UNIDAD IV

Las protenas celulares que han cumplido su vida media, las que han sufrido algn dao o las que son innecesarias, son marcadas para su destruccin por la ubiquitina y como consecuencia son degradadas por un complejo compuesto de tres enzimas distintas ATP-dependiente llamado proteosoma que digiere las protenas ubiquitinadas, el complejo forma parte de la va no-lisosomal de la degradacin de protenas Los aminocidos resultantes mantienen una fuente de precursores de protenas, bases nucleotdicas y otros compuestos nitrogenados. En el ayuno son liberados de tejidos extrahepaticos como musculo esqueletico y cardiaco. Los proteosomas, por su capacidad de degradar protenas, intervienen en aspectos claves del metabolismo celular, entre ellos: remocin de protenas anmalas control del ciclo celular diferenciacin celular apoptosis procesamiento de antgenos

El proteosoma

Los tejidos perifricos envan nitrgeno hacia el hgado

Como en el hgado, el primer paso es la remocin del nitrgeno del aminocido, sin embargo, al msculo carece de las enzimas del ciclo de urea, as que el nitrgeno se libera y es captado por el hgado para convertirse en urea.

Durante la inanicin, la protelisis en el msculo proporciona precursores para la sntesis de glucosa.

El primer paso en la degradacin de aminocidos es la remocin de sus grupos amino por transaminacin a un cetocido. El fosfato de piridoxal es la coenzima de todas las aminotransferasas.

El grupo amino se transfiere al cetoglutarato para formar glutamato, que es entonces desaminado oxidativamente por la deshidrogenasa del glutamato para formar NH4+ y ketoglutarato. NAD+ o NADP+ pueden ser los aceptadores de electrones en esta reaccin.
Los tomos de carbono de los aminocidos degradados, se convierten en piruvato, acetil CoA, acetoacetato, o un intermedio del ciclo cido ctrico. La mayora de los aminocidos son glucognicos, dos son cetognicos, y unos ms son cetognicos y glucognicos.

Los aminocidos son desaminados por transaminacin. En el proceso se transfiere el grupo amino a un -aminocido a un aceptor -cetocido. El resultado es el -cetocido del aminocido correspondiente y un nuevo aminocido; estas reacciones son catalizadas por aminotransferasas o transaminasas. El aceptor principal de grupos amino es el cetoglutarato que produce glutamato como nuevo aminocido.

Principales transaminasas
Transaminasa glutmico pirvica (TGP)

Transaminasa glutmico oxalactica (TGO)

Desaminacin oxidativa
La desaminacin oxidativa del glutamato por la glutamato deshidrogenasa produce amonio. La reaccin requiere de NAD+ o NADP+ y regenera cetoglutarato para transaminaciones adicionales:

Destinos de los Esqueletos del Carbono de los aminocidos.

Los aminocidos Glucognicos (rosa) y los aminocidos cetognicos (amarillo).

Gluconeognesis
Es la sntesis de glucosa a partir de precursores no carbohidratos

Esta va metablica es importante porque el cerebro depende de glucosa como su combustible primario y los eritrocitos usan slo glucosa como combustible. El requerimiento diario de glucosa del cerebro en un adulto tpico es de 120 g, mientras que se requieren 160 g de glucosa para el cuerpo entero. La cantidad de glucosa presente en los lquidos del cuerpo es de aproximadamente 20 g, y la glucosa disponible en forma de glucgeno, es aproximadamente 190 g. As, las reservas directas de glucosa son suficientes para aproximadamente un da. Durante un periodo ms largo de inanicin, debe formarse glucosa de otras fuentes que no son carbohidratos.

Gluconeognesis
La va gluconeognica convierte piruvato en glucosa Los precursores no carbohidratos principales son lactato, aminocidos, y glicerol. El lactato se forma en el msculo esqueltico activo, se convierte en piruvato por accin de la deshidrogenase lctica. Los aminocidos se derivan de las protenas de la dieta y durante inanicin, a partir de la degradacin de las protenas del msculo esqueltico. El glicerol se obtiene por la hidrlisis de Tg en los adipositos. Entra en la va gluconeognica o a la va glucoltica como fosfato del dihidroxiacetona.

El ciclo de Cori
El lactato formado en el msculo activo se convierte en glucosa en hgado. Este ciclo transfiere parte de la carga metablica del msculo activo al hgado

Gluconeognesis

La gluconeognesis no es la inversa de la va glucoltica.

Reacciones irreversibles de la gluclisis

Reacciones para formar los intermediarios gluconeognicos

Transporte de oxalacetato El oxaloacetato utilizado en el citosol para la gluconeognesis se forma en la matriz mitocondrial por carboxilacin del piruvato. El oxaloacetato sale de la mitocondria por un sistema de transporte especfico en forma de malato que es reoxidado a oxaloacetato en el citosol.

Gluconeognesis

Energtica de la gluconeognesis La gluconeognesis de 2 moles de piruvato a 2 moles de 1,3difosfosfoglicerato consume 6 moles de ATP. Esto hace al proceso muy costoso desde el punto de vista energtico considerando que 2 moles de piruvato slo rinde 2 moles de ATP.

Coordinacin entre gluclisis y gluconeognesis

El hgado, rgano principal para mantener la normoglucemia

La fructosa 6 fosfato formada por fructosa 1,6 difosfatasa se convierte rpidamente en glucosa 6 fosfato. En la mayora de los tejidos, la gluconeognesis termina en este paso. La glucosa libre no se genera; ms bien, la glucosa 6 fosfato se procesa de otra manera, principalmente forma glucgeno. La glucosa no puede difundir fuera de la clula. Para almacenar glucosa dentro de la clula existen dos tipos de control. Primero, la enzima responsable en la conversin de glucosa 6 fosfato en glucosa, la glucosa 6 fosfatasa, se regula. Segundo, la enzima slo est presente en tejidos cuya funcin metablica es mantener la homeostasis de la glucemia, tejidos que liberan glucosa a la circulacin. Estos tejidos son el hgado y en menor grado el rin.

El hgado, rgano principal para mantener la normoglucemia

Una funcin importante del hgado es mantener niveles constantes de glucosa en la sangre, contiene glucosa 6 fosfatasa, una enzima hidroltica localizada en el la membrana del retculo endoplsmico (RE) que separa el grupo fosforilo, formando glucosa libre y ortofosfato. El hgado libera glucosa procedente de la gluconeognesis a la sangre durante la actividad muscular y entre las comidas para ser captada principalmente por el cerebro y el msculo esqueltico. La glucosa 6 fosfatasa est ausente en muchos otros tejidos como el msculo en donde la glucosa es retenida para la formacin de ATP.

Glucosa 6 fosfatasa

Varias protenas del (RE) participan en la generacin de glucosa a partir de glucosa 6-fosfato. T1 transporta glucosa 6-fosfato al la luz del RE, mientras que T2 y T3 transportan glucosa y fosfato de regreso al citosol, La glucosa 6 fosfatasa es estabilizada por Ca2+.

Biochem. Biophys. Acta 1092(1991): 129.

Control de la gluconeognesis
Las hormonas afectan la expresin gnica ya sea cambiando la velocidad de la transcripcin, as como regulando la degradacin de mRNA. La Insulina que aumenta despus de comer, estimula la expresin de fosfofructocinasa, piruvatocinasa, y la enzima bifuncional que forma y degrada la fructosa 2,6 bifosfato. El glucagon que aumenta durante la inanicin, inhibe la expresin de estas enzimas y en cambio estimula la produccin de dos enzimas gluconeognicas claves, carboxicinasa del fosfoenolpiruvato y fructosa 1,6bifosfatasa.

El control transcripcional en eucariotes es mucho ms lento que el alostrico; toma horas o das en contraste con segundos a minutos. La riqueza y complejidad del control hormonal son desplegadas grficamente por el promotor del gen de la carboxicinasa del fosfoenolpiruvato que contiene secuencias reguladoras que responden a la insulina, glucagon, glucocorticoids, y la hormona tiroidea.

Regulacin recproca de la gluconeognesis y gluclisis en el hgado.

El nivel de fructosa 2,6 bifosfato es alto en el posprandio y bajo en en la inanicin. Otro importante control es la inhibicin de la piruvato cinasa por fosforilacin durante la inanicin.

El gen promotor de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa

Su longitud es de aproximadamente 500 pb y contiene secuencias reguladoras que son elementos que responden a la accin de algunas hormonas como insulina (IRE) glucocorticoides (GRE), hormona tiroidea (TRE) y cAMP (CREI y CREII).
Trends Biochem. Sci. 17(1992):40.

El cortisol estimula la liberacin de aminocidos del msculo, estos se absorben por el hgado y se convierten en glucosa. La concentracin aumentada de glucosa estimula la descarga de insulina. El cortisol inhibe la captacin de glucosa estimulada por insulina en msculo va el transportador GLUT4. El cortisol tiene efectos lipolticos ligeros. stos son superados por la accin lipognica de la insulina secretada en respuesta a la accin diabetognica del cortisol.

UK BIOS Scientific Publishers Ltd, 2001

Utilizacin de la glucosa

UK BIOS Scientific Publishers Ltd, 2001