ONCOGENES

HISTORIA

Hace una cuatro dcadas Huebner y Todaro propusieron que las diferencias entre las clulas tumorales y las normales no involucraban todo su genoma, sino mas bien se deban a los cambios en algunos pequeos segmentos de material gentico para los que acuaron el termino de oncogenes es decir genes que causaban cncer.

Esto llevo a pensar que los oncogenes estaban presentes en las clulas normales. Que estos estaban inactivos gracias a mecanismos de represin. Que podan dejar de operar gracias a algunos agentes ambientales carcingenos. Ya fueran virus, radiacin y sustancias qumicas .

Que es un gen?
Es un segmento de ADN que codifica para una informacin en particular.

Qu son?
Un oncogn es un gen que contribuye a convertir clulas normales en clulas cancerosas.

Las clulas cancerosas son clulas que estn en mitosis descontrolada.

Un oncogn es un gen mutante cuya funcin o expresin alteradas dan lugar a una estimulacin patolgica de la divisin y la proliferacin celular.

Cualquier gen que produce la estimulacin, para que una clula se divida descontroladamente, califica como un oncogn.

Los oncogenes son versiones mutadas de los genes (llamados protooncogenes) que juegan un papel en la mitosis normal.

Una gran cantidad de genes pueden convertirse en oncogenes, s:

Si se convierten en genes mutados, as que su producto se transforma en activo (esto es, activo todo el tiempo, an en ausencia de una seal positiva).

Si produce su producto en exceso (por ejemplo su promotor tuvo una mutacin). Todos los oncogenes actan como dominantes, si la clula tiene un gen normal (proto-oncogen) y uno mutado (el oncogen), el producto anormal toma el control.

QUE HACEN?
Un solo oncogn puede, por el mismo, producir cncer. Sin embargo, puede incrementar la proporcin de la mitosis en la clula donde se encuentra. Cuando un clon ha acumulado varios oncogenes activos, pierde todo control sobre la mitosis y el clon donde se desarrolla, se convierte en cncer.

Las clulas que se dividen, tienen un incremento de riesgo de adquirir mutaciones, de esta manera, un clon de las clulas en divisin, puede producir subclones con un segundo, tercero, oncogen.

Las mutaciones convierten a protooncogenes en oncogenes. Las mutaciones provienen de un error no reparado en el ADN. Probablemente cualquier gen, afectado por una reparacin de ADN, puede actuar como oncogen cuando tiene la mutacin.

ACTIVACION

La activacin de un protooncogn y su transformacin a un oncogn se produce por mutaciones ocasionadas por:

Causas fsicas como las radicaciones ionizantes. Causas qumicas como los carcingenos.

Causas biolgicas como los virus oncognicos. Causas hereditarias por mutaciones transmitidas a lo largo de generaciones. Por fallo en alguno de los mecanismos de reparacin del ADN.

Los oncogenes activados codifican protenas que actan en muchas etapas del mecanismo que controla el crecimiento celular, incluyendo factores de crecimiento que estimulan la divisin celular, receptores y protenas citoplasmicas que realizan la traduccin de estas seales, factores de transcripcin que responden a las seales traducidas y protenas que contrarrestan la muerte celular programada (apoptosis).

LOCALIZACION

En las clulas humanas se encuentran localizado en los sitios donde ocurren los rompimientos de los cromosomas que con mayor frecuencia estn involucrados en los rearreglos estructurales que acompaan a las neoplasias.

Estos sitios guardan una relacin estrecha con la localizacin de los que se reconocen como sitios frgiles en los cromosomas humanos.

Como los oncogenes se encuentra ubicados en los segmentos que se rearreglan en las translocaciones cromosmicas, se ha logrado as la explicacin para que un oncogn celular reprimido puede reubicarse en un sitio de transcripcin activa.

Cuando ocurre la traslocacion, el oncogen pasa a un lugar muy cercano de los locus que rigen la sntesis de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, localizados en el cromosoma.

Una protena mutada por una ruptura o traslocacion en un gen tiene la capacidad oncognica, ya que se trata de una tirodina-cinasa que presenta homologa con un receptor transmembranal relacionado con el control de la proliferacin celular normal.

Resulta claro entonces, que los rearreglos cromosmicos en las neoplasias estn estrechamente relacionados con la localizacin de los oncogenes.

Los oncogenes actan en forma dominante, ya que inducen directamente la trasformacin neoplasica en las clulas.

Existen genes supresores de tumores llamados antioncogenes.

La induccin neoplasica se produce cuando ambos antioncogenes se inactivan en los dos locus de los cromosomas homlogos o se pierde el alelo normal por el mecanismo denominado perdida de heterocigocidad

La inactivacin constitucional del gen supresor se hereda en forma autosomica dominante, pero son recesivas a nivel de la clula individual, ya que se requiere que ambos alelos sean anormales para que se desarrollo el tumor.

En el heterocigoto, para su mutacin, se presentan fibromas benignos, mientras que, cuando ocurre la inactivacin del segundo alelo, los tumores son malignos.

CLASIFICACION

Segn el lugar de accin: Los oncogenes pueden codificar protenas que actan a diferentes niveles de la cascada de sealizacin que activa la proliferacin celular:

Extracelular: exceso de produccin de factores de crecimiento En este caso, los oncogenes fuerzan a la clula a producir un exceso de factores de crecimiento; estos factores influyen no slo sobre las clulas vecinas, sino que adems pueden activar la proliferacin de las clulas que los produjeron

Membrana: receptores modificados: Se producen versiones oncognicas de receptores celulares para factores de crecimiento, que transmiten una seal de proliferacin hacia el interior celular en ausencia de factores de crecimiento en el exterior

Citoplasma: cascadas de sealizacin constitutivas: Se generan versiones oncognicas de protenas citoplsmicas de la cascada de sealizacin que se mantienen activas siempre

Ncleo: factores de transcripcin o secuencias asociadas constitutivas: Se producen versiones oncognicas de factores de transcripcin o secuencias asociadas que funcionan en todo momento

Segn la funcin de la protena codificada:

Oncogenes que codifican protenas G. Oncogenes que codifican factores de crecimiento o sus receptores. Oncogenes que codifican protenas quinasas de serina-treonina y de tirosina. Oncogenes que codifican factores de transcripcin nuclear. Oncogenes que codifican productos que afectan a la apoptosis.