tentativas de suicidio; iv) un mayor porcentaje de melancola; as como v) episodios depresivos de menor duracin, apoyaran la existencia de una heterogeneidad clnica y etiolgica dentro del total del grupo de pacientes depresivos.

 Por otro lado, diferentes lneas de investigacin sugieren que los factores genticos podran constituir un importante determinante en el comportamiento suicida. Recientes estudios de asociacin gentica han descrito la existencia de una relacin entre ciertas variantes de genes candidatos de la va serotoninrgica y el comportamiento suicida en pacientes con depresin mayor.

Estos estudios, as como los comentados anteriormente con respecto al patrn estacional, coinciden a la hora de considerar al gen del receptor 5-HT2A como un gen candidato que podra representar un papel importante en la modulacin de estas variables de severidad clnica asociadas a los episodios depresivos.

 El anlisis de los datos genticos obtenidos para el polimorfismo 102-T/C mostr la existencia de diferencias significativas en la distribucin allica (c2 = 4,13; gl = 1; P = 0,04) y genotpica (c2 = 6,19; gl = 2; P = 0,04) entre los pacientes sin tentativas de suicidio y aquellos con tentativas de suicidio. La asociacin aument cuando se consider alelo C dominante: el 93,9% de los pacientes con tentativas eran portadores del alelo C versus el 73,8% observado entre los pacientes sin tentativas de suicidio (c2 = 6,17; gl = 1; P = 0,01; OR = 5,50 [95% CI: 1,18-35,20]).

 Cuando se consider una definicin ms amplia del comportamiento suicida, incluyendo no slo los pacientes que presentaban intentos de suicidio sino tambin aquellos con ideacin suicida (individuos que puntuaban 1 ms en el tem 3 de la escala de HDRS), se observaron diferencias estadsticamente significativas en la distribucin de las frecuencias genotpicas entre el grupo con comportamiento suicida definido ampliamente y el resto de pacientes (c2 = 8,50; gl = 2; P = 0,01). De nuevo, se encontr un exceso de portadores del alelo C en el subgrupo de pacientes con comportamiento suicida: 83,3% vs 66,6% (c2 = 5,61; gl = 1; P = 0,01; OR = 2,50 [95% CI: 1,08-5,80]). En conclusin, los resultados obtenidos, confirman en una muestra independiente y ms numerosa, la asociacin descrita por Du y col55 entre el alelo C del gen del receptor 5-HT2A y el comportamiento suicida.

 La posible influencia del diagnstico categorial, del tamao muestral, de problemas de estratificacin tnica o simplemente la modesta contribucin del gen de receptor 5-HT2A en el comportamiento suicida o el patrn estacional puede favorecer la aparicin de asociaciones espreas en nuestros estudios. Sin embargo, los datos aportados por Du y col55 y estudios previos que muestran la relacin entre el gen 5-HT2A y los trastornos afectivos estacionales42,57,58 parecen indicar un efecto real, aunque limitado, de la variabilidad de este gen en el complejo fenotipo que representa la depresin mayor