VIRGILIO SALINAS RODRIGUEZ

HOSPITAL VICTOR LAZARTE ECHEGARAY TRUJILLO - PERU - 1 OCTUBRE 2009

SINDROMES MIELODISPLASICOS Y SU MANEJO

NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS

Generalidades.
La mdula sea es normo- o hipercelular, con desorden

clonal multilinaje cuyos progenitores presentan cambios displsicos con hematopoyesis inefectiva junto con citopenias.
Anormalidades citogenticas. La historia natural final de SMD es la muerte por

infeccin, sangrado o leucemia mieloide aguda.

SMD pueden ser de novo o secundario a quimioterapia

o radioterapia.
La terapia curativa solo es TMO alognico.

Sndromes de Falla de Mdula sea

Normal vs. abnormal

Dis- eritro-

mielo-

megacario-

poiesis

Epidemiologa
20 - 35,000 casos nuevos/ao en USA+UE Ms comn que LMA
65% bajo riesgo y 35% alto riesgo al diagnstico

Predominante en adultos mayores

Edad Media > 60 (jvenes in Asia?) Ms frecuente en varones Incidencia (105 por ao) Poblacin General: 3,6 (rango 2-12) Edad >60: 30 (rango 2050) Edad >70: 50

Factores de riesgo:
Quimioterapia, radiacin, benceno, solventes orgnicos, pesticidas, diesel (?) Fumar Inmunosupresin
Kurzrock R. Semin Hematol. 2002; Steensma Leuk Res. 2003 American Cancer Society and the Aplastic Anemia and MDS International Foundation

Incidencia de SMD relacionada a la edad

70 60 50 40 30 20 10 0 0 0 9 2 1 2 2 4 16 10 1

Age-specific incidence rates (per 100,000) Less than 50 50-59 60-69 70-79 80 and over 0.5 5.3 15 49 89

59 52

61

34 26

20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85- 90- 95Age

Williamson Br J Haematol. 1994;87:743-745.

Sntomas de SMD

La mayora de pacientes no presentan sntomas y son diagnosticados despus de exmenes de rutina. Fatiga es el sntomas ms comn en SMD. Sntomas tempranos incluyen: Equimosis Sangrado Rash Cansancio Rpida insuficiencia cardiaca Perdida de peso Fiebre Perdida de apetito Ningn sntoma es especfico y pueden ser atribuido a otras condiciones como anemia, exposicin a toxinas o infeccin.

Clasificacin de SMD

French American British (FAB) World Health Organization (WHO) International Prognostic Scoring System (IPSS) World International Scoring System (WISS)
Bennett J, et al. Br J Haematol. 1982;51:189-199. Harris N, et al. Ann Oncol. 1999;10:1419-1432. Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-2088. Malcovati et al J C Oncol 205: 23: 7594-7603.

Sistema de Clasificacin FrancoAmericano-Britnico (FAB)

RA RARS 1020 <5 1 10 21-76 RAEB 2530 520 <5 4050 7-15 RAEB-t 1030 2129 5 5060 5-12 CMML 1020 20 <5 20 8-60

Frecuencia (%) Blastos Mdula (%) Blastos Sangre (%) Transformacin a LMA (%) Sobrevida (meses)

1040 <5 1 1020 19-64

Bennett J, et al. Br J Haematol. 1982;51:189-199.

Valor de cuenta de blastos en el pronstico en SMD

Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-2088.

Clasificacin WHO

Sangre

Mdula sea Displasia eritroide, < 5% de blastos, sin sideroblastos Displasia eritroide, < 5 % blastos, > 15 % sideroblastos Displasia mltiple, < 5 % blastos, sin cuerpo de Auer, > 15 % sideroblastos

Anemia refractaria Citopenias (sin o raro blastos ni Auer, < 1000 monocitos / mm3 Anemia refractaria Anemia sin blastos con sideroblastos Citopenia refractaria con displasia mltiple con sideroblastos Citopenias. Sin o raro blastos, no Auer, <1,000 monocitos/mm3

Citopenia Citopenias (sin o raro refractaria con blastos, ni Auer, < 1,000 displasia mltiple monocitos / mm3 Anemia refractaria Citopenias, < 5% blastos, con exceso No Auer, < 1,000 blastos-1 monocitos / mm3

Displasia en > 10% de clulas de dos lneas, < 5 % blastos, no Auer, < 15 % de sideroblastos. Displasia uni o mltiple, 5 a 9 % de blastos, ni cuerpos de Auer.

Anemia refractaria Citopenias, 5-19% blastos, Displasia uni o mltiple, 10 a con exceso Auer, < 1,000 Harris N, et al. Ann Oncol. 1999;10:1419-1432. monocitos 19 % blastos, con o sin cuerpos

FAB vs. WHO

Clasificacin WHO se diferencia del sistema FAB 1. El nivel para definir LMA cae de 30% a 20% eliminando la categora RAEB-t 2. Divisin de RA y RARS en 5 categoras dependiendo si hay displasia simple o multilinaje 3. Sndrome of 5q- como entidad. 4. Subdivisin de RAEB en 2 categoras basado en el numero de blastos 5. Remocin de CMML S In: De Vita 2005 List AF Hematology 2004 Faderl de clasificacin SMD

Valor de la displasia mltiple en el pronstico en Sndromes Mielodisplsicos.

Valor de RAEB-t en el Tratamiento de SMD

Leucemia Mielo-monoctica Crnica

Sndrome 5q Cuadro clnico

Ms en mujeres Anemia severa Macrocitosis Plaquetas incrementada o normal. Neutrfilos disminuido o normal Rara transformacin a leucemia aguda. Mdula sea Displasia megacarioctica No exceso de blastos (<5%)

International Prognostic Scoring System (IPSS)

Los pacientes son estratificados en 4 grupos

de riesgo bien definidos que se relaciona con sobrevida y transformacin a LMA. El sistema considera tres factores:
% de blastos en mdula sea Cariotipo Citopenias

Excluido: CMML proliferativo (>12,000 WBC)

Greenberg P, et al. Blood. 1997:89(6):2079-88.

Greenberg P, et al. Blood. 1997;89(6):2079-88.

IPSS para SMD

Valor Pronostico Blastos Mdula (%) Cariotipo* Citopenias Score Combinado 0 <5 Bueno 0/1 0.5 510 Intermedio 2/3 Valor Score 1 Pobre 1.5 1120 2.0 2130

Grupo Tiempo de Aos promedio Sobrevida riesgo IPSS evolucin LMA a LMA media (aos) (%)

0 0.51.0 1.52.0 >2

Bajo Int-1 Int-2 Alto

19 30 33 45

9.4 3.3 1.1 0.2

5.7 3.5 1.2 0.4

*Bueno, diploide, -Y, del(5q), del(20q); pobre, complejo, anormalidad cromosoma 7; intermedio, otros. Hemoglobina <10 g. / dL., Neutrfilos <1.5 x 109/L, plaquetas <100 x 109/L. Int, intermedio.

Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-2088.

IPSS for MDS

Evolucin LMA
100 90 80 70 Percent 60 50 40 30 20 10 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415161718

Sobrevida
1 00 90 80 70 Percent 60 50 40 30 20 10 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415161718

Bajo Int-1 Int-2 Alto

Bajo Int-1 Int-2 Alto

Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-2088.

Supervivencia IPSS y Edad

Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-2088.

Definicin de Beneficio Clnico

IWG criterios de respuesta para SMD
Alteracin de Historia natural Remisin Completa Remisin parcial Progresin de enfermedad Transformacin a LMA Sobrevida libre de progresin Sobrevida total Remisin de anormalidad cromosoma Respuesta Eritroide Respuesta Plaquetaria Respuesta mieloide fsico, funcional, emocional, social, espiritual
Cheson et al JCO 2000

Respuesta Citogentica Respuesta Hematological

Calidad de vida

IWG 2000
RC Mdula sea <5% Blastos, maduracin normal No displasia Valor Absoluto >2 meses Hb 11 g/dl (no transfusin, no EPO) CNA 1,500/mm3 (no GCSF o GMCSF) Plaquetas 100000 mmm3 (no TPO) Blastos 0% No displasia Decrece 50% de blastos Menor avance clasificacin FAB Celularidad y morfologa no relevante Idem RC incremento 30% blastos MAYOR: no detectable anormalidad citogentica MENOR: decrece 50% metafases anormales

IWG 2006
<5% Blastos, maduracin normal Displasia persistente Respuesta se mantiene por 4 semanas Hb 11 g/dl (no transfusin, no EPO) CNA 1000mm3 (no GCSF o GMCSF) Plaquetas 100000 mmm3 (no TPO) Blastos 0%

Perifrico

RP Mdula sea

Decrece of 50% blastos pero ms de >5% Celularidad y morfologa no relevante

Perifrica Transformacin a LMA Respuesta Citogentica (20 metafases)

Idem RC incremento 20% blastos COMPLETA: no detectable anormalidad citogentica PARCIAL: decrece 50% metafases anormales <5% blastos, maduracin normal y decrece 50% con respecto al valor previo a tratamiento

Respuesta completa en mdula sea

Mielosupresin intermitente atribuido a la terapia no interrumpe

IWG 2OOO
Respuesta de hemates Mayor independencia de transfusiones incremento 2g/dl. Menor decrece 50% las transfusiones incremento1-2g/dl. Mayor independencia de transfusiones incremento 30,000/mm3 Menor incremento 50% (10 a 30,000/mm3) Mayor incremento 100% ( 500/mm3) Menor incremento 100% (pero < 500/mm3)

IWG 2006
Respuesta como mnimo a la 8 semana

Incremento 1.5g/dl. Reduccin de transfusiones (absoluto 4) comparado con PRE-tratamiento (transfusiones para Hemoglobina 9g/dl.)

Respuesta de plaquetas

Incremento 30,000/mm3 (basal >20,000/mm3) Incremento <20,000/mm3 a >20,000/mm3 y como mnimo 100% Como mnimo 100% de incremento e incremento absoluto 500/mm3

Respuesta de neutrfilos

Clasificacin WISS 2007

Variable WHO 0 RA, RARS, 5q1 RCMD, RCMD-RS 2 AREB-1 3 AREB-2

Cariotipo* IPSS Dependencia transfusional

Bueno

Intermedio

Pobre

no

Riesgo

Regular
0 1 2 34 5-6

Score

Supervivencia Evolucin LMA 11.3 aos 5.3 3.7 1.6 0.8 50% a 8 meses 7% a 10 aos

Muy bajo Bajo Intermedio Alto Muy Alto

* Bueno: diploide, -Y, del(5q), del(20q). Pobre: complejo, anormalidad cromosoma 7. Intermedio: otros. Malvocati et al J C Oncol 2005:23: 7594-7603

WHO vs. WISS

Malvocati et al J C Oncol 2007

Fisiopatologa de los SMD

Ventaja proliferativa Proliferacin Hematopoyesis ineficaz c. stem clonal VEGF Citocinas. Pro - inflamatorias Linfocito T Micro medio ambiente Cambios citogenticos y moleculares PROGRESIN Apoptosis Hipermetilado p15 Apoptosis FCHs

ALTERACIONES GENETICAS
Delecin Duplicacin Inversin Puntual

ALTERACIONES GENETICAS
MUTACIONES Mutaciones puntuales CLASE I FLT 3 JAK-STAT R-RAS Aberraciones cromosmicas Cambios epigenticos CLASE II AML 1 p53 EVI-1

Monosoma 7 o Delecin 5qdelecin 7qDelecin 20qAlteracin angiognica Alteracin inmune

DELECION 5qGENES
EGP1

FUNCION
RESPUESTA A FACTORES DE CRECIMIENTO PERMITE DIFERENCIACION PERMITE PROLIFERACION Y REDUCE ANGIOGENESIS

RESULTADO
REDUCE PROLIFERACION REDUCE DIFERENCIACION AUMENTA ANGIOGENESIS y ADHESION CELULAR

RSP 14 SPARC

Haematologica 2008 93: 967-972

MONOSOMIA O DELECION 7qGENES OSBP 3 HOMEOBOX (HOX A9) FUNCION BLOQUEA PROLIFERACION PARTICIPA EN DIFERENCIACION RESULTADO AUMENTA PROLIFERACION REDUCE DIFERENCIACION

Asociaciones

Mecanismos patolgicos

Mutacin n-RAS Aumenta proliferacin y angiognesis p15 hipermetilado Dao epigentico reduce eficacia de quimioterapia.
Haematologica 2008 93: 967-972

DELECION 20 qGENES
E2F1

FUNCION
CODIFICA FACTORES DE TRANSCRIPCION Y REGULA APOPTOSIS MEDIANTE p53

RESULTADO
INCREMENTO DE APOPTOSIS REDUCE DIFERENCIACION ERITROIDE Y MEGACARIOCITICA

Haematologica 2008 93: 967-972

Mutacin FLT3 FMS RUN X1 RAS MLL (Cr. 11) p 53 AML 1

JAK 2 - v617f HFE UPD

Asociacin RAEB y RAEB - t LMMC proliferativa SMD transformado SMD / SMP SMD Alto riesgo / LMA SMD alto riesgo Monosoma 7

Consecuencia Transformacin a LMA

Proliferacin Recadas Inmortalidad Bloqueo de hematopoyesis RARS Fibrosis Trombocitosis MDS bajo riesgo Hemocromatosis Inestabilidad gentica constitucional

ANGIOGENESIS ALTERADA

t(1;7), t(4;7), t(7;9), t(7;10), t(7;19), t(15;17) en clulas del mesenquima

DNA y nucletidos

Definicin de Epigentica
Epigentica se refiere a cambios heredables en

expresin gnica no codificado en la secuencia primaria de ADN. Los cambios epigenticos son potencialmente reversible y representan un blanco teraputico. Tres sistemas son usados en iniciar o silenciar genes. Metilacin de ADN Modificacin de Histonas Silencio asociado a micro ARN
Jones PA, Baylin SB. Nat Rev Genet. 2002;3:415-428. Egger G, Liang G, Aparicio A, Jones PA. Nature. 2004;429:457-463.

GENES BLOQUEADOS: p15INK4b p16INK4a. H1C1. CDH1 Receptor estrgenico. Calcitonina.

Hipermetilacin es reversible con hipometilizantes.

Metiltransferasa de ADN (DNMT)

DNMT3a or 3b - de novo

metiltransferasa (responsable de nuevas metilaciones de secuencias especficas durante el desarrollo) DNMT1 metiltransferasa de mantenimiento (mantiene el patrn de metilacin de ADN durante la divisin celular)

CG GC

Metilacin de novo
m CG GC Replicacin de ADN

Mantenimiento metilacin m CG GC

El bloqueo de HDAC origina apertura de ADN y permite accin de otros agentes teraputicos.

Metilacin de p15 en SMD

Densidad de Metilacin (DM) de p15INK4b en 81 Pacientes con t-SMD o t-LMA
Methylation density (%) 10 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0
T-MDS not RA/RARS classified N=7 N = 29 RAEB/ RAEB-t N = 14 MO M3 N = 15 M4 N = 11 M5 N=5

DM 10% representa no metilacin de p15INK4b; DM de 40% representa silencio total de trascripcin del gen p15INK4b Los datos sugieren que la inactivacin del gen p15 coopera en la leucemogenesis
Christiansen DH, et al. Leukemia. 2003;17:1813.

Asociacin entre sobrevida y metilacin de p15 en SMD

10 0 8 0 % survival 6 0

No metilado
4 0

Metilado
2 0

P=0.049
0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 10 0 10 2 10 4 time (months)

Quesnel, et al. Blood. 1998;91:2985.

Efecto negativo de hipermetilacin de ADN sobre resultados de quimioterapia intensiva en pacientes con LMA y SMD de alto riesgo
Pacientes Pacientes sin hipermetilacin de genes P15, CDH e HIC tiene mejor RC (p=0.03) con metilacin de CDH obtiene bajo RC (p=0.008)

Grvdal et al. Clin Cancer Res 2007: 13: 7107-12.

Genes comnmente hipermetilados en SMD a LMA

Gen Hipermetilado Funcin del Gen SMD(%) LMA(%)

Calcitonina E- caderina ER Myo D p15INK4b p16INK4a RAR WT-1

Ca++ reabsorcin Ca++-media la adhensin celular Receptor Estrgenico Diferenciacin clula muscular Inhibidor ciclina-dependiente kinasa Inhibidor ciclina dependiente kinasa Receptor de acido retinoico beta Protena supresora tumor Willms -1

40-80

20-79 <10 +10

50-90 32-78 70-90 50-80 30-90 17 >50? 50

Claus R. and M. Lubbert. Oncogene. 2003;22:6489-96 .

Sndrome De Fanconi Diamond Blackfan

Defecto
Pancitopenia Anemia

SMD LMA 30-40% 5% 30 % 30-40% 10% 5%

Monosoma 7/7q+ Variable + (50%) + (33%) Desconocido Desconocido

Neutropenia Neutropenia congnita Shwachman Neutropenia pancitopenia Diamond

Trombocitopenia Trombocitopenia amegacarioctica

Disqueratosis Pancitopenia congnita

Nature Reviews Cancer 7, 118129 2007

Transfusiones de hemates
Transfusiones de hemates

La mayor parte del tiempo tienen HB <10g/dl. Tienen fatiga y decrece calidad de vida
Transfusiones de hemates en SMD: Importante marcador de

calidad de atencin mdica 3% de transfusiones es por SMD 24% de hospitalizaciones para transfusin es por SMD SMD necesitan 11 transfusiones en promedio por ao Costo mensual promedio por transfusiones: 810 euros

DEPENDENCIA TRANSFUSIONAL RIESGO IPSS

BAJO RIESGO INTERMEDIO 1 INTERMEDIO 2 ALTO RIESGO
% DE DEPENDENCIA TRANSFUSIONAL

39 50 63 79

H2O2 + Fe2+ = Fe3+ + OH. (Radical hidroxilo) O2-(anin sper oxido) + Fe3+ = O2 + Fe2+ SUMANDO H2O2 + O2- = O2 + OH- + OH. (OXIGENO REACTIVO) = DAO TISULAR

SOBRECARGA DE HIERRO Capacidad de transferrina srica es superada HIERRO CIRCULANTE EN

PLASMA NO LIGADO A TRANSFERINA Exceso de Hierro promueve radicales libre de hidroxilo que causa dao celular. Complejos insolubles de Hierro son depositados en tejidos causando toxicidad.

FALLA CARCIACA

CIRROSIS HEPATICA

DIABETES SACARINA

INFERTILIDAD

FALLA EN CRECIMIENTO

QUELANTES Pacientes Observacin (en aos) Edad media Riesgo IPSS (%) Riesgo temprano Otros estadios Criterios clnicos Hemoglobina Ferritina srica Transfusiones anuales Transformacin a LMA

Tratados 29 2.7 + 1.9 68.2 + 11.8 48.3 31.0 9.1 + 1.6 1490 25.0 + 19.4

NO Tratados 26 2.2 + 1.6 69.3 + 12.6 38.5 42.3 9.7 + 1.6 939 23.0 + 13.2 15.4

13.8

Cancer Investigation, 26:208216, 2008

Clasificacin WISS 2007

Variable WHO 0 RA, RARS, 5q1 RCMD, RCMD-RS 2 AREB-1 3 AREB-2

Cariotipo* IPSS Dependencia transfusional

Bueno

Intermedio

Pobre

no

Riesgo

Regular
0 1 2 34 5-6

Score

Supervivencia Evolucin LMA 11.3 aos 5.3 3.7 1.6 0.8 50% a 8 meses 7% a 10 aos

Muy bajo Bajo Intermedio Alto Muy Alto

* Bueno: diploide, -Y, del(5q), del(20q). Pobre: complejo, anormalidad cromosoma 7. Intermedio: otros. Malvocati et al J C Oncol 2005:23: 7594-7603

Impacto de la sobrecarga frrica en morbi - mortalidad

NSMD AA Otros 292 152 (52%) 90 (31%) 50 (17%)

10 muertes cardiacas hepticas 9 SMD IPSS

bajo/int1

Takatoku, Eur J Haematol 2007; 78:487

Influencia de Dependencia Transfusional en Supervivencia segn Proporcin de Blastos

Universidad de Pavia (N = 457)
1,0

MDS sin exceso de blastos (RR = 2,06; p < 0,001)

Supervivencia acumulativa

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0

MDS con exceso de blastos (RR = 1,52; p = 0,08)

Independencia transfusional Dependencia transfusional *

Supervivencia acumulativa

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

[n = 235]

[n = 222]

20

40

60

80 100 120 140 160 180

Tiempo (meses)

Tiempo (meses)

*Dependencia de transfusiones de hemates: 1 unidad cada 8 semanas x 4 meses.

Malcovati L, et al. Blood. 2005:106:232a.

Supervivencia de acuerdo a ferritina

Malcovati et al. Leukemia Research 2007

Factores Pronsticos en SMD

Grupo de riesgo gentico segn IPSS Grupo morfolgico segn WHO Dependencia transfusional segn WISS

Malcovati y col. J Clin Oncol 2008: 23: 7594-7603

OPCIONES TERAPEUTICAS

Objetivos del Tratamiento

Retardo de progresin a LMA Prolongar supervivencia Mejorar deficiencias de

Alto riesgo Bajo riesgo

clulas sanguneas Mejorar calidad de vida

Problemas asociados

Edad Co-morbilidad

Opciones Teraputicas SMD de bajo riesgo

Evolucin de SMD Bajo e Intermedio 1

1980-1990 1990-2000 2000-2007 31 semanas 57 semanas 79 semanas p=0.004

32 % transforman a LMA Citogentica 38 % delecin de cromosoma 5

1980-1990 Sepsis - Neumona 1990-2000 F. Renal causas
ASCO 2008: Abstract 7096

p=0.003

GUIA PARA IPSS BAJO/INTERMEDIO-1

Anemia del(5q-) Lenalidomid
a
responde

sideroblast 60, 1-3 por os Epo < semana

<15% Epo 40,500

/ no responde Decitabina o responde continua Lenalidomid a

no responde Agregar G-CSF

continua Azacitidina

No responde

Alo-transplante o pruebas clnica

sideroblast 60, 1-3 por semana os

>15% Epo 40,Epo <500

+ GCSF

Responde continua No responde

*Buena probabilidad: <60 aos, mdula sea hipocelular, clona No responde Globulina EPO >500 *Buena HPN o HLA DR 15 probabilidad antilinfocitar

responde

Soporte bsico
Monitoreo clnico.
Antibiticos para infecciones. A. tramexmico en sangrado Citoquinas

refractario. Transfusiones
Anemia sintomtica Sangrado con trombocitopenia Radiacin a transfusiones en candidatos a transplante. Transfusiones CMV negativo si es candidato a transplante.

Eritropoyetina Factor estimulante de neutrfilos Quelantes de Hierro

Cuando >20-30 transfusiones de RBC en especial IPSS bajo riesgo e Intermedio-1. Ferritina llevar a < 1,000 ng. /ml.

Poltica Transfucional en SMD

Objetivo: Mejorar calidad de vida Tratamiento individualizado No hay nivel de Hemoglobina aconsejable Factores individuales Cundo quelacin? Pacientes con SMD y ferritina > 2,500 mg/mL tuvieron un riesgo de mortalidad 2,6 veces superior. Armand P. et al Blood 2006 109: 4586-4588

Tratamiento quelante y supervivencia en SMD

SG significativamente mejor para pacientes que recibieron tratamiento quelante Resultados consistentes en todos los grupos analizados (segn IPSS, edad, sexo)

1.00 Survival Distribution Function 0.75 0.50

Median survival: 63 months (whole group) 115 vs. 51 months (P < .0001)

CT 0.25 No CT 0.00 0 50 100 150 200 250

Diagnosis to Death Time (Mos)

Rose C, et al. ASH 2007. Abstract 249.

Tratamiento quelante y supervivencia en SMD

La quelacin adecuada mejor que la quelacin a bajas dosis

1.00 Survival Distribution Function 0.75 0.50 Standard/high chelation 0.25 0.00 Low chelation No chelation 0 50 100 150 200 250 Median survival 120 mos with std chelation vs 69 mos with low-dose chelation (P < .0001)

Diagnosis to Death Time (Months)

Rose C, et al. ASH 2007. Abstract 249.

Gua clnica de Quelacin

Anemia dependiente de transfusin Ferritina srica > 1000 mcg /L. Criterios: IPSS de bajo riesgo e intermedio 1. WISS de puntuacin 0 a 2. Candidatos a TMO alognico.

Respuesta a EPO alfa

RESULTADOS

parcial plena Total

EPO alfa 9/38 5/38 14/38

placebo 4/37 0/37 4/37

0.007

RESPUESTA POR GRUPOS FAB RA RAS RAEB Pre-transfusional No pre-transfusional

0.0072 0.6 1.0 0.72 0.0068

RESPUESTA SEGN TERAPIA TRANSFUSIONAL PREVIA

Grupo Italiano, B J Haematol, 1998

Factores crecimiento en SMD-1

- Estudios realizados: 120; muy pocos randomizados y controlados -40- 50% SMD responden a EPO +/- G-CSF Modelo predictivo Score: Niveles EPO srica: < 100: +2 100-500: +1 >500: -3 Necesidad transfus. < 2U/mes: +2 >= 2U/mes: -2 >+1 74% resp. = +/-1 23% < -1 7%

Hellstrm-Lindberg, B J Haemat 1997

Tratamiento con darbepoetin: 55% respuestas (30M,25m)

Giraldo P, J Clin Oncol 2006

Respuesta segn Clasificacin WHO

RA Respuesta Completa Respuesta Parcial No respuesta 2 0 1 RARS 4 2 2 RCMD 4 2 6 RCMD-RS 1 0 10

RARS vs. RCMD-RS p = 0.0003

Howe et al Blood 2004: 103: 3265

Meta-anlisis del uso de factores eritropoyticos

Moyo et al. Ann Hematol, 2008

Meta-anlisis

p < 0.001
Tratamiento Standard Altas dosis 60,-80, semanal Eritropoyetina 30,-40, semanal

Darbopoyetina 100,-300, semanal 160-300, semanal

Moyo et al. Ann Hematol,2008

Eritropoyetina +/-G-CSF
Guas de tratamiento Recomendacin Italiana: AR + ARS con a. moderada/severa 30.000 U/ w EPO < 200 mU /ml Recomendacin Inglesa: AR + AREB* EPO < 200 mU /ml * No susceptible de t. alognico Gua Europea de Tratamiento: EPO < 500 mU /ml Escasas necesidades transfusionales 10.000U/d. X 6 semanas

60.000U/W

30.000 si respuesta

Haematologica 2002; 87:1286 B J Haematol 2003; 120: 187

Opciones Medicamentosas
Transplante alognico Modalidad curativa Medicamentos

Inmunosupresores Lenalidomida/Talidomida Agentes hipometilizantes Nuevos agentes en investigacin

Tratamiento inmunosupresor
Autor Yazji, 2003 Killik, 2003 Molldrem 2002 Yamada, 2003 Steensma, 2003 n 31 30 61 18 8 % respuesta 16% 50% 34% IT 55Gr, 47Pl 33% NR toxicidad Duracin 12-60 m 15,5 m. 36 m. 14 m

Eficacia de globulina antilinfocitaria + ciclosporina

Haematologica 2007;92:397-400

Ensayo fase I-II con lenalidomida

Resultados R.mayor N-43 5q- (n-12) RCC 21 (49%) R. Menor 3 (7%) Total 24 (56%) 10 (83%) 9 (75%)

Variables relacionadas con respuesta: p -Clasificacin FAB -Alteracin citogentica 0,07

0,007
List et al. NE J Med, 2005

Lenalidomida en 5q-: diseo del estudio

N-148 FAB: AR: ARSA AREB Otros IPSS Bajo Int-1 Int2-alto Inclasif

77 18 30 23

55 65 8 icable 20

Lenalidomida:

10 mg/d. X 21d. /28 d. (n-46) 10 mg/d. (n-102)

List et al N E J Med 2006, 355: 1456

Lenalidomida en 5q-: duracin de independencia transfusional

List et al N E J Med 2006, 355: 1456

Lenalidomida en NO 5q-: Diseo del estudio

Estudio fase II para analizar uso Lenalidomida en pacientes con SMD y sin 5qDosis: Lenalidomida: 10 mg/d. X 21d. /28 d. (n-114) 10 mg/d. (n-100) N-214 FAB: AR: ARSA AREB Otros IPSS Bajo Int-1 Int2-alto Inclasif

47 86 24 37

92 76 8 icable 38

Raza, Blood 2007

Lenalidomida en NO 5q-: Respuesta eritroide

Respuesta eritroide (%) Independencia transfusional >50% reduccin Total respuesta Semanas hasta independencia
(mediana /rango)

n-214 26% 17% 43% 4,8/1-39 3,2/1-9,8

Raza, Blood 2007

Aumento Hb. g/dl

(mediana /rango)

Lenalidomida en no 5q-: Duracin de la independencia transfusional

Raza, Blood 2007

Lenalidomida en Sndrome 5q En Sndrome 5q- lenalidomida logra

independencia de transfusiones en 67 %. Respuesta dura unos 2 aos. Respuesta citogentica completa en 45 %.

N Engl J Med 2006. 355: 1456-1465 Blood 2006: 106 Abstract 251

En Mielodisplasias IPSS bajo/intermedio-1

reduce dependencia de transfusiones. Combinado con Epo y G-CSF.

Blood 2008: 111: 86-93

Efectos de la lenalidomida en SMD

Inhibicin de crecimiento Anti- angiognico Inmunomodulador Sobre citocinas
c. stem clonal VEGF Citocinas pro - inflamatorias Micro medio ambiente Apoptosis Cambios citogenticos y moleculares PROGRESIN p15 metilado Proliferacin Hematopoyesis ineficaz

Apoptosis

FCHs

Linfocito T

pro-inflamatorias

Lenalidomida, IMiD
Ventajas de su empleo Oral Empleado en USA para sndrome 5q EMEA an no aprueba Durable respuesta citogentica en Sndrome 5 q Activo / eficaz en varias neoplasias hematolgicas Moderada a severa toxicidad no hematolgica. Efectos colaterales Mielosupresin, trombosis, potencial efecto teratogenico Actividad Futura 3nd generacin IMiD

Opciones Teraputicas SMD de alto riesgo

GUIA PARA IPSS INTERMEDIO-2/ALTO

Intermedio-2 o Alto riesgo

Terapia intensiva* No terapia intensiva

Si No

Alo transplante Quimioterapia o Azacitidina/ decitabina

* Menor de 60 aos, buen estado clnico, sin comorbilidad.

Donante

Azacitidina/Decitabina o Soporte Bsico o Pruebas Clnicas

Transplante alognico
Resultados de

transplante SLE : 23-63 % Mortalidad no relacionada: 20-68% Recada: 24-58% Beneficiados: 5% Transplante no ablativo reduce blastos pero no recadas.
Blood 2007: 110: Abstract 2462

1.0

.8

.6
Proportion

After 1996
.4

19931996 Before 1993

.2

P = .02
0.0 0 12 24 36 48 60

Sierra J, et al. Blood. 2002;100:1997-2004.

A quin trasplantar?
1. 2. 3.
A

Edad Riesgo de la enfermedad Co - morbilidad

Survival

MDS, HLA-id.sib transplanted > 1995, standard conditioning, Good Risk

EFS
1.00 .80 .60 .40 .20

Age classes

< 30 yrs (N=71) > 50 yrs (N=61)

100 90 80 70

31-50 yrs (N=188) p=0.04 12 24 MONTHS 36 48 60

Low 267 pts Int-1 314 pts Int-2 179 pts High 56 pts

0.00 0

percent

60 50 40 30 20 10 0

EBMT

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9101112131415161718

years

Cundo trasplantar ?
Transplante Transplante Transplante en 2 aos Progresin Inmediato Low Int-1 Int-2 High 6.51 4.61 4.93 3.20 6.86 4.74 3.21 2.75 7.21 5.16 2.84 2.75

From Cutler C, et al. A Decision Analysis of Allogenetic Bone Marrow Transplantation for Myelodysplastic Syndromes: Delayed Transplantation for Low Risk Myelodysplasia is Associated with Improved Outcome. Blood 2004- 1st Ed Publication. Prepublished online March 23, 2004; D01.1182/Blood-2004-01-0338. Copyright American Society of Hematology, used with Permission.

Quimioterapia previa?

Cmo trasplantar?
1. En alto riesgo QT. Previa S No?: No estudios prospectivos: No puede hacerse recomendacin 2. Qu fuente celular, SP MO?

Del Caizo et al. BMT 2003

Mini Convencional?

Martino R, Blood 2006

Validez de citometra de flujo como pronstico de pacientes con SMD transplantados

Blood 2008, 112, 2681-86.

Quimioterapia de induccin intensiva

Quimioterapia intensiva tipo LMA (7+3) Para pacientes < 65 aos Combinacin citarabina - antracclicos 50 a 60% de Remisin Completa Pancitopenia prolongada, significativa morbilidad Significativa mortalidad Duracin promedio de RC 10 -12 meses Muy pocos sobreviven a largo plazo Cmo podemos mejorar esto? Nuevas drogas (Topotecan, Fludarabina, Clofarabine, Cloretazine) Agentes que revierten expresin mdr? Transplante Autlogo?

Terapia epigentica
5-aza-2-deoxycitidina (DACOGEN) Kantarjian et al 5- azacitidina (VIDAZA) CALGB 9221 Inhibidores de deacetilacin de Histones (SMD de bajo riesgo) Estrategias combinadas Estudios en curso

Sobrevida Global: Azacitidina vs. CCR

1.0 0.9

Proportion Surviving

0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 5 10 15

Log-Rank p=0.0001 HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77] Deaths: AZA = 82, CCR = 113 Difference: 9.4 months
50.8% 24.4 months 15 months 26.2%

AZA CCR

20

25

30

35

40

Time (months) from Randomization

Decitabina vs. Quimioterapia intensiva

Decitabina vs. Quimioterapia intensiva

Total
Numero de pacientes Remisin completa Remisin parcial Supervivencia Media Supervivencia a 2 aos Muerte dentro de: 6 semanas 3 meses
Quimioterapia intensiva Decitabina (100 mg/m/ciclo) p

115 45% 0 12 mo 24% 12% 22%

115 37% 8% 22 mo 47% 3% 7% 0.001 0.001 0.006 0.001 0.69

Kantarjian (Cancer 2007).

Agentes hipometilizantes
RNA 5-aza-CTP 5-aza-CDP 5-aza-CMP
Fosfatasa

DNA 5-aza-dCTP
Ribonucleotin Reductasa

5-aza-dCDP 5-aza-dCMP

5-aza-CR

Uridine Citidina quinasa

Fosfatasa

decitabine

Deoxicitidin quinasa

Azacitidina

Decitabina
Momparler RL. Pharmac Ther. 1985;30:287-299. Kuykendall JR. Ann Pharmacother. 2005;39:1700-1709.

Uso racional de agentes hipometilizantes en SMD y LMA

6 0 5 0 p 15 metilacin (%) 4 0 3 0 2 0 1 0 0 An s te
1 ciclo de decitabine 2 ciclos de decitabine 3 ciclos de decitabine 4 6 ciclos de decitabine

D sp e us Tramiento con Decitabina

Re d ca a

Daskalakis, M. et al. Blood. 2002;100:2957-2964.

Agentes hipometilizantes vs. Soporte bsico

A Favor deAgentes hipometilizantes

A favor de Soporte bsico

Kumar et al 952 pac. 14 Congress EHA 2009 Abstract 661

Supervivencia global de SMD empleando hipometilizantes

A Favor de hipometilizantes

A favor de Soporte bsico

Gurion et al 14 Congress EHA 2009 Abstract 261

Criterios de respuesta: Decitabina y Azacitidina

D-007 (Decitabina)
R. Completa Perifrica Mdula R. Parcial Perifrica
Seguimiento por 8 semanas

CALGB 9221 (5-Aza)

Seguimiento por 4 semanas

CH normal sin Blastos ni displasia, CH normal + no Blastos sin transfusiones ni empleo de EPO or G-CSF <5% Blastos con normal maduracin < 5% Blastos de todas las lneas y sin evidencia de displasia. Seguimiento por 8 semanas CH normal, sin transfusiones ni empleo de EPO o G-CSF Seguimiento por 4 semanas >50% de restauracin en el dficit de Hb, WBC y plaquetas basales. No Blastos.

Mdula

>50% decrece Blastos con respecto a >50% decrece Blastos con respecto pretratamiento, o se detiene avance al basal para RAEB, RAEB-T, CMML FAB en el pretratamiento y mejora de displasia medular (no criterio para RA y RARS)

Silverman LR et al J Clin Oncol 2002: 20: 2440 Cheson BD Blood 2000: 96: 3671-3674

Respuesta a Decitabina despus de falla a Azacitidina

14

Blasts 7

15

400

12

350

Hgb (g/dL), ANC (x10+9/L)

300 10

Azacytidine

Decitabine

250

200 6 150 4 100

50

0 1-Oct Nov-04 Fe b-05 Aug-05 Se p-05 Oct-05 Nov-05 De c-05

Hgb

ANC

Plt

Borthakur G, et al. Blood, 2006;108:157a Abstract 518.

Plt (x10+9/L)

Azacitidina vs. Decitabina

A Favor de Azacitidina

A Favor de Decitabina

Kumar et al 14 Congress EHA 2009 Abstract 661

Hipometilizantes vs. Bajas dosis de Citarabina

Nachtkamp et al ASH 2008 Abstract 2657

Ensayo ADOPT con Decitabina in SMD

99 pacientes con SMD de alto riesgo; edad media de 72 aos. IPSS: int-1 53%; int-2 23%; alto 23% Duracin media de SMD: 5.5 meses Radiacin previa en 30% Decitabina 20 mg/m2 IV diario x5 das cada 4 semanas Nmero medio de cursos 5; 38% reciben 8 cursos; 15 pacientes no evaluables ( reciben solo un curso)

RC 20%, Respuesta

total 61% (pacientes evaluables)

Steensma. Blood 110:abst 1450, 2007

Problemas con agentes hipometilizantes

La mielosupresin generalmente se refiere a la prdida de la hematopoyesis normal. En SMD (y LMA/LMMC) muchas de las clulas circulantes son parte de la clona (no son clulas normales) La mielosupresin en SMD/LMA es parte de la reduccin clonal y obtencin de respuesta. Una medida ms precisa de la mielosupresin puede verse en pacientes tratados en remisin completa.

Mielosupresin: Retrazo, reduccin de dosis o continuar?

Sugerencias:
Soporte al paciente ejemplo: Profilaxis de antibiticos, transfusiones Guas de prctica clnica NCCN & ASCO

Consideraciones:
Continuar con igual dosis vs. reduccin de dosis vs. retrazar dosis vs. discontinuar terapia.

Sugerencias:
En los primeros tres meses, continuar con dosis completa en especial cuando aumentan plaquetas con respecto al basal. En caso de duda, evaluacin de mdula sea, continuar si sigue igual o mejora. Retrazo si hay hipocelularidad. Para los pacientes en remisin (> 3 ciclos), considerar reduccin de dosis a (o da por medio) si hay mielosupresin severa

Combinaciones (Fase I-II)

Silverman combina agentes

hipometilizantes con inhibidores de desacetilasa (VORINOSTAT) en IPSS ALTO RIESGO en recada o refractario (JCO 2008: Abstract 7000) Sekeres combina azacitidina y lenalidomida alcanzando > 50% de remisin completa. (Blood 2008: 110: Abstract 1458)

Terapia en Investigacin
Cloferabine En pacientes que fracasan con hipometilizantes. Responde 20-40% pero es muy txico. Blood 2007 110: Abstract 1455

Bortezomib + vorinostat
til en pacientes con SMD IPSS alto riesgo
ASCO 2008 Abstract 18022

Romiplostin
En SMD tempranas con trombocitopenia severa. 40% de pacientes responden.
Blood 2007: 110: Abstract 250

Alteraciones citogenticas y moleculares

Mutaciones puntuales ras

Onida, Blood 2002 ; 99:840

Progresin de la enfermedad

Accin de RAS

Farnesil transferasa

Inhibicin de Ras

Inhibidores de la Farnesil Transferasa

R115777: Tipifarnib, Zarnestra SCH66336: Lonafarnib; Sarasar

Eficaces en enfermedades mieloides Administracin oral Escaso efecto sobre clulas normales

Resultados con IFTs en SMD

R115777: Tipifarnib n-28 (10 LMMC) Dosis 600mg /12h 11% respuestas

Toxicidad: Dosis recomendada 300mg/12h (50% RC en LMA)

Kurzrock JCO 2004 221287

SCH6636: n-67 Lonafarnib

32 AREB + AREB-t; 35 LMMC Dosis 200-300 mg/12h 31% respuestas (8 LMMC) Feldman, ASH2003

Toxicidad : Digestiva, rash, mielosupresin. Respuestas con incremento en n plaquetas

Respuestas en casos de mutaciones en ras!

Propuesta de ensayos clnicos

Hipometilizante + inhibidor de

desacetilasa + tipifarnib Hipometilizante +/- inhibidor de desacetilasa + lenalidomida Hipometilizante + inhibidor de desacetilasa + ATRA

GRACIAS