Silencing of the Lats2 tumor suppressor overrides a p53dependent oncogenic stress checkpoint and enables mutant HRasdriven cell

transformation
2009

 Cancer, causado por acumulacin de pequeos cambios genticos que incrementan el crecimiento y supervivencia de las clulas tumorales. Un 30 % de los cancer en humanos presenta una mutacin activadora de la va Ras, sin embargo una mutacin en Ras no es suficiente para causar un crecimiento tumoral.

 Este grupo describi recientemente una nueva va supresora de tumores: Lats2-Mdm2-p53 que resulta critica para mantener el correcto numero de cromosomas frente a un estrs en el aparato mittico. En respuesta a dicho estrs, La protena Lats2 sale del centrosoma y se transloca al ncleo, se une a Mdm2, inhibe la degradacin de p53 y activa la transcripcin de la misma. A su vez p53 induce la formacin de Lats2 (+feedback) y como resultado se previene la proliferacin de clulas con genomas poliploides.
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Hipotesis
Lats2 funciona permitiendo la funcin de p53 y previene que ciertos oncogenes como H-Ras promuevan la formacin y crecimiento tumoral.

Resultados
Para explicar el nexo funcional entre H-Ras y Lats2 se utilizaron fibroblastos embrionarios de pulmn humano (WI-38).
4 das luego de la infeccin de estas clulas con un retrovirus que confiere actividad constitutiva de H-Ras (H-RasV12) se observ un marcado incremento en la protena Lats endgena.
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 La ATM-related kinase (ATR) juega un papel importante en la respuesta al estrs ocurrido durante la replicacin del ADN, y tambin ha sido implicada en la va de sealizacin de H-Ras.
Es por esto que se investig si ATR podra estar involucrada en la transmisin de la seal de HRas para induccin de Lats2

Todo esto indica que el oncogn HRas genera estrs dependiente de ATR y Chk1 lo cual induce la acumulacin de Lats2

Translocacin de Lats2 del centrosoma al ncleo

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La senescencia es otra va para evitar que los oncogenes produzcan transformacin hacia clulas malignas. Adems se sabe que Lats2 puede mediar la seal de H-Ras que dispara p53 tambin en la senescencia. Para estudiar esta posibilidad se utiliz la tincin SA-gal (senescence associated -gal) para monitorear la progresin de la senescencia luego de la infeccin con H-Ras
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La activacin de H-Ras afecta Lats2 de 3 maneras:

Sealizacin de H-Ras incrementa la expresin de Lats2. Esto lleva a que el checkpoint dependiente de ATR-Lats2-p53 promueva la apoptosis. Segundo, la senescencia dependiente de Lats2 acta como una segunda lnea de defensa contra la activacin de H-Ras. Por ltimo, las celulas que sobreviven la accin de HRas presentan una neutralizacin de la via supresora Lats2-p53 a traves de hipermetilacin del promotor de Lats2.
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Discusin
H-Ras es uno de los genes ms mutados en los canceres humanos. Se comprob que la activacin del oncogn H-Ras da como resultado estrs, el cual es censado en el checkpoint mediado por ATR-Chk1. la activacin de estos dos lleva a la acumulacin nuclear y estabilizacin de Lats2, esta luego media la respuesta de p53 a la activacin del oncogn dirigiendo la clulas hacia un programa transcripcional antiproliferativo as como tambin activa la transcripcin del mismo Lats2
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La reconstitucin de la capacidad expresiva de Lats2 (removiendo la hipermetilacin de su promotor) podra calificar como una va potencial para combatir tumores en donde Lats2 ha sido inactivado pero el gen permanece intacto
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