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INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL UMAE HOSPITAL DE ESPECIALIDADES DR. BERNARDO SEPULVEDA G.

TRASPLANTE DE RGANOS
EQUIPO 4
Dra. Rosa Ma. Franco Paz Dra. Sandra Lazcano Dra. Diana Lpez Bolaos Dra. Diana Villegas Z. Residentes TERCER Ao Anestesiologa

Introduccin
Trasplante o injerto:
Transferencia de clulas vivas, rganos o tejidos

de una parte del organismo a otra o de un individuo a otro.


Segn la relacin existente entre donante y receptor,

existen diferentes tipos de trasplante. Autotrasplante aquel injerto en el que donante y receptor son el mismo individuo piel

Martinez OM, Rosen HR. Basic concepts in transplant immunology. Liver Transpl. 2005, 11: 370-81.

Singnico es aquel que se realiza entre dos

individuos que son genticamente idnticos (gemelos univitelinos o animales de experimentacin seleccionados).
Alotrasplante es el que se realiza entre dos

individuos diferentes pertenecientes a la misma especie.


Xenotrasplante el efectuado entre dos individuos

de especies distintas .
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En la mayora de las situaciones

son alotrasplantes.
Las

diferencias genticas son las responsables de que el receptor ponga en marcha una respuesta inmunitaria de rechazo dirigida contra las estructuras extraas presentes en las clulas del injerto que, en la clnica, se tratan de evitar mediante el uso de inmunosupresores.

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Tipos de rechazo
Dependiendo de la velocidad con la que se

produzca, se distinguen 4 tipos de rechazo:


Hiperagudo: se produce slo horas o incluso minutos

despus de realizado el injerto.


Acelerado que se manifiesta durante los primeros

das postrasplante.
Se producen, en la mayora de los casos, por la presencia

de anticuerpos preexistentes en el suero del receptor frente a las molculas HLA del donante.
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Agudo :se produce en el primer mes postrasplante.

No se conoce el mecanismo exacto por el que se produce un rechazo agudo, pero los hallazgos histolgicos y la respuesta a la terapia inmunosupresora indican que en l intervienen tanto la inmunidad especfica (humoral y celular) como otros mecanismos no especficos (respuesta inflamatoria con estimulacin de polimorfonucleares, plaquetas y macrfagos, etc.).
Crnico: se produce meses o aos despus del

trasplante y su etiologa no se conoce con exactitud.


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Proteinas polimficas HLA

2 tipos:
Presentes en casi todas las clulas del organismo (excepto en los hemates), F uncin presentar pptidos de antgenos intracelulares a los linfocitos T.

Pueden ser reconocidas como extraas por el SI

Respuesta de eliminacin de elementos extraos

Presentes solo en los macrfagos, linfocitos B, clulas dentrticas y algunos Endotelios. Funcin presentar los pptidos en que son fraccionadas las protenas exgenas extraas.

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El sistema inmunitario consigue respuestas antgeno

especficas gracias a que dispone de receptores especficos, es decir con capacidad para distinguir unas configuraciones peptdicas de otras, son los receptores de los linfocitos T (TCR) y las inmunoglobulinas especficas (Ig).

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Reconocimiento alognico
El trasplante de un rgano implica que el sistema

inmunitario del receptor se enfrentar a clulas vivas con molculas HLA distintas de las suyas propias y por tanto susceptibles de ser reconocidas como extraas.
Se produce probablemente en los ganglios linfticos

del receptor por la migracin de clulas dentrticas del donante.


Este reconocimiento puede realizarse por tres vas

diferentes:
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1.

Las molculas del sistema HLA del donante, debido a su funcin de molculas presentadoras de pptidos extraos, pueden ser reconocidas directamente sobre las APC del donante, mediante el llamado reconocimiento directo, que no precisa procesamiento del antgeno.

En estas circunstancias podra decirse que el TCR confunde a la molcula HLA extraa con una molcula propia, presentando un pptido extrao. Este mecanismo directo determina que el nmero de linfocitos T que reconocen a un aloantgeno sea aproximadamente 100 veces mayor que el que reconoce a un antgeno no alognico.

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2. Las molculas HLA del donante pueden ser procesadas

por las APC del receptor, estas clulas las fraccionan en pptidos igual que a otros antgenos bacterianos y los presentan como pptidos extraos en el seno del HLA propio, es lo que se llama reconocimiento indirecto.

Inicialmente se consider al reconocimiento indirecto poco importante en el trasplante, datos ms recientes indican que es casi tan importante como el directo.

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3. Un ltimo mecanismo de trascendencia an poco

conocida es el reconocimiento por KIR. Las clulas NK (natural Killer) y CTL (cytotoxic T lymhocytes) poseen unos receptores llamados KIR (killer Inhibitory Receptor) que inhiben la actividad citotxica.

Estos receptores reconocen en la clula diana el polimorfismo HLA.

Barrett AJ, Rezvani K, Solomon S, Dickinson AM, Wang XN, Stark G, Cullup H, Jarvis M, Middleton PG, Chao N. New developments in allotransplant immunology. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2003: 350-71

Barrett AJ, Rezvani K, Solomon S, Dickinson AM, Wang XN, Stark G, Cullup H, Jarvis M, Middleton PG, Chao N. New developments in allotransplant immunology. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2003: 350-71

Barrett AJ, Rezvani K, Solomon S, Dickinson AM, Wang XN, Stark G, Cullup H, Jarvis M, Middleton PG, Chao N. New developments in allotransplant immunology. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2003: 350-71

Mecanismo del rechazo


El reconocimiento alognico induce la activacin de

diferentes tipos celulares, entre ellos:


Los linfocitos T colaboradores o TH1, que secretan

mayoritariamente IL-2 e IFN.


Son los primeros en activarse en la respuesta alognica,

facilitan la expansin clonal y la respuesta inflamatoria.

Los linfocitos T colaboradores o TH2, que secretan

mayoritariamente IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10.


Son de activacin ms tarda. Colaboran en la produccin

de Ig.
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Los linfocitos T citotxicos (CTL), generalmente CD8 pero

tambin CD4, con actividad citoltica mediada por TCR, que matan a otras clulas por mecanismos que implican la fragmentacin del ADN.
Y en ocasiones, los linfocitos B aloantgenos especficos que

producen Ig.
La respuesta desencadenada por los antgenos HLA tiene dos

componentes: el celular y el humoral.

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La respuesta celular ocurre casi siempre, es difcil de

monitorizar y relativamente inmunosupresores clsicos.


La

sensible

los

respuesta humoral, por el contrario, evidenciable en aproximadamente en una cuarta los receptores, es fcilmente monitorizable especialmente pretrasplante, y se inhibe poco inmunosupresores clsicos.

slo es parte de in vitro, por los

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a) Componente celular:

El rgano injertado puede verse atacado por tres tipos de

mecanismos celulares:
1.

Linfocitos T citotxicos especficos (CTL): pueden ser CD8 o CD4. Su mecanismo bsico de reconocimiento es el TCR. Inducen la fragmentacin del ADN y la apoptosis de la clula diana. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC): en presencia de anticuerpos, las clulas con receptores para la Fc de las Ig, los pueden utilizar como elementos de reconocimiento, provocando la lisis de la clula diana por un mecanismo independiente del complemento.
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2.

3. Actividad citotxica natural o NK: las clulas NK, al detectar mediante sus receptores la ausencia de determinadas secuencias de aminocidos en los antgenos HLA de las clulas del donante, podran desencadenar su actividad citotxica natural.

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b) Componente humoral:

Cuando el sistema inmunitario de un individuo entra en

contacto con los antgenos HLA de otro individuo desencadena en un 25% de los casos, una respuesta con produccin de anticuerpos.
Es posible que la capacidad de producir anticuerpos

est relacionada con las seales accesorias que acompaan a la presentacin antignica a los linfocitos T colaboradores o a los linfocitos B.
Tambin

se ha asociado al predominio reconocimiento directo sobre el indirecto.

del

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La existencia en el receptor de anticuerpos capaces de

reaccionar contra el donante en el momento del trasplante determina la aparicin del rechazo hipergudo, en el que se acumulan polimorfonucleares y en el que posiblemente interviene el fenmeno de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).

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Mecanismo de tolerancia
Se entiende por tolerancia la aceptacin de un rgano

alognico en ausencia de terapia inmunosupresora.


La

respuesta linfocitaria depende no solo de la interaccin del antgeno con el TCR, sino tambin de las seales accesorias que recibe el linfocito T a travs de la APC.

Estas seales pueden determinar que el linfocito T

prolifere, muera por apoptosis o pase a un estado de anergia clonal con incapacidad para responder al mismo antgeno en el futuro.

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El desarrollo de una respuesta eficaz por parte de

los linfocitos T requiere que su TCR reconozca al complejo HLA+pptido sobre la APC.
Pero la seal mediada por el TCR por s sola no es

suficiente para desencadenar una respuesta, es preciso que el linfocito reciba una segunda seal, generalmente a travs del CD28.

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Slo la simultaneidad de ambas seales, TCR y

CD28, activa en los linfocitos los genes que codifican los factores de crecimiento de los linfocitos T, cuyo principal representante es la IL-2. La seal CD28 es necesaria para la activacin del linfocito T y su ausencia determina que este se vuelva anrgico.

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Los ligandos con capacidad de activar la va CD28 son CD80 y

CD86, el CD80 est constitutivamente expresado en las clulas dentrticas.


La expresin de CD80 y CD86 es variable y puede

incrementarse gracias a la seal proporcionada por la interaccin de CD40 y CD40L.


La seal CD40-CD40L es fundamental en la generacin de

clulas citotxicas (CTL). CD4 y CD8 son correceptores que interaccionan con zonas no polimrficas de HLA-II y HLA-I, respectivamente.

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Esta interaccin estabiliza la unin intercelular. Numerosos modelos de tolerancia se basan en la

interferencia de las seales accesorias, concretamente CD28-CD80, CD40-CD40L y CD40-HLA-II, bien sea con anticuerpos monoclonales o molculas hbridas que las bloquean (CTLA4-Ig).

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Existe un cierto acuerdo sobre el hecho de que, en

ausencia de inmunosupresin, el rechazo del rgano trasplantado es mediado por mecanismos que suponen la secrecin de IL-2 e IFN, es decir, interleucinas caractersticas de una respuesta TH1 o inflamatoria.
Sin embargo, utilizando ratones Knock-out (incapaces de

secretar determinadas interleucinas) se ha demostrado que en ausencia de IL-2, se produce un retraso pero no una ausencia de rechazo y que la tolerancia no puede producirse en completa ausencia de IL-2.

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Para la apoptosis se requiere algo de IL-2.


Paradjicamente la IL-2 es considerada un factor de

crecimiento del linfocito T, pero tambin un factor de muerte.


La importancia de este hecho es la posibilidad de que

los nuevos inmunosupresores, sirolimus y micofenolato de mofetilo que actan despus de que se halla producido la activacin de la clula T y secrecin de IL-2, puedan tener resultados a largo plazo mejores que la ciclosporina o el tacrolimus que actan antes en el ciclo clular..
Martinez OM, Rosen HR. Basic concepts in transplant immunology. Liver Transpl. 2005, 11: 370-81.

Martinez OM, Rosen HR. Basic concepts in transplant immunology. Liver Transpl. 2005, 11: 370-81.

TERAPIA INMUNOSUPRESORA

Debe

ir encaminada a prevenir o revertir selectivamente la reactividad inmunolgica del paciente contra el injerto.

Auchincloss H Jr, Winn HJ. Clarence Cook Little: the genetic basis of transplant immunology. Am J Transplant. 2004,

El rechazo se debe, a que en la mayora de los casos no es posible encontrar donantes y receptores apropiados para un trasplante con identidad en todos los antgenos HLA.

Sin embargo, el principal inconveniente del conjunto de medidas inmunosupresoras que habitualmente se adoptan, es la inespecificidad dando lugar a complicaciones (infecciones o desarrollo de tumores en el receptor) que no son ms que el reflejo de su mecanismo de accin.
Auchincloss H Jr, Winn HJ. Clarence Cook Little: the genetic basis of transplant immunology. Am J Transplant. 2004,

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