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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAU UFPI CENTRO DE CINCIAS DA SADE CCS DEPARTAMENTO DE BIOQUMICA E FARMACOLOGIA CURSO DE FARMCIA DISCIPLINA DE INTRODUO

UO FARMACIA PROFESSOR: JOS LAMARTINE SOARES SOBRINHO

DOUGLAS DA CRUZ NASCIMENTO FRANCISCO LEANDRO FERREIRA VELOSO

Pesquisa e Desenvolvimento de Medicamentos:

ORIGEM DOS FRMACOS


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HISTRIA
Antigamente o tratamento das doenas consistia em

uso de drogas de origem animal e vegetal, mas ainda desconhecendo o modo de ao dessas substncias; Estudiosos como Paracelsus (1493-1541), pai da Farmacoqumica ou Iatroqumica, adotavam a Doutrina das Assinaturas; O aafro, por ter cor amarela, curaria a ictercia; a mucosa do estmago de carneiro eliminaria as pertubaes gstricas, e etc;

HISTRIA
Essa doutrina no deixou de dar sua contribuio s

cincias mdicas e farmacuticas; Partindo-se da, foram observados efeitos produzidos por elas, comprovando que produtos naturais tinham algum efeito curativo; Como visto no fgado de peixe que fazia desaparecer a cegueira noturna; que sementes de determinadas plantas (caf, ch-mate, noz, cola, guaran) tinham efeito estimulante do Sistema Nervoso Central (SNC);
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HISTRIA
Entre 1803 e 1920 ocorre a descoberta de alcalides,

dando grandes impulsos aos estudos de frmacos; At 1930 as drogas mais usadas eram, em geral de origem natural: vegetal, animal e mineral; Em 1940 a descoberta de que fungos e outros microrganismos produziam substncias, que inibiam processos vitais de outros organismos, levam os pesquisadores, a uma busca por novos antibiticos, no s entre microrganismos, mas tambm entre vegetais e animais superiores;
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HISTRIA
Com o progresso da Qumica Orgnica o arsenal

teraputico atualmente formado mais por frmacos de origem sinttica; Ao lado dos produtos de origem microbiana, de novos alcalides e daqueles obtidos totalmente por sntese qumica, o arsenal teraputico foi tambm enriquecido por muitos frmacos semi-sintticos, introduzidos mediante modificao qumica de produtos vegetais, animais ou microbianos; Ainda tem-se grande contribuio do progresso da Microbiologia e da Imunologia permitindo a fabricao de soros e vacinas;

Processos de obtenco de frmacos


Os frmacos so obtidos principalmente por um dos

seguintes processos: Acaso; Triagem emprica; Extrao de princpios ativos de fontes naturais; Modificao molecular de frmacos conhecidos e; Planejamento racional;

Processos de obtenco de frmacos: ACASO


O

acaso pode interferir beneficamente no desenvolvimento dos novos frmacos, quando achamos que os resultados esto fora do planejamento inicial; Como na descoberta da penicilina, por Alexandre Fleming, 1930;

Processos de obtenco de frmacos: ACASO

Processos de obtenco de frmacos: ACASO


Outro exemplo de um importante frmaco foi o

descoberto por Leo H. Sternbach, do laboratrio Roche que testava uma droga pioneira: Clordiazepxido (Librium); J para o Citrato de Sildenafil, estudado por Pfizer em 1980, foi-lhe acrescentado uma nova indicao, mais eficiente aps relatos ps-comercializao, trazendo inovao em termos de tratamento oral para Disfuno Ertil;

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Processos de obtenco de frmacos: TRIAGEM EMPRICA


As substncias qumicas disponveis so submetidas

a uma variedade de ensaios biolgicos na esperana de que algumas manifestem atividade til; Mtodo no muito recompensador, pois para um novo frmaco submete-se triagem cerca de 500.000 a 400.000.000 compostos qumicos; Uma varivel a triagem emprica racionalmente dirigida, usada durante a II Guerra Mundial para descobrir novos antimalricos; Outro o isolamento e identificao de produtos do metabolismo de medicamentos;
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Processos de obtenco de frmacos: TRIAGEM EMPRICA

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Processos de obtenco de frmacos: EXTRAO DE P. A. DE FONTES NATURAIS


Durante sculos a humanidade usou extratos de

parte vegetais ou rgos de animais para o tratamento de vrias doenas;


Devido aos bons efeitos produzidos por estes, a

medicina popular em todo o mundo tem sido extensivamente explorada;

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Processos de obtenco de frmacos: EXTRAO DE P. A. DE FONTES NATURAIS


Alguns frmacos extrados de fontes naturais
FRMACO Morfina Atropina ISOLADO POR Serrner Mein ANO 1805 1831

Cocana
Escopolamina Efedrina Epinefrina Insulina Penicilina Dicumarol Cloranfenicol

Whler
Ladenburg Nagai Takamine Abel Ernest e Howard Link et al. Burkhqlder

1859
1881 1885 1901 1926 1940 1941 1947

Tabela 1. Mostrando alguns frmacos extrados de fontes naturais, aqueles que os isolaram e o ano.

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Processos de obtenco de frmacos: MODIFICAO MOLECULAR DE FRMACOS CONHECIDOS


Modificao Molecular ou Manipulao Molecular,

mais usado e, at agora, o mais recompensador; Constitui um desenvolvimento natural da qumica orgnica; Consiste em tomar uma substncia qumica bem determinada e de ao biolgica conhecida, como modelo ou prottipo e sintetizar e ensaiar novos compostos que sejam congneres, homlogos ou anlogos estruturais do frmaco matriz;

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Processos de obtenco de frmacos: MODIFICAO MOLECULAR DE FRMACOS CONHECIDOS


Vantagens;

Maior

probabilidade dos congneres, homlogos e anlogos com propriedades farmacolgicas semelhantes s do prottipo do que os selecionados ou sintetizados ao acaso; Possibilidade de obter produtos farmacologicamente superiores; Sntese semelhante do prottipo, com economia de tempo e dinheiro; Os dados obtidos podero elucidar a relao entre estrutura e atividade; Emprego dos mesmos mtodos de ensaios biolgicos utilizados para o prottipo;
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Processos de obtenco de frmacos: MODIFICAO MOLECULAR DE FRMACOS CONHECIDOS


Objetivos deste mtodo:

Descobrir o grupamento farmacofrico;


Obter frmacos que apresentem propriedades mais

desejveis que o prottipo em potncia, especificidade, durao de ao, facilidade de administrao, estabilidade e custo de produo;

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Processos de obtenco de frmacos: MODIFICAO MOLECULAR DE FRMACOS CONHECIDOS


Existem

dois processos gerais que podem ser utilizados no mtodo da modificao: Simplificao molecular ou dissociao ou disjuno ou dissecao; Consiste na sntese e ensaio sistemtico de anlogos cada vez mais simples do composto matriz, tais anlogos so rplicas parciais ou do frmaco matriz ou prtotipo. O frmaco matriz geralmente um produto natural de estrutura qumica muito complexa;
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Processos de obtenco de frmacos: MODIFICAO MOLECULAR DE FRMACOS CONHECIDOS


Associao

molecular ou conjuno; Consiste na sntese e ensaio de anlogos cada vez mais complexos do compostos matriz, tais anlogos incorporam determinadas caractersticas do composto matriz ou todas elas;

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Processos de obtenco de frmacos: MODIFICAO MOLECULAR DE FRMACOS CONHECIDOS


Distinguem-se

associao:

trs

tipos

principais

de

Adio molecular; que associa grupos diferentes mediante foras fracas (atrao eletrosttica e ponte de hidrognio); Replicao molecular; que associa grupos idnticos atravs de ligao covalente. Se for de 02 grupos, teremos duplicao molecular e assim sucessivamente; Hibridao molecular, que consiste na associao de grupos diferentes ou mistos atravs de ligao covalente;
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Processos de obtenco de frmacos: MODIFICAO MOLECULAR DE FRMACOS CONHECIDOS


Alm destes, este mtodo utiliza diversos processos

especiais, agrupados em duas classes: Alteraes que aumentam ou diminuem as dimenses e a flexibilidade de uma molcula, por processos como: Fechamento ou abertura de anel; Formao de homlogos mais baixos ou mais altos; Introduo de ligaes duplas; Introduo de centros opticamente ativos; Introduo, retirada ou substituio de grupos volumosos;
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Abertura de Anel

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Processos de obtenco de frmacos: MODIFICAO MOLECULAR DE FRMACOS CONHECIDOS


Alteraes de propriedades fsicas e qumicas;

Incluindo estado eletrnico, pela introduo, substituio ou modificao espacial de determinados grupos na molcula;

Substituio isostrica (bioisosterismo); Mudana de posio ou orientao de certos grupos; Introduo de grupamentos alquilantes; Modificao para induzir ou promover estados eletrnicos diversos; efeitos indutivos (eletrostticos);

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Mudana de posio ou orientao de certos grupos

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Processos de obtenco de frmacos: MODIFICAO MOLECULAR DE FRMACOS CONHECIDOS


Explorao

de Efeitos Colaterais, consiste em explorar os efeitos colaterais de frmacos conhecidos atrves de modificao molecular adequada; No ensaio de produtos intermedirios, devido a sua semelhana estrutural com os produtos finais de uma sntese planejada de novos frmacos potenciais, aconselhvel ensaiar os produtos intermedirios;
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ENSAIO DE PRODUTOS INTERMEDIRIOS

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Processos de obteno de frmacos: PLANEJAMENTO RACIONAL


Consiste em uma srie de programas postos em

prtica com o intuito de descobrir novas substncias qumicas que possam ter uso; Os cientistas, devem ter grande capacidade imaginativa, objetiva e estatstica para ter xito; Necessitam de conhecimentos nas reas de: Qumica, Bioqumica, Biologia (Clssica e Molecular), Fisiologia, Microbiologia, Parasitologia, Imunologia e Farmacologia (Clssica, Molecular e Quntica);
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Processos de obteno de frmacos: PLANEJAMENTO RACIONAL


Devem utilizar os conhecimentos e relacion-los com:

Local e mecanismo de ao dos frmacos ao nvel molecular; Receptores de frmacos e topografia de receptores; Modo de interao frmaco-receptor; Efeitos farmacolgicos de grupos especficos; Parmetros fsico-qumicos relacionados com a atividade dos frmacos: hidrofbicos, estricos e eletrnicos; Diferenas citolgicas, bioqumicas e outras, entre mamferos e parasitas, quando se desenvolve novos quimioterpicos;
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Processos de obteno de frmacos: PLANEJAMENTO RACIONAL


Inibidores de enzimas: so frmacos sintetizados pelo

processo de planejamento com o objetivo de inibir enzimas com funes especficas no organismo humano e do parasita; Antimetablitos: so frmacos planejados que, em razo de sua semelhana estrutural com metablitos celulares normais, podem substitu-los nos processos biolgicos, mas no conseguem executar seu papel normal. A incorporao destes pode determinar a morte da clula; Antimetablitos clssicos, com alta semelhana ao metablito original, e; Antimetablitos no clssicos com remota semelhana aos metablitos originais;
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Processos para comercializao de frmacos


Em mdia, demora dez anos para um novo frmaco

chegar s mos do consumidor; Isto devido uma srie de etapas no desenvolvimento para garantir a segurana e eficcia; Alm disso, a ANVISA (Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria), exige um estudo profundo das frmulas dos novos medicamentos para que haja um maior controle de suas reaes no organismo humano;

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Processos para comercializao de frmacos


O primeiro passo sintetizar uma nova

molcula. Em geral as empresas j sabem quais so consideradas drogas-alvo;


Passada a etapa de "modelagem molecular", as

drogas escolhidas passaro por testes prclnicos e clnicos;

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Custos no Desenvolvimento de Novos Frmacos


O arsenal teraputico foi muito enriquecido, de

1940 a 1975. No mercado norte-americano, foram introduzidos 971 frmacos novos, sendo estes os mais utilizados hoje em dia na teraputica. O Brasil no contribuiu com nenhum frmacos novo nesse perodo;

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Custos no Desenvolvimento de Novos Frmacos

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Custos no Desenvolvimento de Novos Frmacos


A introduo de novos frmacos muito onerosa;

Alguns motivos desse alto custo:

Dispendiosas fases compreendidas na gnese de um medicamento, que leva em mdia 7 a 10 anos; Em 1958, das 14.600 substncias sintetizadas e ensaiadas como frmacos potenciais, 47 encontraram emprego clnico. Hoje necessrio sintetizar ou extrair de fontes naturais e ensaiar de 3.000 a 5.000 compostos qumicos para que talvez, resulte 01 frmaco de uso teraputico;

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Custos no Desenvolvimento de Novos Frmacos


No Brasil, pouqussimas empresas investem na

produo de um novo frmaco (composto qumico); Trs que merecem destaque EMS, Cristlia, e Medley de Campinas. A baixa adeso decorre dos altos custos com testes pr-clnicos e clnicos, fases que determinam a eficcia de um medicamento para uso humano e, em geral, muito mais onerosas do que a produo em larga escala;

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Portanto, a obteno de princpios ativos dos frmacos,

hoje comerciaizados, se deu seguindo um dos processos descritos, sendo de alto custo e de maneira lenta e muito bem estudada, para que se possa ter total certeza de seus efeitos no organismo humano; No Brasil, tem-se problemas relacionados legislao, falta de uma cadeia completa, falta de incentivos fiscais por parte do governo, falta de interesse das indstrias e etc, que impedem o desenvolvimento de um grande mercado de novos frmacos;

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Obrigado!!!

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