ANEMIA MEGALOBLASTICA

DRA FUENTES MARIELA

ANEMIA MEGALOBLASTICA
INTRODUCCION Las complicaciones de la deficiencia de cobalamina, particularmente las causas neuropsiquitricas y hematolgicas son potencialmente serias. Es por ello que la literatura mundial acepta que el tratamiento exgeno es preferible.

En los ltimos 10 aos se ha generado nuevas definiciones para la deficiencia de cobalamina, dependiendo de la poblacin estudiada y los reactivos usados para este estudio.

Vas metablicas de cido flico y vitamina B 12

Anemia Megaloblstica: etiologas

Dficit de folatos
* Ingesta baja: vejez, OH, nutricin parenteral * Malabsorcin:sprue,embarazos, linfoma, reseccin intestinal, enf. Crohn, anticonvulsivantes * Prdida:hemodilisis * Aumento requerimiento: hemlisis, dermatitis exfoliativa, psoriasis,embarazo * Inhibicin metablica: inhibicin dihidrofolatoreductasa, dficit vitamina C, OH

Dficit vitamina B 12
* Defectos congnitos: factor intrnseco, anemia perniciosa juvenil * Dficit de ingesta: vegetarianos * Malabsorcin: dficit factor intrnseco, autoinmune, ciruga gstrica, insuficiencia pancretica, alt. absorcin intestino delgado, enf. Crohn, sprue, linfoma, divertculos o asa ciega, reseccin intestinal, diphillobotriasis, S. ZollingerEllison, SIDA

Deficiencia de cobalamina

Definicin: Se define como el valor de cobalamina srica inferior a <150 pmol/l o < 200pg/ml y/o un valor homocistena srica mayor a >13mmol/l o el valor de cido metilmalnico srico mayor a >0.4mmol/l. (nivel de evidencia Ia) Interpretacin: Es importante conocer que solo el cido metilmalnico es especfico de la deficiencia de cobalamina. El incremento de homocistena puede ser causado por deficiencia de folatos y de vitamina B6.

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Existen estudios epidemiolgicos que muestran que en la poblacin general de pases industrializados que la deficiencia de cobalamina tiene una prevalencia del 20%, con un rango de 5% a 60%, y dependiendo de la definicin de deficiencia de cobalamina usada. El estudio Framingham demostr 12% entre la poblacin mayor que viva en la comunidad. (10). (nivel de evidencia Ia)

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Otros estudios consignan 30% a 40% entre poblacin adulta mayor internada en instituciones o pacientes enfermos y malnutridos. (11, 12) Utilizando criterios definidos, se encontr que la deficiencia de cobalamina tiene una prevalencia de 5% en un grupo de pacientes ambulatorios y hospitalizados en un hospital de tercer nivel.

Etiologa.

En un hospital Universitario de Estrasburgo, Francia, se estudi en 172 pacientes ancianos con una edad media de 70 aos. Las principales causas de anemia megaloblstica, fueron: malabsorcin de cobalamina (53%), anemia perniciosa (33%), pobre ingesta de Vitamina B12 (2%), malabsorcin postquirurgica (1%) y otras causas no determinadas (11%).

Etiologa.
Una variedad de desrdenes gastroenterolgicos pueden estar asociados a malabsorcin de la vitamina B12; los que incluyen desrdenes de la funcin pancretica exocrina, como es la pancreatitis crnica (usualmente alcholica), linfomas o tuberculosis intestinal, enfermedad celaca, enfermedad de Crohn, enfermedad de Whipple. (4,8,11,22) La malabsorcin es la causa ms frecuente en la poblacin adulta mayor. En un estudio de ms de 300 pacientes se report que la deficiencia de cobalamina por malabsorcin corresponda del 60 a 70% de la poblacin adulta mayor observada, mientras que la anemia perniciosa entre 1525%. (14,23)

Etiologa.
La entidad llamada Malabsorcin de Cobalamina fue descripta por primera vez por Carmel en 1995 (22). Se trata de un sndrome caracterizado por la incapacidad del organismo de liberar la sustancia cobalamina de las comidas, o de las proteinas transportadoras intestinales; particularmente por la presencia de hipoclorhidria.

Etiologa.
La ingesta en cantidades suficientes de cobalamina en las comidas, y un test de Schilling normal excluyen malabsorcin de cobalamina y anemia perniciosa. Debemos recordar que la cobalamina libre puede ser absorbida mediante el factor intrnseco o por mecanismos de difusin pasiva; sta es una caracterstica importante de este sndrome de malabsorcin, y por ello conviene realizar las pruebas de Schilling derivadas.

Etiologa.
La malabsorcin de cobalamina de las comidas tiene como entidad primaria a la gastritis atrfica. Mas del 40% de pacientes por encima de los 80 aos tienen gastritis atrfica que puede o no estar relacionada a infeccin por Helicobacter pilori (11,24). Otros factores son estado de portador de Helicobacter pilori, sobrepoblacin bacteriana, los que pueden corregirse con tratamiento

Etiologa.
El tiempo prolongado de ingesta de anticidos tales como los antagonistas de receptor H2 y los inhibidores de bomba de protones, particularmente en pacientes con Sndrome de ZollingerEllison (28,29) y los medicamentos biguanidas: metformina (3032); contribuyen tambin con el sndrome de malabsorcin.

Criterios de malaborcin cobalamina-comida

Condiciones asociadas o agentes

Enfermedad gstrica: gastritis atrfica, enfermedad gstrica asociada a infeccin por Helicobacter pilori, gastrectoma parcial, by-pass gstrico, vagotoma. Insuficiencia pancretica: abuso de alcohol. Sobrepoblacin bacteriana gstrica o intestinal: aclorhidria, sprue tropical, sndrome de Ogylvie, Infeccin por VIH.

I. Cobalamina o vitamina B12 con niveles sricos bajos. II. Resultados normales de test de Schilling usando cianocobalamina libre marcado con cobalto-58. o o Resultados anormales de un test de Schilling derivado. o Ausencia de anticuerpos contra el Factor Intrnseco o No deficiencia de origen de diettico de cobalamina

Metabolismo de cobalamina y funcin

La absorcin depende principalmente del factor intrnseco (FI) el cual es secretado por la mucosa gstrica. El FI se une a la cobalamina formando un complejo que es absorbido en el ileo terminal. Este mecanismo es el responsable de la absorcin de por lo menos el 60% de cobalamina oral. Una vez metabolizada, la cobalamina funciona como cofactor y coenzima en una variedad de reacciones bioqumicas, incluyendo reacciones bioqumicas del ADN, incluyendo la sntesis del ADN, la sntesis de metionina desde la homocistena y la conversin de homocistena a propionil-succinil coenzima A (4, 8, 9).

ANEMIA
Es interesante sealar que 1 a 5% de cobalamina libre ( o cobalamina cristalina) es absorbido a travs de todo el recorrido del intestine mediante difusin pasiva. Este tipo de absorcin justifica el uso de la va oral para el tratamiento de esta deficiencia. (17, 18)

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Estadios y procesos del metabolismo de cobalamina
1. Consumo solo mediante la dieta

Causas de la deficiencia de cobalamina

2. La digestin trae consigo los siguientes procesos o haptocorrina o secreciones gstricas (acido clorhdrico y pepsina) o factor intrnseco o secreciones pancreticas y biliares o ciclo entero-hepatico 1. Absorcin 2. factor intrnseco 3. cubilina, disminucin de aniones 4. calcio y energia 5. trasporte de transcobalaminas 6. metabolismo intracelular mediantes variedad de enzimas intracelulares

vegetarismo estricto en enfermos de cualquier hospital incluyen a los pacientes neuropsiquiatricos. - Gastrectomas - Anemia perniciosa - Malabsorcin de cobalamina de los alimentos - Resecciones ileales y malabsorcin - Anemia perniciosa - Malabsorcion de cobalamina de los alimentos - Deficiencia congnita de transcobalamina II - Deficiencia congnita de varias enzimas intracelulares

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FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS Medio ambiente.
Estilos de vida.

La deficiencia de vitamina B12 es inusual en jvenes excepto en vegetarianos estrictos de largo plazo. Una dieta tpica de Occidente contribuye con 3 a 30 mg de cobalamina por dia basado en las recomendaciones dietticas permitidas por la Asociacin de Nutricin y Alimentos del Instituto de Medicina Americano.El requerimiento del adulto promedio es de 2.4 mg por da y de 2.6 a 2.8 durante la gestacin.
Factores Hereditarios (consejo gentico).

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Sntomas y signos. La presentacin clnica es polimrfica y vara segn la severidad; desde fatiga hasta neuropata sensorial, glositis atrfica (glositis de Hunter) o macrocitosis aislada y/o hipersegmentacin de neutrfilos hasta desrdenes severos como esclerosis del cordn espinal, anemia hemoltica y pancitopenia. Frecuentemente los signos neurolgicos preceden la anormalidad hematolgica o continan aislados.

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En una serie de 92 pacientes con deficiencia de cobalamina por malabsorcin, se hall al menos una caracterstica clnica, o hematolgica en el 70% y 76% de pacientes, respectivamente. Exhibiendo una variedad de condiciones neurolgicas tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, stroke, Enfermedad de Parkinson y depresin; algunos estudios no encuentran resultados satisfactorios cuando administran en forma exgena cobalamina a los pacientes con demencia b. Correlacin Cronolgica y caractersticas asociadas. Usualmente la clnica del paciente con deficiencia de cobalamina se inician tardamente.

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CRITERIOS CLNICOS de sospecha:
Enfermedad gastrointestinal, incluyendo glositis, disturbios del gusto, cirugas previas, malabsorcin. Enfermedad neurolgica incluyendo neuropata perifrica, enfermedad desmielinizante del cordn espinal, prdida de la agudeza visual. Desrdenes psiquitricos incluyendo demencia, deficiencias mentales, confusin, depresin. Malnutricin incluyendo retardo del crecimiento en nios y en vegetarianos. Historia de abuso de alcohol. Enfermedad auto-immune de tiroides, adrenal o paratiroides. Hipogamaglobulinemia. Historia familiar de anemia perniciosa. Infertilidad, cuando las causas anatmicas han sido excludas. Enfermedad hematolgica conocida, tales como anemias hemolticas, mielofibrosis, etc. Drogas recibidas, tales como anticonvulsivantes (fenitona, etc), inhibidores de dehidrofolato reductasa (metotrexate, trimetroprim, pirimetamina), inhibidores de bomba de protones o receptores H2. Enfermedades metablicas heredadas.

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CRITERIOS LABORATORIALES Macrocitosis Anemia inexplicable Citopenias Medicin de valores directos o indirectos de cobalamina.

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Definicin de deficiencia de cobalamina(vitamina B 12) (7,8)Niveles sricos de cobalamina < 150pmol/lycaractersticas clnicas y/o hematolgicas relacionadas a deficiencia de cobalamina.Niveles sricos de cobalamina < 150pmol/l (<200pg/ml)(en dos ocasiones diferentes)Niveles sricos sricos de cobalamina < 150pmol/lyNivel de homocistena srica >13mmol/l oNiveles de cido metilmalnico >0.4mmol/l (en ausencia de falla renal y deficiencias de folato y vitamina B6)Niveles sricos holotranscobalamina inferiores a <35 pmol/l.

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Definicin de deficiencia de cobalamina (vitamina B 12) (7,8)

Niveles sricos de cobalamina < 150pmol/l y caractersticas clnicas y/o hematolgicas relacionadas a deficiencia de cobalamina.

1. Niveles sricos de cobalamina < 150pmol/l (<200pg/ml) (en dos ocasiones diferentes)

Niveles sricos sricos de cobalamina < 150pmol/l y Nivel de homocistena srica >13mmol/l o Niveles de cido metilmalnico >0.4mmol/l (en ausencia de falla renal y deficiencias de folato y vitamina B6)

1.

Niveles sricos holotranscobalamina inferiores a <35 pmol/l.

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Nivel srico de Vitamina B12 (pmol/L) Probabilidad de deficiencia sintomtica < 75 Alta

75-150

Moderado

150-220

Baja

>220

Raro

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No existe un gold standard en la actualidad. Todos los test tienen desventajas, incluyendo a los candidatos con patologa ms pura, anormalidades clnicas o niveles elevados de cido metilmalnico que son corregidos con terapia de cobalamina. El dosaje de cobalamina srica es ms comnmente usado en screening de casos. A pesar de la practicidad de la prueba ha probado ser sensible para los casos de deficiencia sintomtica y es menos confiable en casos subclnicos.

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Un solo algoritmo diagnostico no logra cubrir con las diversas metas bajo los distintos contextos de cada paciente. Por lo tanto se plantean estrategias a considerar en forma inicial, especialmente cuando el cuadro clnico no est totalmente esclarecido. Una de la estrategias: requiere dos resultados anormales como mnimo en el orden de probar el diagnstico de la deficiencia, especialmente en el paciente en el que el diagnstico de deficiencia de cobalamina es dudoso. .

Los dos test no deben compartir causas de falsos positives. Por ejemplo el tHcy y los niveles de MMA son un par insatisfactorio, porque ambos incrementan en presencia de insuficiencia renal. La cobalamina y la holo-transcobalamina II, no son un buen par porque reflejan facetas de la cobalamina circulante. Un par aceptable, en cambio, es la cobalamina y el cido metilmalnico

ANEMIA
El cido metilmalnico, la tHcy, y la cobalamina se requieren para el screening de estos pacientes. Una segunda estrategia o modificacin de la primera estrategia pero dirigida al contexto del paciente

El paciente con signos y sntomas tpicos

(anemia megaloblstica, mieloneuropata tpica por deficienicia de cobalamina). La meta diagnstica en este caso es confirmar el diagnstico. Para lo cual la obtencin de una sola prueba es suficiente. La cobalamina srica es el test ms barato y confiable, con un 2.9% de falsos positivos en pacientes que tienen una obvia deficiencia. Los niveles de cobalamina pueden estar bajos falsamente bajo ciertas circunstancias: por deficiencia de folatos, disfuncin neurolgica como esclerosis mltiple o infeccin por VIH.

Diagnosticada la deficiencia de cobalamina, la causa de fondo debe ser detectada. La malabsorcin de cobalamina libre explica ms del 90% de las deficiencias clnicas. Enfocando mejor este desorden, sea malaborcin vs otra causa.

El paciente con hallazgos clnicos cuyo deficiencia de cobalamina no explica la clnica (por ejemplo anemia o problemas neurolgicos de naturaleza incierta). La meta diagnstico es asegurarse si la deficiencia de cobalamina existe. Esto puede ser un dilema comn en pacientes con problemas neuropsiquitricos, en quienes los niveles disminuidos de cobalamina no representan un real deficiencia. En estos casos, el panel de MMA y tHcy, son aconsejables.

. Diagnstico Diferencial Sndrome mielodisplsico Gestacin Neoplasias. Dficit de cido flico.

EXMENES AUXILIARES Hemograma: - Macrocitosis con un Volumen corpuscular medio > 100 fL, y generalmente la hemoglobina corpuscular media est elevada. - Ovalocitos, dacriocitos, cuerpos de inclusin: en el frotis de sangre perifrica (Howell- Jolly y anillos de Cabot)

Incremento del ndice de anisocitosis. - Leucopenia en casos severos. - Un signo precoz de megaloblastosis carencial es la hipersegmentacin de los Neutrfilos. - Recuento de plaquetas: no suele alterarse pero puede haber trombocitopenia severa. La hematimetra es til para el

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El aspirado de mdula sea: es hipercelular, con aumento relativo de los precursores eritroides, ncleos de aspecto inmaduro y citoplasma hemoglobinizado. Los precursores granulocticos de gran tamao (metamielocitos gigantes) as como megacariocitos. Bioqumica: Cobalamina srica: debe ser menor de 200 pg/ml, valor que debe demostrarse en al menos dos determinaciones separadas(13) (Normal: 150- 900 pg/ml). Otras pruebas ms sensibles pero ms costosas consisten en la cuantificacin de cido metilmalnico y de homocistena(5), ambos se encuentran elevados en la carencia de cobalaminas, mientras que solo la homocistena srica se halla elevada en la carencia de folatos(10

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Por lo tanto, los niveles elevados de homocistena > a 13 mol/L o cido metilmalnico > a 0,4 mol/L asociados a una nica determinacin de cobalamina < de 20 0 pg/ml en ausencia de dficit de folato, vitamina B6 o insuficiencia renal es criterio diagnstico de anemia por dficit de cobalamina.

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La medicin de holo- transcobalamina ha sido propuesta recientemente como un marcador precoz de la funcin de cobalamina, estudio que ha sido evaluada slo en adultos. Los niveles de cido flico en sangre deben ser inferiores a 4 ng/ml(13). Algunos autores recomiendan la determinacin de folato eritrocitario debido a que es ms especfico ya que no se encuentra influenciado por la dieta, sin embargo la tcnica es engorrosa y no suele estar disponible.

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Otros exmenes a solicitar de acuerdo a la utilidad clnica de cada caso son: HOMOCISTEINA PLASMATICA TOTAL (tHcy): La elevacin de tHcy es un indicador clnico muy sensible de la deficiencia de cobalamina. Los niveles se elevan muy temprano en el curso, precedente a los sntomas, y progresa en la medida que empeora la deficiencia. .

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Y no se recupera hasta que se administre la terapia con cobalamina. Sin embargo, su imperfeccin es su pobre especificidad. La deficiencia de cobalamina da cuenta de una minora con niveles tHcy altos, las causas ms comunes por las que se puede confundir pueden estar ocultas, por ejemplo; deficiencia de folatos, alcoholismo, y una historia personal y caractersticas del estilo de vida. El intervalo de referencia no se encuentra aceptado universalmente, y los niveles de creatinina deben ser tomados en cuenta cuando existe una pequea elevacin de tHcy.

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Los mtodos generalmente son confiables, y los costos han descendido en forma importante. Como sea, una coleccin inapropiada de la muestra o del proceso son las causas ms importantes de un leve elevacin del dosaje. El plasma anticoagulado, no el suero, debe ser usado y centrifugado por lo menos 1 hora (los niveles sricos se elevan tanto al 10% por hora en demora). Estos requerimientos no son siempre son alcanzados, y escapan de la atencin del mdico que solicita el examen.

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Metilmalnico cido (MMA) La elevacin del cido metilmalnico es por lo menos tan sensible como el dosaje de homocistena (tHcy) y es ms especfico lo que favorece su uso. Existen otras causas elevacin del cido metilmalnico. El estatus de la funcin renal debe ser tomada en cuenta. Los intervalos de referencia, muy similar a los de tHcy, continan siendo controversiales; y han decado en los ltimos aos, siendo necesario interpretar infomacin antigua con cautela e historia clnica de los pacientes. Las mayor limitacin en el uso del MMA es su uso prctico, la complejidad del ensayo, alto costo, disponibilidad limitada y la demora en el tiempo al resultado.

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Holo-transcobalamina II: La mayor parte de cobalamina srica es transportada por la transcobalamina (TC) I, tambin llamada haptocorrina, protena que no entrega la cobalamina a los tejidos. Por lo tanto, la medicin de transcobalamina II, unida a un mnimo de cobalamina disponible inmediatamente a los tejidos es tericamente muy atractiva; como marcador de una deficiencia leve de cobalamina y como un mtodo superior a la prueba de Schilling.