Universidad Nacional Mayor de San Marcos Ctedra de Farmacologa

SNA:Adrenrgicos y antiadrenrgicos
Mg. Fco.Javier Ramrez Cruz

Sntesis de catecolaminas.

AMPT: -metil-p-tirosina; COMT: catecol-Ometiltransferasa DA: dopamina; DBH: dopamina-b-hidroxilasa; DHMA: cido dihidroximandlico; DOPEG: 3,4-Dihidroxifeniletilenglicol LAAD: L-aminocido aromticodescarboxilasa; MAO: monoaminooxidasa; MOPEG: 3-Metoxi-4hidroxifeniletilenglicol; NA: noradrenalina; TH: tirosina-hidroxilasa.

Principales mecanismos presinpticos reguladores de la liberacin de noradrenalina.

B4?

F. Adrenrgicos
El Sistema Nervioso Simptico ejerce su funcin homeosttica liberando NA a nivel de las terminaciones de los nervios adrenrgicos y AD en la mdula suprarrenal.

Simpaticomimticos
ACCIONES

Excitacin en

Msculo liso Vasos de piel, rin y mucosas Clulas glandulares Msculo cardaco Intestino Bronquios Vasos esquelticos

Inhibicin en msculo liso de

Simpaticomimticos
ACCIONES

Acciones metablicas Aumento de la gluconeognesis Liplisis Acciones endocrinas Modulacin de la secrecin de insulina y renina

Simpaticomimticos
ACCIONES

Sistema nervioso central Estmulo respiratorio Disminucin de la sensacin de fatiga Aumento de la actividad psicomotora Acciones presinpticas Aumento o disminucin de la secrecin de neurotransmisor

Adrenrgicos
Los frmacos adrenrgicos o simpaticomimticos actan sobre los receptores adrenrgicos (Alfa 1 y 2 y Beta 1 y 2 . Los receptores Alfa se encuentran en los Vasos Sanguineos y los Beta en Corazn y Bronquios). Por estimulacin de Receptores Alfa producen: Contraccin Pilomotora Midriasis. Contraccin uterina Vasoconstriccin cutnea y renal Esplenocontraccin Disminucin secrecin de Insulina Hipercalcemia Relajacin intestinal

Adrenrgicos
Por estimulacin de Receptores 1: Relajacin intestinal Taquicardia Inotropismo positivo Accin calorgena e incremento del consumo de Oxgeno Hiperlactacidemia Lipolisis Por estimulacin de Receptores 2 Relajacin uterina Vasodepresin o vasodilatacin Relajacin bronquial

Frmacos Adrenrgicos
Segn estructura qumica los simpaticomimticos adrenrgicos se clasifican: 1.- Catecolaminas: Tienen un ncleo catecol Noradrenalina, Adrenalina Isoproterenol, Orciprenalina. 2.- No catecolaminas: a.- Fenolaminas.o

Fenilefrina, etilefrina, metaraminol, foledrina. b.- Fenilaminas.Anfetamina, efedrina, metaanfetamina, mefentermina. c.- Aminas Heterocclicas.Nafazolina, Xilometazolina, Oximetazolina.

F. ADRENRGICOS

La conversin de Tirosina en Dopa es el paso limitante en la biosntesis de la Noradrenalina Mdula Suprarrenal y algunas reas cerebrales -> La NA es convertida en Adrenalina.

F. ADRENRGICOS

Los principales mecanismos de eliminacin de la Noradrenalina son O- Metilacin, mediante la Catecol- ometiltransferasa (COMT) - Deaminacin oxidativa por la Monoamino oxidasa (MAO) Los metabolitos se pueden medir en orina

RELACION ESTRUCTURA QUIMICA-ACTIVIDAD

El grupo catecol y el grupo oxidrilo en posicin beta en la cadena lateral es necesario para una buena activad Alfa y Beta. La sustitucin de un tomo de H en el N amnico de la cadena lateral por grupos alquilos disminuye la actividad Alfa y aumenta la actividad Beta La prdida del grupo catecol hace disminuir la actividad Beta La introduccin de un radical metilo en carbono alfa de la cadena lateral, hace que los frmacos no sean metabolizados por la MAO.

SIMPATICOMIMETICOS
Segn su modo de accin pueden ser:
a) de accin directa: actan directamente sobre los receptores adrenrgicos. Adrenalina Noradrenalina Dopamina Isoproterenol (potentebroncodilatador). Estimulante de los receptores Alfametilnoradrenalina 2-metilaminoheptano Nafazolina Oximetazolina Xilometazolina Fenilefrina Metoxamina

B)- de accin indirecta: Son los que estimulan la excrecin de adrenalina y noradrenalina de la terminacin nerviosa (son simpaticomimticos que provocan la liberacin y salida del neurotransmisor que acta sobre los receptores adrenrgicos). Tiramina: poderoso hipertensor con accin muy breve. No se debe combinar con antidepresivos. Anfetaminas : inhiben el apetito por estimulacin del snc. Metilanfetamina Mefentermina Ritalina Pipradol

C)- de accin mixta: Son los que actan tanto sobre los receptores adrenrgicos, liberando adrenalina y noradrenalina. Tienen gran importancia porque multitud de frmacos forman parte de esta familia. Entre ellos: Efedrina : estimulante del centro respiratorio deprimido por la morfina. Por su efecto adrenrgico, al igual que la anfetamina, provocan espasmo del esfinter vesical produciendo retencin urinaria, por lo que se les emplea en casos de enuresis. Metaraminol Norisoefedrina

Clasificacin segn los receptores que estimulan

1.- Accin predominante sobre Alfa Receptores:

Noradrenalina, Metoxamina, Dimetofrina, Metaraminol, Fenilefrina, Nafazolina, Tetrahidrozolina, Oximetazolina, Xilometazolina, Propilhexedrina, Tiaminoheptano

2.- Accin predominante sobre Receptores Beta: - Accin sobre receptores 1 y 2:

Isoprenalina o Isoproterenol, Orciprenalina, Isoxuprina, Nilidrina.

Hexoprenalina, Terbutalina, Salbutamol. Adrenalina

- Accin selectiva sobre 2:

3.- Accin sobre Alfa y Beta Receptores:

FARMACOCINETICA:
Absorcin: La Adrenalina y la Noradrenalina se destruyen cuando se administran por va oral. Son metabolizadas por las MAO extraneuronales. La Efedrina se administra por va bucal, pero tambin es administrada por va va Mucosa-Nasal (por tanto, se emplea como descongestivo nasal). Distribucin: Buena accin sobre Dinmica Cardiaca por que se absorben rpido por la Mucosa Nasal. Atraviesan Barrera Hematoenceflica. Metabolismo: Heptico Parcial. Eliminacin: Renal.

Indicaciones teraputicas de los adrenrgicos

Control de las hemorragias capilares, visualizar campo operatorio en ciruga de odo, nariz, etc. Asociacin con anestsicos locales Descongestionantes de mucosas, ocular, nasal y faringea Enfermedades alrgicas Hipotensin y Shock Asma Estimulante cardaco en medicina interna y de urgencia.

Epinefrina
EFECTOS ADVERSOS

Ansiedad tensin inquietud Cefalea pulstil temblor Debilidad palidez palpitaciones A dosis altas: hipertensin aguda Arritmias

DOPAMINA
La dopamina es una catecolamina natural 3, 4-dihidroxifenil acetilamina, con un peso molecular de 153.18. Mecanismo de Accin: Agonista directo de los receptores D1, D2, b-1 y tambin indirectamente estimulando la liberacin de norepinefrina. Norepinefrina endgena. Farmacodinamia Los efectos fisiolgicos conc. bajas (0.5 - 3 g/kg/min),estimula los receptores renales D-1 produciendo vasodilatacin renal con aumento del flujo renal glomerular, excrecin de sodio y diuresis. El aumento de la infusin a 3-10 g/kg/min. produce aumento del gasto cardiaco con menos aumento en FC, presin arterial y resistencias vasculares sistmicas. El aumento de la infusin a ms de 10 g/kg/min., produce una estimulacin predominante de los receptores alfa-1 con aumento de las resistencias vasculares sistmicas, aumento de la presin sangunea y vaso constriccin renal.

Dopamina

Dosis bajas

Receptores D1:

Dilatacin vasos renales y mesentricos aumento filtracin glomerular aumento flujo renal aumento excrecin de sodio

Dosis medias

Receptores b1:

Inotropismo positivo Aumento de la presin sistlica Sin cambios en la resistencia perifrica

Dosis altas

Receptores a

Vasoconstriccin

Dopamina
CINETICA No se puede dar por va oral No penetra a LCR Uso intravenosos Duracin de accin breve Infusin continua

Dosis Baja Media Alta

0.5 3 g/kg/min 3.0 - 10 g/kg/min > 10 g/kg/min

Vas de Administracin Administracin parenteral. Es administrada en infusin IV continua. La administracin oral es inefectiva. El bicarbonato sdico debe ser evitado en las soluciones IV.

Dopamina
EFECTOS ADVERSOS Antes de iniciar infusin Corregir la hipovolemia Efectos adversos similares a epinefrina pero de corta duracin USOS

Shock con oliguria

Dobutamina

Agonista b1 Inotrpico positivo Aumenta la conduccin AV e intraventricular

Dobutamina
EFECTOS ADVERSOS

Pacientes hipertensos Efecto presor exagerado Fibrilacin auricular Aumento de la respuesta ventricular Desarrollo tolerancia con uso prolongado Vida media muy corta Inicio rpido de accin

Clonidina

Agonista 2 Hipotensin Disminucin flujo simptico central Aumento de tono vagal Accin presinptica disminuye secrecin norepinefrina

Clonidina
CINETICA

Absorcin oral excelente Vida media 12 horas Eliminacin renal

EFECTOS ADVERSOS

Xerostoma y sedacin Disfuncin sexual

Clonidina
USOS TERAPEUTICOS

HIPERTENSION ARTERIAL ADICCIN SINDROME DE ABSTINENCIA

FARMACOCINETICA Y APLICACIONES CLINICAS DE ALGUNOS SIMPATICOMIMETICOS Frmacos Catecolaminas Adrenalina Noradrenalina Isoproterenol Dopamina Dobutamina Otros simpaticomimticos Anfetamina, Fenmetracina y otros Efedrina Actividad por Duracin Va oral Del efecto No No Escasa No No Si Si Minutos Minutos Minutos Minutos Minutos Horas Horas Aplicaciones Clinicas Anafilaxis, glaucoma y Asma Causa vasoconstriccin Produce vasoconstriccin en los Casos de hipotensin Asma y bloqueo auriculovenTricular (raro) Choque e insuficiencia cardiaca Choque, insuficiencia cardiaca Narcolepsia, obesidad y trastorno por falta de concentracin mental Asma(en desuso), incontinencia Urinaria, causa vasoconstriccin En la hipotensin Causa midriasis, vasoconstriccin y descongestin Asma

Fenilefrina

Escasa

Horas Horas Horas

Albuterol, Metaproterenol Si Y Terbutalina Oximetazolina, Xilimeta- Slo Tpica zolina Cocana No

Causan descongestin (accin prolongada) Minutos/Hrs. Causa vasoconstriccin y Anestesia local

Simpaticolticos Bloqueantes Adrenrgicos Antiadrenrgicos

Inhiben las respuestas obtenidas por la estimulacin de las fibras postganglionares adrenrgicas, o las producidas por los frmacos simpaticomimticos. Antagonistas competitivos de los Frmacos Adrenrgicos . Depresores de la actividad neuronal

Simpaticolticos 1.- Antagonistas competitivos Son aquellos F. que actuando a nivel de los receptores adrenrgicos de los rganos efectores, bloquean los efectos de la NA., AD. y otras aminas simpaticomimticas. Se clasifican en frmacos bloqueantes de los receptores alfa y bloqueantes de los receptores beta. 2.- Depresores de la actividad neuronal Son aquellos F. que actuando por diversos mecanismos de accin a nivel presinptico de la terminacin nerviosa simptica, neutralizan o deprimen la actividad neuronal.

Bloqueantes de los Receptores :

Son los que bloquean las respuestas de tipo excitatorio, con excepcin a nivel intestinal, donde la activacin de los receptores alfa da lugar a inhibicin. En este grupo de frmacos se incluyen: a.- Bloqueantes alfa de accin reversible 1) De origen natural: Alcaloides del Cornezuelo de centeno 2) De origen sinttico: Derivados de la imidazolina (Tolazolina y Fentolamina)

Efectos de los Alfa Bloqueantes:

Sistema cardiovascular: Anulan la respuesta a la NA. Invierten el efecto hipertensor de la AD. Provocan vasodilatacin, hipotensin y disminucin de la resistencia perifrica en grado variable. Otros: Antagonizan la Midriasis, contraccin uterina, contraccin de la cpsula esplnica y algunos efectos metablicos. La ergotamina se emplea en el tratamiento de la migraa

b.- F. bloqueantes alfa de accin irreversible:

Derivado Beta- haloalquilamina: Dibenamina, y Fenoxibenzamina (Dibencilina) Usos: Alcaloides del Cornezuelo del Centeno: Hidergina (Antimigraoso, Aumenta el Riego Cerebral). Yohimbina: Poderoso frmaco Vasodilatador. Se utilizaba y se utiliza como Afrodisiaco (produce vasodilatacin Plvica en el sexo Femenino. Es Incoloro, Inodoro e Inspido, por lo que su presencia en bebidas no se nota).

Bloqueantes de los Receptores Beta

Inhiben las respuestas fisiolgicas ligadas a la activacin de receptores beta. Respuestas de carcter inhibidor con excepcin de las dependientes de los receptores beta miocrdicos, que son de tipo estimulante Poseen accin profilctica efectiva de los ataques de angina de pecho. Originan disminucin del trabajo y frecuencia cardaca, as como disminucin del consumo de Oxgeno.

Bloqueantes de los Receptores Beta

Se incluyen: a.- Bloqueantes de receptores B no selectivos: Pronetalol, propanolol, pindolol, oxprenolol, alprinolol, sotalol, atenolol, metoprolol.
b.- Bloqueantes de receptores B selectivos: Practolol (tiene cierto grado de selectividad por los receptores Beta 1, con pocas acciones bronquiales), Butoxamina con selectividad vascular y metablica.

B- Bloqueantes: Efectos Farmacolgicos: Muscular Perifrico: - Dismimucin de los Temblores (especialmente los asociados a Hipertiroidismo). Indicaciones: - Arritmias Cardiacas. - Hipertensin. - Glaucoma en Tratamiento Combinado. - Arritmias No Genuinas, secundarias a Estenosis Mitral.

Alfabloqueantes:
- Doxazosina - Prazosina - Fenoxibenzamina
Reacciones Adversas: Cefaleas, somnolencia, debilidad, fatiga, sequedad de boca, diarrea, palpitaciones, hipotensin ortosttica, sncope, impotencia

Agonistas 2 Adrenrgicos Central

El perfil de efectos adversos de los agonistas 2-adrenrgicos centrales

Los efectos adversos
Sedacin / somnolencia Xerostomia (boca seca) Ginecomastia en hombres, galactorrea en las mujeres Fiebre por medicamento, hepatotoxicidad, prueba de Coombs positivo, con o sin anemia hemoltica

Mecanismos
Estimulacin de los receptores 2adrenrgicos en el cerebro Mediada por la inhibicin central de la transmisin colinrgica Reduccin de la inhibicin Central dopaminrgica, liberacin de prolactina (slo metildopa) Toxicidad a largo plazo de los tejidos (slo metildopa)

La disfuncin sexual, depresin, disminucin de la agudeza mental

"Rebasamiento hipertensin" Inquietud Insomnio Dolor de cabeza Temblor Ansiedad Nuseas y vmitos Una sensacin de fatalidad inminente

Estimulacin de receptores 2adrenrgicos en el cerebro

Excesiva descarga simptica a causa de una sub-regulacin crnica de los receptores 2-adrenrgicos centrales inhibitorios durante el tratamiento crnico cuando se suspende el tratamiento.

Beta-bloqueantes:
Son sustancias que muestran alta afinidad y especificidad por los -adrenoceptores y que inhiben tanto la actividad simptica en su manifestacin adrenrgica como la respuesta a los frmacos agonistas -adrenrgicos. La inhibicin es de carcter competitivo, por lo que resulta reversible al aumentar la actividad simptica o la dosis de frmaco adrenrgico: las curvas dosisefecto referidas a los diversos efectos simpticos se desplazan a la derecha de forma paralela.

Clasificacin de los antagonistas -adrenrgicos, en funcin de los receptores que bloquean

EL PERFIL DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTAGONISTAS -ADRENRGICOS

Efectos adversos
Broncoespasmo Bradicardia Insuficiencia cardaca congestiva, disminucin de la tolerancia al ejercicio Claudicacin Estreimiento, dispepsia

Mecanismos
Por bloqueo de receptores -adrenrgicos, aumento de resistencia de las vas respiratorias Bloqueo de receptores 1/2 adrenrgicos auriculares; disminucin de la frecuencia cardaca Bloqueo de ventriculares; receptores 1 adrenrgicos

Bloqueo de receptores 2 adrenrgicos perifrico

vascular

Bloqueo de receptores 1/2 adrenrgicos gastrointestinales; disminuyendo la motilidad y relajando el tono del esfnter

Manifestaciones del CNS Bloqueo de receptores 1/2 adrenrgicos del CNS (trastornos del sueo, depresin) Disfuncin sexual (impotencia, Desconocido disminucin de la libido)

EL PERFIL DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTAGONISTAS -ADRENRGICOS

Efectos adversos
Tolerancia alterada a la glucosa

Mecanismos
Altera la secrecin de insulina de las clulas del islote mediada por 2 adrenrgica; aumento de la glucosa heptica y/o disminucin del almacenamiento de la glucosa estimulado por la insulina Bloque de los mecanismos contraregulatorios mediado por la adrenalina. Slo labetalol, reaccin idiosincrsica Aumento aguda de la frecuencia cardaca y de la demanda miocrdica de oxgeno debido al aumento en el nmero y/o sensibilidad de receptores -adrenrgicos durante el tratamiento crnico con bloqueantes

Prolongado de insulina inducida por hipoglicemia Necrosis hepatocelular Sndrome de rebote Angina inestable Infarto de miocardio

Dislipidemia Incremento del tono -adenrgico, reduciendo Aumento del total de los triglicridos la actividad de la lipoprotena-lipasa Disminucin de las lipoprotenas de alta densidad, colesterol

Propiedades farmacodinmicas de los -bloqueantes

Propiedades farmacocinticas de los -bloqueantes