Clase: Alergologa Clnica Dr.

Juan Andrade de la Rosa Expositor: Rodrigo Nez Mndez

Hipersensibilidad Tarda (IV)

La hipersensibilidad tipo 4 es frecuentemente

llamada tarda, pues a la reaccin le toma 2 o 3 das para instalarse. A diferencia de los otros tipos, no es mediada por anticuerpos, sino por clulas inmunitarias.
Los linfocitos T CD8 y CD4 cooperadores reconocen

los antgenos en un complejo con el complejo mayor de histocompatibilidad tipo I y II, respectivamente.

 Las clulas presentadoras de antgeno en este caso son

los macrfagos que secretan IL-12, el cual estimula la proliferacin de ms linfocitos T.

Respuesta inmunitaria mediada por linfocitos TH1

La principal funcin de los linfocitos TH1 es la

defensa mediada por los fagocitos contra las infecciones, especialmente microorganismos intracelulares.
La IFN- sintetizada pro los linfocitos TH1 estimula las

actividades microbicidas de la fagocitos, favoreciendo la destruccin de microorganismos intracelulares.

Inmunologa Celular y Molecular, Abbas, 6ta Edicin, Editorial ElSevier Saunders

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 IFN- tambin estimula la sntesis de anticuerpos IgG

opsonizadores y fijadores del complemento, que favorecen fagocitosis.

Muchas enfermedades autoinmunitarios especificas de

rgano y reacciones inflamatorias como granulomas se deben a actividad excesiva de TH1.

los

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Migracin de los linfocitos TH1 a la localizacin del antgeno

Los linfocitos efectores TH1 expresan molculas

de adhesin y receptores de quimosinas que favorecen su migracin hacia los focos de infeccin y su retencin en ellos.
Migracin depende inicialmente de la respuesta

inmunitaria innata.

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Estas citocinas inducen la expresin de selectinas y de los ligandos de las La respuesta innata da lugar a una reaccin integrinas en el endotelio, cuales se inflamatoria que se caracteriza por la unen a los receptores de alojamiento de secrecin de citocinas, como TNF y IL-1 por los linfocitos T Efectores. los macrfagos.

Macrfagos y linfocitos NK tambin producen quimiocinas (CXCL9, 10, 11 y CCL2, 4, 5) que se unen a receptores de quimiocinas de linfocitos T efectores.

Una vez en el foco infeccioso y que sean activados por el antgeno, sintetizan mas citocinas y quimiocinas y estimulan una migracin mucho mayor de leucocitos.
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A travs de los vasos sanguneos y linfticos esta controlado principalmente por molculas de adhesin y quimiocinas, que activaran los linfocitos TH1 de cualquier especificad antignica.

Una vez en los tejidos, los linfocitos T entran en contacto con los antgenos microbianos que les presentan los macrfagos y otras CPA.

La migracin de los linfocitos T

A travs de los vasos sanguneos y linfticos esta

controlado principalmente por molculas de adhesin y quimiocinas, que activaran los linfocitos TH1 de cualquier especificad antignica.
Una vez en los tejidos, los linfocitos T entran en

contacto con los antgenos microbianos que les presentan los macrfagos y otras CPA.

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Activacin de los macrfagos y otros leucocitos mediada por los linfocitos T

Los linfocitos TH1 activan los macrfagos para que

eliminen los microorganismos fagocitados.

La activacin supone el aumento de la expresin

de varias protenas que dotan a los macrfagos activados de la capacidad de realizar funciones especializadas, como la destruccin de microorganismos.

Los linfocitos TH1 CD4+ activan los macrfagos mediante seales mediadas por el contacto proporcionadas por las interacciones CD40LCD40 y por la citocinas IFN- .

Los macrfagos activados destruyen los microorganismos fagocitados, principalmente sintetizando intermediarios reactivos del oxigeno, oxido ntrico y enzimas lisosomicas, que son microbicidas.

Los macrfagos activados estimulan la inflamacin aguda mediante la secrecin de citocinas, principalmente TNF, IL-1 y quimiocinas, y mediadores lpidos de vida corta como el factor activador de plaquetas, las prostaglandinas y leucotrienos.

 Los macrfagos activados eliminan los tejidos

muertos y facilitan la reparacin despus de que se haya controlado la infeccin.

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Reacciones de hipersensibilidad retardas

La lesin histica y la inflamacin producidas por

los linfocitos TH1 y por los macrfagos activados son los fundamentales de las reacciones de HSR.
La respuesta caracterstica de la HSR evoluciona

durante 24 48 horas.

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Linfocitos T CD8+ Efectores: Linfocitos T Citotxicos

Los LTC CD8+ son los linfocitos efectores que

eliminan microorganismos intracelulares, principalmente destruyendo clulas infectadas.

Necesitan, al

igual que los linfocitos CD 4+, estimulacin primaria dependiente del antgeno de los linfocitos T CD8+ vrgenes en los ganglios linfticos, la expansin clonal, la diferenciacin y la migracin de los LTC hasta los tejidos.
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Citotoxicidad mediada por LTC

La destruccin celular por los LTC es especifica

del antgeno y dependiente del contacto.

Los LTC destruyen dianas que expresan el mismo

antgeno asociado a la clase 1 que desencadeno la proliferacin y diferenciacin de los linfocitos T CD8+ de los que derivan, no destruyen a clulas no infectadas adyacentes que no expresan el antgeno. LTC no se lesionan a ellos mismos.
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Reconocimiento del antgeno y activacin de los LTC

LTC se unen a la clula diana, utilizando su receptor de antgeno, su correceptor (CD8) y molculas de adhesin como la integrina antgeno asociada a la funcin leucocitica (LFA-1)

La clula diana debe expresar molculas del CPH de clase 1 , y la molcula de adhesin intercelular 1 (ICAM-1) como ligando del LFA-1

El contacto LTC-Celula diana

Es una sinapsis inmunitaria.
Seales bioqumicas entre ambas activan al LTC. Se debe recordar que una vez activado el LTC CD8+

especifico para un antgeno, son totalmente funcionales y pueden destruir cualquier clula nucleada que presente ese antgeno.
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Destruccin de las clulas diana por los LTC

A los pocos minutos de

que el receptor del antgeno de los LTC reconozca a su antgeno pptido-CPH sobre una clula diana, la clula diana experimenta cambios que inducen la muerte mediante apoptosis.
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 La muerte de la clula diana se produce durante las

siguientes 2 a 6 horas y avanza incluso si el LTC se separa.

Asesta un golpe mortal a la clula diana. El principal mecanismo de destruccin de la clula

diana mediado por LTC es la liberacin de protenas citotoxicas almacenadas dentro de grnulos citoplasmticos (lisosomas secretores) hacia la clula diana.
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Los grnulos de los LTC

Contienen varias molculas que contribuyen a la

apoptosis de las clulas diana.

Granzimas A, B y C: proteasas de serina Perforina: una molcula perturbadora de membrana

homologa a la protena del complemento C9

Serglicina: Ensambla un complejo de granzimas y

perforina.
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Granzima B
Activa Caspasa-3
Activa a Bid que activa la va mitocondrial de la apoptosis.

LTC expresan ligando de Fas (FasL)

Que se una al receptor de muerte celular Fas, que se

expresan en muchos tipos celulares. Tambin da lugar a activacin de las caspasas y la apoptosis de las clulas diana.

Liberacin del LTC

Los propios LTC no son lesionados durante la muerte

de clulas diana, habitualmente porque el proceso de exocitosis dirigida de los grnulos durante la lisis preferentemente deja el contenido de los grnulos en la clula diana.
LTC contienen tambin catepsina B, se libera durante

exocitosis de los grnulos, donde degrada molculas de perforina evitando dao a la membrana del LTC.
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 Gracias por su atencin!