FIOPATOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS

FISIOPATOLOGIA

EPIDEMILOGIA
DM2 es la forma mas predominante en el mundo y representan el 90% Se considera una epidemia en los pases desarrollados y en desarrollo A nivel mundial se esperaba una estimacin de 285 millones en 2010 a 438 millones en 2030 Es ms comn en las mujeres USA el 15% de nios, entre 10 y 19 aos tenan DM tipo 2 en 2001
Zimmer P, Alberti KG, Shaw J. Repercusiones sociales de la epidemia de diabetes. Naturaleza.

FISIOPATOLOGIA
La patognesis es compleja Interaccin de factores:
Genticos Ambientales Ingesta excesiva de caloras Obesidad y el sedentarismo
Mayer-Davis EJ. Type 2 diabetes in youth: epidemiology and current research toward prevention and treatment. J Am Diet Assoc. 2008

 Tres anomalas cardinales:

1. La resistencia a la accin de la insulina en los tejidos perifricos 2. Secrecin defectuosa de insulina 3. Aumento de produccin de la glucosa en el hgado.

 Se ha sugerido ampliar a ocho:

1. Liplisis acelerada 2. Deficiencia hormonal de las incretinas y la resistencia.
1. Polipptido inhibidor gstrico GIP 2. Pptido-1 similar al glucagn GLP-1

3. Hiperglucagonemia 4. Aumento de la reabsorcin tubular renal 5. Funcin del SNC en la regulacin del metabolismo
Fronzo: Desde el triunvirato al octeto ominoso: un nuevo paradigma para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 Diabetes 2009

GENTICA DM TIPO 2 FORMAS

MONGENICAS POLIGENICAS

MONOGNICAS
El gen implicado es necesario y suficiente. Los factores ambientales juegan un papel muy pequeo o nulo. Se diagnostican en las primeras 2 a 3 dcadas de vida. Elevaciones leves y asintomticas de glucosa.

Taylor SI, Arioglu E: formas genticamente de diabetes en los nios. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:4390-4396

 Se divide en:
1. Defecto en la secrecin de insulina 2. Respuestas defectuosas a la insulina o resistencia a la insulina.

LAS FORMAS DE DIABETES MONOGNICAS

Formas asociadas con resistencia a la insulina
Las mutaciones en el gen receptor de la insulina 1. Tipo A resistencia a la insulina 2. Leprechaunismo 3. Sindrome Rabson-Mendenhall La diabetes lipoatrfica Las mutaciones en el gen PPAR-y

Formas relacionados con secrecin defectuosa de insulina

Las mutaciones en los genes de la insulina o proinsulina Mutaciones gen mitocondrial Madurez aparicin de diabetes de los jvenes (MODY) HNF-4 (MODY 1) Glucoquinasa (MODY 2) HNF-1 (MODY 3) IPF1 (MODY 4) HNF-1 (MODY 5) NeuroD1/BETA2 (MODY 6)

PPAR-y: receptor gamma activado por la proliferacin de peroxisomas, HNF: factor de hepatocitos nuclear; IPF: factor promotor de la insulina;

FORMAS MONOGNICAS
Mutaciones en el receptor de insulina: > 70 mutaciones
Resistencia a la insulina tipo A: se define por la presencia de resistencia a la insulina, acantosis nigricans e hiperandrogenismo. Leprechaunismo: mltiples anomalas, como retraso del crecimiento intrauterino, rasgos facies, hipoglucemia en ayunas y la muerte en los primeros 1 a 2 aos. Sndrome de Rabson-Mendenhall: baja estatura, abdomen prominente y displasia dental e hiperplasia pineal es la caracterstica de este sx

Leprechaunism: un eufemismo para un trastorno familiar raro. J Pediatr 1954; 45:505-519.

LA DIABETES LIPOATRFICA
RI se asocia con la lipoatrofia y la lipodistrofia. Se relaciona con la resistencia a la insulina y la hipertrigliceridemia. Formas genticas:
1. Lipoatrofia facial parcial (Dunnigan o sx de Koberling-Dunnigan), forma autosmica dominante 2. Lipoatrofia congnita generalizada (sx de Berardinelli-Seip), una forma autosmica recesiva.

Garg A: Lipodistrofias Am J Med 2000

MUTACIONES EN EL PPAR

Causa DM tipo 2 de inicio temprano (lipodistrofia familiar tipo 3) Mutacin en la estructura cristalina PPAR Un polimorfismo comn de aminocidos
Polimorfismo Cist161 Treo, se relaciona con RI en mujeres blancas hispanas y no hispanas
Hegele RA, Pollex RL. Genetic and physiological insights into the metabolic syndrome. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005

DEFECTOS EN LA SECRECIN DE INSULINA

Sndromes mutantes de la insulina:

Cromatografa lquida de alta resolucin: revela hiperinsulinemia.
Insulina anormal o proinsulina y productos de degradacin. Mutaciones en extremo carboxilo de la cadena B. Mutacin en la convertasa 1,
Enzimas responsables de la conversin de proinsulina a la insulina.
Hiperproinsulinemia familiar debido a un defecto en el proyecto de conversin de proinsulina a insulina N Engl J Med 1984

DIABETES MITOCONDRIAL
Una transicin de la Alanina a la Glicina en la transferencia de ARN mitocondrial. Transmisin de DM por va materna
Prdida de audicin neurosensorial.

Sx de MELAS:
Miopata mitocondrial Encefalopata Acidosis lctica Episodios ictus

Dx en la edad adulta
Msculo y frotis bucal.
Velho G, Byrne MM, Clement K, et al. Clinical phenotypes, insulin secretion, and insulin sensitivity in kindreds with maternally inherited diabetes and deafness due to mitochondrial tRNALeu(UUR) gene mutation. Diabetes. 1996

Diabetes tipo MODY

Es un grupo gentico y heterogneo DM no cetsica Autosmico dominante Antes de los 25 aos Defecto primario en funcin de las clulas B Clnica de pacientes con MODY de los que tienen DM tipo 2:
1. Hx familiar de diabetes en tres o ms generaciones 2. Edad joven en la presentacin 3. Ausencia de la obesidad

Mecanismos moleculares y la fisiopatologa de la diabetes clnica MODY. N Engl J Med 2001

 Se describe mutaciones en cualquiera de al menos seis genes diferentes.

GCK: codifica la enzima glucokinasa, MODY2 HNF-1: factor hepatonuclear 1, MODY3
Expresin durante el desarrollo embrionario

Anormalidades en la funcin:
Heptica Pancretica Renal

Hiperglucemia familiar debido a mutaciones en la glucoquinasa: definicin de un subtipo de la diabetes mellitus. N Engl J Med 1993.

1. Cataliza la glucosa a G6F. 2. Sensor de glucosa

50% de las mujeres portadoras de la mutacin en el gen de la GCK padecen Diabetes Gestacional
Ellard S, Beards F, Allen LI, Shepherd M, Ballantyne E, Harvey R, et al. A high prevalence of glucokinase mutations in gestational diabetic subjects selected by clinical criteria. Diabetologia. 2000;43:250-3.

ELASTA FECAL

DEFICIT ENZIMATICO ALTERACIONES DE LOS FACTORES DE TRANSCRIPCIN

FORMAS POLIGNICAS
Fisiopatologa compleja Factores genticos y ambientales juegan un papel importante Las manifestaciones fenotpicas son la RI
Msculo Adiposo Hgado

Defectos en la secrecin de insulina Aumento en la produccin heptica de glucosa.

 La RI est presente en personas con predisposicin a la DM antes de la aparicin de hiperglucemia

Es la principal anormalidad responsable

La funcin defectuosa de las clulas B est presente antes de la aparicin de DM

En familiares de primer grado Concentraciones plasmticas de glucosa normales
Permutt MA, Hattersley AT. Searching for type 2 diabetes genes in the post-genome era. Trends Endocrinol Metab. 2000;11:383-393.

Marcador rs10923931 rs7578597 rs4607103 rs4402960 rs1801282 rs10010131

Crom 1 2 3 3 3 4

Descripcin Intronic Missense: T1187A 38 kb upstream Intronic Missense: P12A Exn-intrn de unin

Gen NOTCH2 Thada ADAMTS9 IGF2BP2 PPARg WFS1

Funcin Receptor transmembrana implicados en la organognesis pancretica Adenoma de tiroides, se asocia con PPAR Secretada metaloproteasa expresado en el msculo y el pncreas Crecimiento protena del factor de unin, el desarrollo de pncreas El factor de transcripcin implicados en el desarrollo de los adipocitos Retculo endoplsmico protena transmembrana

rs7754840 rs864745
rs13266634 rs10811661 rs12779790 rs7903146 rs1111875 rs5219 rs7961581 rs8050136 rs757210

6 7
8 9 10 10 10 11 12 16 17

Intronic Intronic
Missense: R325W 125 kb upstream Regin intergnica Intronic 7,7 kb aguas abajo Missense: E23K Intronic Intronic Intronic

CDKAL1 JAZF1
SLC30A8 CDKN2A / B

Homloga a CDK5RAP1, CDK5 inhibidor; islote sensor de glucotoxicidad Represor transcripcional, asociado con el cncer de prstata
Y -clulas de zinc transportador ZnT8, almacenamiento y secrecin de insulina Dependiente de ciclina inhibidor de la quinasa y p15 supresor de tumores, el desarrollo de los islotes Factor de transcripcin; transactiva proglucagn y los genes de insulina El factor de transcripcin implicado en el desarrollo de pncreas Kir6.2 del canal de potasio; alelo de riesgo altera la secrecin de insulina Glicoprotena de superficie celular implicada en los cnceres gastrointestinales Altera el IMC en la poblacin general El factor de transcripcin implicado en el desarrollo de pncreas

CDC123-CAMK1D Del ciclo celular / protena quinasa TCF7L2 HHEX KCNJ11 TSPAN8-LGR5 FTO HNF1B

 PPAR-
Regulador de la homeostasis:
Lpidos Glucosa y diferenciacin celular.

Se presenta mayormente en el tejido adiposo y se limita su expresin en la clula B pancretica Resistencia a la insulina

Altshuler D, Hirschhorn JN, Klannemark M, et al. The common PPAR Pro12Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes. Nat Genet. 2000;26:76-80.

 Secrecin anormal de insulina

CDKAL1 SLC30A8 WFS1 HHEX IDE TCF7L2 KCNJ11 NOTCH2/ADAM30 GIPR

Obesidad
FTO

KCNQ1
Codifica la subunidad alfa de los canales lentos K Sx de intervalo QT largo congnito

Florez JC, Jablonski KA, Bayley N, et al. TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the Diabetes Prevention Program. N Engl J Med. 2006;355:241-250.

RESISTENCIA A LA INSULINA
Hallazgo consistente en pacientes con DM Est presente aos antes de la aparicin de la DM Predice la aparicin de la DM Indica la presencia de un deterioro de la respuesta biolgica de insulina 10 a 15 % de la insulina segregada es proinsulina normalmente, pero en la DM > 40%
La liberacin de proinsulina procesados de forma incompleta es la causa de la proinsulinemia desproporcionado de la NIDDM.Diabetes 1997

 Sensibilidad a la insulina est influenciada:

Edad Peso Etnia Grasa corporal (Abdominal) Actividad fsica Medicamentos

DeFronzo RA. The triumvirate: beta-cell, muscle, livera collusion responsible for NIDDM. Lilly Lecture 1987. Diabetes. 1988

LA OBESIDAD Y LA DM TIPO 2
Reconocida desde hace dcadas Estrecha relacin entre la obesidad y la RI Se ve en todos los grupos tnicos y toda la gama de los pesos corporales Todas las edades y en ambos sexos Tejido graso abdominal es metanobolicamente ms activa
Mayores de receptores adrenrgicos.
Berman DM, Rodriguez LM, Nicklas BJ, et al. Racial disparities in metabolism, central obesity, and sex hormone-binding globulin in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2001

 Mayor actividad de la lipasa Mayor flujo de cidos grasos

Mittelman SD, Van Citters GW, Kim SP, et al. Longitudinal compensation for fat-induced insulin resistance includes reduced insulin clearance and enhanced beta-cell response. Diabetes. 2000;

 El adipocitos en la obesidad se afecta negativamente

Menor expresin de leptina y mayor IL-6, IL8, protena quimiotctica de monocitos 1, y el factor estimulante de colonias de granulocitos Los macrfagos (tipo M1): liberan TNF- que tienen efectos inflamatorios locales y sistmicos.
Karastergiou K, Mohamed-Ali V. The autocrine and paracrine roles of adipokines. Mol Cell Endocrinol. 2010;

 Retculo endoplasmtico
PKR eIF2 PERK IRE1 ATF6 NF-kB SREBP1

INMUNIDAD INNATA
Activacin la IL-1

Anakinra
Reduccin de la HbA 1c Mejorando los efectos sobre la sensibilidad a la insulina

Hotamisligil GS. Endoplasmic reticulum stress and the inflammatory basis of metabolic disease. Cell. 2010

RITMOS CIRCADIANOS
Sueo afecta directamente la accin de la insulina Altera la secrecin de leptina y grelina Estimula el apetito Aumenta la produccin de citoquinas inflamatorias

Punjabi NM, Workshop Participants. Do sleep disorders and associated treatments impact glucose metabolism? Drugs. 2009

MSCULO ESQUELTICO Y RI
Almacenamiento limitado Se manifiestan anormalidades antes que otros rganos Los triglicridos intramusculares Anormalidades mitocondriales
Las fibras tipo I y II

Hundal RS, Petersen KF, Mayerson AB, et al. Mechanism by which high-dose aspirin improves glucose metabolism in type 2 diabetes. J Clin Invest. 2002 Levine JA, Lanningham-Foster LM, McCrady SK, et al. Interindividual variation in posture allocation: possible role in human obesity. Science. 2005

HIPERINSULINEMIA
Disminuyendo la sensibilidad de los receptores de insulina 24 y 72 hrs de la hiperinsulinemia fisiolgica
Deterioro de la capacidad de la insulina

Del Prato S, Leonetti F, Simonson DC, et al. Effect of sustained physiologic hyperinsulinaemia and hyperglycaemia on insulin secretion and insulin sensitivity in man. Diabetologia.

ADIPONECTINA
Citoquina derivada de los adipocitos Reduce los niveles de cidos grasos libres Mejora el perfile de lpidos Mejora el control glucmico Reduce la inflamacin En un estudio se administro tiazolidinedionas demostr:
Disminuir el desarrollo de la DM Aumento srico de adiponectina
Hipoadiponectinemia en la obesidad y la diabetes tipo 2. J Clin Endocrinol Metab 2001

MEDICAMENTOS Y DM
Glucocorticoides Los anticonceptivos orales Tacrolimus, sirolimus, ciclosporina El cido nicotnico (niacina) Inhibidores de la proteasa del VIH Los diurticos de tiazida Los antipsicticos atpicos (clozapina, y algunos antipsicticos convencionales)

Liberadora de agonistas de la hormona gonadotropina

Otro Beta bloqueadores Clonidina

Pentamidina
Alcohol

Zillich AJ, Garg J, Basu S, et al. Los diurticos de tiazida, potasio, y el desarrollo de la diabetes: una revisin cuantitativa. Hipertensin 2006

DIURTICOS DE TIAZIDA
Se asocia con hiperglucemia en ayunas 1. Hidroclorotiazida 12,5 a un mximo de 25 mg 2. Clortalidona
Cada 0,5 mEq/L disminucin del potasio srico se asoci con un riesgo 45 % de desarollar DM
Shafi T, LJ Appel, Miller ER tercera, y col. Los cambios en la concentracin srica de potasio inducida por tiazidas mediar en la diabetes. Hipertensin 2008

DIABETES MELLITUS TIPO 1

Tipo 1a anticuerpos anti-islote positvos > 90% Tipo b: deficiencia severa de insulina Es una de las enfermedades crnicas de la infancia La mayora de los pacientes con DM1 no tienen familiares con diabetes >85% Ms alta en gemelos monocigticos que entre hermanos con un genotipo idntico de HLA

 La mayora de los genes afectan:

Regulacin de la tolerancia inmunolgica Al carcter de dicha respuesta Mecanismos de defensa de las clulas B Produccin de citocinas y monocinas

Pociot F, Akolkar B, Concannon P, et al. Genetics of type 1 diabetes: whats next? Diabetes 2010

 La principal regin genmica autoinmune:

MHC: Incluye a los genes que codifican el HLA INS: gen del antgeno-4 asociado al linfocito T citotxico

Pociot F, Akolkar B, Concannon P, et al. Genetics of type 1 diabetes: whats next? Diabetes 2010

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

situada en el cromosoma 6 >200 genes Ms riesgo de DM1
HLA I HLA II > 50% del riesgo gentico
HLA II DR3 y/o DR4 >95%

HLA III

Type 1 diabetes: cellular, molecular & clinical immunology, Online Edition Version 3.0. In: Eisenbarth GS 2008.

GENES FUERA DEL MHC

El gen de la insulina (INS)
Localizado en el cromosoma 11 Expresa en las clulas B y timo

La insulina es el objetivo principal de las clulas T autorreactivas El alelo de clase I reduce el ARNm de la insulina El Alelo de clase III protege de la enfermedad
Type 1 diabetes: cellular, molecular & clinical immunology, Online Edition Version 3.0. In: Eisenbarth GS 2008.

 CTLA4 est localizado en el cromosoma 2

Receptor de coestimulacin asociado con enfermedades autoinmunes Inhibe activacin y la proliferacin de las clulas T reguladoras Produce apoptosis de celulas T reguladoras

Type 1 diabetes: cellular, molecular & clinical immunology, Online Edition Version 3.0. In: Eisenbarth GS 2008.

 PTPN22:
Localizado en el cromosoma 1 Activacin de las clulas T auto reactivas Desarrolla auto anticuerpos contra la insulina

IL2RA:
Se expresa en el cromosoma 10 Codifica el receptor de IL-2 Activacin de las clulas T auto reactivas
Chistiakov DA, Voronova NV, Chistiakov PA. The crucial role of IL-2/IL-2RA-mediated immune regulation in the pathogenesis of type 1 diabetes, an evidence coming from genetic and animal model studies. Immunol Lett 2008; Onengut-Gumuscu S, Ewens KG, Spielman RS, Concannon P. A functional polymorphism (1858C/T) in the PTPN22 gene is linked and associated with type I diabetes in multiplex families. Genes Immun 2004;

FACTORES AMBIENTALES
Factores perinatales :
edad materna mayor de 25 aos Preeclampsia Enfermedades respiratorias en el neonato Ictericia: por incompatibilidad de grupo sanguneo ABO Factores de proteccin: bajo peso al nacer y talla corta

 Papel de los virus:

Destruyen las clulas B Activacin autoinmune Virus Coxsackie (Madres gestantes) Enterovirus: tero y niez Rubola congnita: 5 a 20 aos despus
HLA-DR3

Vacunas infantiles: no se relaciona Leche de vaca Suplementos de vitamina D Crales Omega 3

No se a definido

Parslow RC, McKinney PA, la Ley GR, et al. La incidencia de la diabetes mellitus en la infancia de Yorkshire, al norte de Inglaterra, se asocia con el nitrato en el agua potable: un anlisis ecolgico. Diabetologia 1997

DIABETES AUTOINMUNE LATENTE DEL ADULTO

Considera un subtipo lentamente progresivo de la DM1 Se manifiesta ms como la DM2 Se Dx en pacientes con DM2 > 35 aos Presenta anticuerpos anti-GAD65 DM1 genes: HLA, INS, PTPN22 DM2 gene: TCF7L2 Niveles bajos de pptido C
Grant SF, Hakonarson H, Schwartz S. Can the genetics of type 1 and type 2 diabetes shed light on the genetics of latent autoimmune diabetes in adults? Endocr Rev 2010

GRACIAS..