FARMACOTERAPIA RENAL:

USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS

Renzo P. valdivia Vega Nefrologo HMC

CONCEPTOS BASICOS

Farmacocintica. Aspectos generales

La Farmacocintica estudia los procesos de absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin de las drogas

Farmacocintica. Aspectos generales

Para cumplir sus procesos farmacocinticos las drogas deben atravesar membranas Los procesos pasivos son los ms importantes y para ello las drogas deben ser liposolubles

Absorcin
Es el pasaje de las drogas desde el sitio de administracin hacia la sangre El proceso se produce principalmente por difusin simple

BIODISPONIBILIDAD DE DROGAS

Es la fraccin inalterada de un frmaco que llega a la circulacin sistmica, luego de su administracin por cualquier va.

BIODISPONIBILIDAD POR DIFERENTE VIA DE ADMINISTRACION

E.V.

100%

V.O. I.M. transdrmica, subcutnea, rectal, etc.

=< 100%

Debido principalmente a dos fenmenos: absorcin incompleta efecto de primer paso.

Definicin: Es el tamao de un comp. necesario para contener la cant. Total del farmaco en el cuerpo como si estuviera presente en todo el cuerpo a la misma conc q plasma.
Vd = Ab Cp

Importancia: til para entender los procesos de eliminacin del frmaco y las dosis de carga.

RELACIN

Cantidad de droga infundida

Concentracin plasmtica medida

Factores que p : solubilidad en lipidos, Fijacion a prot. Fijacion tisular Tambien cambia en fx a la edad, sexo , enfermedad.

De que depende el VD?

Disociacin

Unin a tej.estravasculares

Liposolubilidad

Unin a proteinas del plasma

VARIACIN DEL VD
Sexo
Edad
Patologa

IMPORTANCIA DEL TIEMPO DE VIDA MEDIA El conocer la vida media de los medicamentos es vital para poder recetarlos y no caer en cuestiones de subtratamiento o toxicidad por sobre dosificacion. por ejemplo: El paracetamol su vida media es de 4 a 6 hrs, por lo tanto su posologia es de cda 6 hrs, (pues en este lapso ya no tienes el 50% del medicamento en sangre) y debido a que su absorcin por V. oral es de 30 min, con un maximo de 1 hr, esto te lleva a tener una cantidad adecuada de medicamento en sangre para que ejerza su accin terapeutica sin que caiga en el lado de que ya no hay medicamento en sangre para que siga surtiendo efecto.

TIEMPO DE VIDA MEDIA

El tiempo de Vida Media es directamente proporcional al volumen de distribucin.

El tiempo de Vida Media es independiente de la dosis.

CLEARANCE O DEPURACION DE UNA DROGA

Distribucin
La distribucin de los frmacos depende de la irrigacin sangunea de cada rgano y de la liposolubilidad de la droga Durante la distribucin las drogas se ligan a las proteinas especialmente a la albmina y a la glucoproteina alfa1 cida

Distribucin
La droga ligada a las proteinas es inactiva y est en depsito En hipoalbuminemia aumenta la fraccin libre circulante de la droga con aumento de los efectos farmacolgicos

Biotransformacin
Puede producir activacin o inactivacin de las drogas y ocurre principalmente en el hgado Se produce por oxidacin, reduccin, hidrlisis o conjugacin de las drogas (CYP 450)

Excrecin
La excrecin de drogas est a cargo principalmente de los riones y secundariamente del hgado a travs de la bilis El rin excreta drogas mediante filtracin glomerular, secrecin tubular activa y reabsorcin tubular pasiva

Excrecin
Las drogas ligadas a proteinas no pueden ser filtradas pero s pueden ser secretadas popr los tbulos La cantidad de droga excretada por los riones est en relacin directa con la funcin renal

Problemas del uso de frmacos en pacientes con insuficiencia renal

(1) La incapacidad del rin para excretar un frmaco que normalmente es eliminado por los riones puede dar lugar a su acumulacin o a la de sus metabolitos en caso de administracin repetida (cambio farmacocintico) .

Problemas del uso de frmacos en pacientes con insuficiencia renal

(2) En las nefropatas acompaadas de hipoalbuminemia se pueden registrar efectos farmacolgicos ms intensos como consecuencia de una menor fijacin de la droga a las proteinas plasmticas y el incremento consiguiente de la fraccin libre circulante (cambio farmacocintico).

Problemas del uso de frmacos en pacientes con insuficiencia renal

(3) En la insuficiencia renal los efectos de algunas drogas, por ejemplo los diurticos de asa pueden disminuir (cambio farmacodinmico).

Casos en los que hay que ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal
(1) Cuando la proporcin del frmaco que se excreta por la orina en forma inalterada es mayor al 50% (2) Cuando la depuracin de creatinina es menor a 50 ml/min (3) Cuando el margen teraputico es estrecho es decir cuando la diferencia entre la concentracin teraputica y la txica es pequea

Consecuencias de la disminucin en la Excrecin Renal de un frmaco

(1) Prolongacin del tiempo de vida medio (2) Acumulacin del frmaco y/o de sus metabolitos

Causas de alteraciones farmacodinmicas en insuficiencia renal

(1) Trastornos de la coagulacin (2) Acidosis (3) Trastornos hidroelectrolticos (4) Aumento en la toxicidad (5) Aumentro en la susceptibilidad a los efectos neurolgicos

Alteraciones farmacodinmicas en I.R.

a) Aumento del riesgo de lceras gstricas por medicamentos potencialmente ulcergenos. b) Los opiceos y sedantes provocan en estos enfermos un sueo ms profundo y prolongado (los barbitricos y las benzodiacepinas). c) Los antihipertensivos producen mayores efectos posturales (hipotensin ortosttica), probablemente consecuencia de los cambios en el balance de sodio o de una disfuncin del sistema nervioso autnomo.

Alteraciones farmacodinmicas en I.R.

d) Los hipoglucemiantes orales pueden provocar graves accidentes hipoglucmicos. e) Reduccin de la eficacia de los diurticos tiacdicos. f) Riesgo elevado de neuropata por ejemplo de nitrofurantona. g) Aumento del riesgo de hiperpotasemia con los diurticos ahorradores de potasio h) Anulacin de la accin uricosrica del probenecid y la sulfinpirazona.

Cambios Farmacocinticos en la Insuficiencia Renal : Absorcin

En los pacientes con uremia, existen varios factores que disminuyen la absorcin La concentracin de amonio gstrico aumenta y amortigua la acidez del estmago. La disolucin de muchos frmacos necesita un medio cido y, por consiguiente, su absorcin puede ser incompleta y ms lenta Hay neuropata autonmica en pacientes diabticos lo que reduce la absorcin

Cambios Farmacocinticos en la Insuficiencia Renal : Distribucin

En la insuficiencia renal hay disminucin de la unin de las drogas a las protenas lo que se debe a : Disminucin de la concentracin de albmina. Reduccin de la afinidad de la albmina por el frmaco. Estos cambios AUMENTAN la forma libre del frmaco y la intensidad de los efectos

Cambios Farmacocinticos en la Insuficiencia Renal : Metabolismo

En lneas generales, hay pocos cambios en el metabolismo heptico de los frmacos en los pacientes urmicos. No se altera la conjugacin glucurnica pero se observa una disminucin de la acetilacin y la hidrlisis. Algunas drogas como las penicilinas pueden metabolizarse en mayor grado cuando hay insuficiencia renal

Cambios Farmacocinticos en la Insuficiencia Renal : Excrecin

En la insuficiencia renal se altera la filtracin glomerular, la reabsorcin tubular y la secrecin tubular de manera proporcional a la severidad de la IR

Cambios Farmacocinticos en la Insuficiencia Renal : Excrecin

El TVM de una droga excretada por los riones aumenta lentamente en la IR hasta que la depuracin de creatinina llega a 30 ml/dL. Las posteriores reducciones en la depuracin de creatinina aumentan marcadamente el tiempo de vida medio de las drogas excretadas por los riones

Volumen de plasma que queda excento del frmaco por unidad de tiempo.

ORGANOS DEPURADORES
Rion Hgado

CLEARANCE TOTAL

INSUFICIENCIA RENAL

IRA
Sndrome caracterizado por la disminucin rpida del FG (horas o das), retencin de productos de desecho nitrogenados y alteracin del equilibrio hidroelectrolitico y acidobsico.

IRC
Es la perdida gradual y progresiva de la capacidad renal de excretar desechos nitrogenados, de concentrar la orina y de mantener la homeostasis del medio interno causada por una lesin estructural renal irreversible presente durante un periodo largo de tiempo, habitualmente meses o aos.

ESTUDIOS DE LABORATORIO
ESTUDIOS INICIALES Bioqumica en sangre Tiras para la deteccin en orina de prot, sangre oculta, leucocitos ,pH Proteinuria Hematuria Sedimento urinario

INSUFICIENCIA RENAL
1
2 3 4

En mayor riesgo
Lesin renal con GFR normal o + Lesin renal con GFR poco disminu. GFR mas disminuida GFR muy disminuida

90
90 60-89 30-59

15-29

ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS
Anlisis de orina de 24hrs Anlisis de sangre

TECNICAS DE IMAGEN
Ecografa renal Urografa Gammagrafa Resonancia magntica

DEPURACION DE CREATININA
Es el metodo mas seguro para estimar clnicamente el ndice de FG. Suele medirse en 24 horas. Limitaciones en la practica clinica Alta correlacion con formulas matematicas

(140-Edad) Peso ideal (Kg) Clcr = --------------------------------72 x Creatinina srica

Mujeres Clcr = Clcr X 0.85 Los valores normales estan entre 88 y 128 ml./min

Calculo de Dosis en Insuficiencia Renal

Cuando un frmaco se elimina principalmente por va renal y surgen efectos adversos cuando la concentracin del frmaco se incrementa, en los pacientes con IR se debe modificar la dosis.

ndice de filtracin glomerular

Sirve para evaluar una reduccin de la depuracin de los frmacos que se eliminan por filtracin glomerular o por secrecin tubular:
Eliminacin de creatinina = (140-edad) x (peso) 72 x creatinina srica x 0,85 para mujeres

Mtodos para calcular las dosis

Se considera necesario reducir la dosis de algunos medicamentos cuando el aclaramiento de creatinina sea menor de 40-50 mL/minuto.

Se han propuesto varios mtodos para adaptar la posologa en los enfermos renales, teniendo todos ellos en cuenta dos parmetros:

a) La funcin renal

b) Si el frmaco se elimina principalmente por va renal.

El ajuste se basar en el estado de la funcin renal respecto a la normal. En principio, la dosis inicial o la dosis de carga no deber modificarse ya que el volumen de distribucin habitualmente no est alterado. La dosis de mantenimiento deber reducirse segn la afeccin del filtrado glomerular.

Mtodos para calcular las dosis

1.- Mtodo para utilizar la misma dosis habitual espaciando el intervalo entre las dosis

2.- Mtodo para reducir la dosis habitual utilizando el intervalo habitual entre las dosis.

Mtodo para utilizar la misma dosis habitual espaciando el intervalo entre las dosis
til cuando se prescriben frmacos de semivida larga. En frmacos que se eliminan completamente por el rin se calcula de la siguiente manera:

Intervalo dosis en I.R. = Intervalo normal x CLcr fisiolgico CL cr del paciente

Mtodo para utilizar la misma dosis habitual espaciando el intervalo entre las dosis Si el frmaco se elimina en parte tambin por otra va hay que introducir un factor de correccin, quedando la frmula de la siguiente forma:
1 Intervalo dosis = int normal x Fx CLcr paciente - 1 Clcr fisiolgico +1

F = fraccin de frmaco que es eliminada en forma activa por el rin (el mximo es 1 y si un frmaco se elimina en un 60% por el rin su F ser de 0,6 )

Aumento del intervalo de administracin con la misma dosis por toma

Mismos niveles mximos y mnimos Incrementa el tiempo de oscilacin. Ello puede aumentar el riesgo que supone prolongar excesivamente la exposicin aniveles txicos o subteraputicos. Se utiliza en: aminoglucsidos, fluorquinolonas y metronidazol, sustancias que presentan una capacidad bactericida dependiente de la concentracin y un efecto postantibitico significativo.

Mtodo para reducir la dosis habitual utilizando el intervalo habitual entre las dosis
En aquellos pacientes en los que deseemos mantener concentraciones plasmticas relativamente constantes de frmaco y tienen una semivida corta. La frmula general para frmacos que se eliminan inalterados totalmente por rin es:
Dosis en I.R. = dosis habitual x CLcr del paciente CL cr fisiolgico

Mtodo para utilizar la misma dosis habitual espaciando el intervalo entre las dosis Ejemplo:
Una sustancia que se excreta normalmente en un 60% por el rin y se suele administrar cada 6 horas, para un paciente con un aclaramiento de creatinina de 10 mL/minuto se har el siguiente clculo:
Intervalo dosis = 6 +1 120 Intervalo dosis = 13.3 horas x 1

0,6 x (( 10 )

-1)

Reduccin de la dosis de cada toma aunque se mantenga el mismo intervalo

Permite:

Niveles mximos ms bajos. Niveles mnimos ms altos. Mismos niveles medios. Disminuyen las oscilaciones.

til: Evitar una exposicin prolongada a niveles demasiado bajos o altos. Se emplea en: Penicilinas, cefalosporinas, macrlidos, vancomicina y clindamicina, sustancias que se intenta mantener unas concentraciones constantes.

Ejemplo:
Dosis habitual de mantenimiento de la Gentamicina para un adulto de 70 kg. es de 80mg. va parenteral c/8 h. El 90% se elimina por la orina de forma inalterada (fraccin 0.9) Depuracin de creatinina de 60 ml/min . Para calcular la pauta de dosificacin:

FA=1-{fu [1-kf] }

Donde :
FA = Factor de ajuste;

fu = fraccin de frmaco excretado en orina inalterado kf = Funcin renal relativa del sujeto respecto a la ideal (120ml/min)

En nuestro paciente: FA= 1- (0,9 [1-60/120]) FA= 1- (0,9 [1-0,5]) FA= 1- (0,9 [0,5]) FA= 1- 0,45 FA= 0,55

Las posibilidades de ajuste son las siguientes:

Reduccin de la dosis manteniendo el intervalo

Dosis IR= dosis habitual x FA= 80mg x 0,55 = 44mg Se administrarn 44mg cada 8 h.

Aumento del intervalo de administracin con la misma dosis

Intervalo IR= intervalo habitual/FA= 8h/0,55 = 14,55h Se administrarn 80 mg cada 14,5 h

Reduccin de la dosis y aumento del intervalo

Se selecciona un intervalo que conviene (p. ej. 12h) y se ajusta la dosis Dosis e intervalo en IR= (dosis habitual/FA) x (intervalo seleccionado/intervalo habitual) = (80 mg/0,55)x(12h/8h) =44mg x1,5 = 66mg Se administrarn 66 mg cada 12 h.

LISTADO DE DROGAS CUYA DOSIS DEBE REDUCIRSE DE MANERA IMPORTANTE

1, conocer y evitar los frmacos nefrotxicos 2.Conocer la va de eliminacin del frmacos y sus metabolitos 3.Ajustar la dosis segn la funcin renal

GRUPO DE FARMACOS

1. Q se eliminan de forma importante (60 %) por via renal sin biotransformacion

Penicilinas Cefalosporinas Metrotexato Vancomicina Aminogucosidos Anfotericina B Digoxina
T de eliminacin y valores plasmaticos

(NEFROTOXICIDAD) debe de reducirse la dosis inicial como la de mantenimiento

2.Q se eliminan como metabolitos activos

Alopurinol Carbamazepina Diazepan 5 fluorouracilo Metronidazol Nitroprusiato Anticuagulantes orales

Debe de la dosis de mantenimiento el intervalo de dosis

pueden acumularse IR las Reacciones adversas

3.Que se biotransforman en el higado en metabolitos inactivos

Propanolol Paracetamol Clindamicina Doxicilina Anticuagulantes orales

Si se unen a una alta proporcin a PP

HIPOPROTEINEMIA

DAO RENAL INDUCIDO POR FARMACOS

REACCIONES AGUDAS:
1. INSUFICIECIA RENAL AGUDA. - Necrosis Tubular Aguda - Nefritis Intersticial - Taponamiento Renal - Necrosis papilar 2. INSUFICIENCIA RENAL FUNCIONAL. 255

REACCIONES AGUDAS
3. SINDROME NEFROTICO. 4. TUBULOPATIAS. - Sndrome de Fanconi - Acidosis Tubular. - Hiperkalemia. - Accin inadecuada de hormona antidiurtica.

REACCIONES CRONICAS:
INSUFICIENCIA RENAL CRONICA: - Agravamiento por Toxicidad en Riones previamente daados. - Fibrosis Intersticial. - Nefropata tubulointersticial crnica.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINE)

Disminuye la sntesis de prostaglandinas. Ocasiona los siguientes cuadros clnicos: - Insuficiencia Renal Aguda. Por disminucin de flujo plasmtico renal. - Nefritis Intersticial Por nefrotoxicidad directa.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINE)

- Hiperkalemia Por hipoaldosteronismo - Retencin de agua y sodio: Edema. Por efecto similar a aldosterona. Aumento efecto de H.A.D Efecto antinatriurtico. - Anafilaxis

MEDIOS DE CONTRASTE RADIOLOGICO

Ocasionan Insuficiencia Renal Aguda por: - Toxicidad tubular - Isquemia renal - Precipitacin de protenas - Precipitacin intratubular de cido rico - Precipitacin intratubular de oxalatos - Mecanismo inmunolgico.

Cefalosporinas: Ocasionan IRA por: actividad txica directa en el tbulo proximal y por acumulacin en tbulo proximal por el sistema de transporte de cidos orgnicos. Ciclosporina A: Agente inmunosupresor, ocasiona dao tubular proximal y vascular. Crnicamente: fibrosis Intersticial. Acetaminofen: ocasiona necrosis tubular proximal y necrosis de papila

Disfuncin Tubular Renal Inducida Por Drogas Calificadas por Sndromes Tubulares
Acidosis Tubular Proximal: Acetazolamida, Aminoglucsidos, Combinacin de analgsicos. Acidosis Tubular Distal: Anfotericina, Combinacin de analgsicos Litio Sndrome de Fanconi: Acetazolamida, Anticonvulsivantes, Tetraciclina vencida.

Disfuncin Tubular Renal Inducida Por Drogas Calificadas por Sndromes Tubulares
Glicosuria: Clortalidona, Rifampicina, Diurticos tiazdicos. Hipermagnesiuria: Aminoglucsidos, Diurticos tiazdicos. Hiperkaliuria: Aminoglucsidos, Carbenicilina, Corticoides.

Diabetes Inspida Nefrognica

- Anfotericina - Combinacin de Analgsicos - Anticonvulsivantes - Corticoides - Furosemida - Metoxifluorane - Penicilina - Propoxifeno

Secrecin Inadecuada de Hormonas Antidiurtica

- Carbamazepina - Clofibrato - Oxitocina - Barbitricos - Morfina - Vincristina.

Disminucin del Clearance de Agua Libre

- Acetaminofen - Barbitricos - Ciclofosfamida - Indometacina - Morfina.

CARGAS METABOLICAS DE DROGAS SELECCIONADAS

1. Sodio
Carbenicilina Penicilina G Ampicilina Cefalotina Penicilina G Anticidos, laxantes Anticidos Carbenicilina Fenformina Isoniacida Acido paraminosaliclico

2. Potasio 3. Magnesio 4. Calcio 5. Acidosis

CARGAS METABOLICAS DE DROGAS SELECCIONADAS

5. Acidosis Etanol Nitrofurantona Acetazolamida 6. Alcalosis Anticidos, grandes dosis de Penicilina y Carbenicilina 7. Incremento Tetraciclinas de Urea Glucocortidoides Esteroides andrognicos.

CARGAS METABOLICAS DE DROGAS SELECCIONADAS

8. Retencin de fluidos Indometacina Fenilbutazona Clofibrato Ciclofosfamida Clorpropramida

RECOMENDACIONES PARA LA TERAPEUTICA DE LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL

1. Restringir el uso de medicamentos en pacientes con Insuficiencia Renal a indicaciones concretas. 2. Cuando lo haya, seguir un rgimen determinado previamente para la dosificacin de un medicamento determinado en la IR.

RECOMENDACIONES PARA LA TERAPEUTICA DE LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL

3. Se puede hacer un clculo aproximado de la dosis adecuada mediante frmulas que emplean un anlisis de la funcin renal factorizada por la contribucin renal a la eliminacin normal. 4. Cuando se disponga de ellos se han de utilizar los anlisis de los medicamentos para las determinaciones peridicas de los niveles sanguneos. 5. El control clnico cuidadoso de la toxicidad y de la eficacia farmacolgica es obligatorio en estos pacientes.

Drogas que requieren drstica reduccin de la dosis en pacientes con IR

Aminoglucsidos (gentamicina y amikacina), cefalosporinas (cefazolina, cefotaxime, cefatzidima), vancomicina, teicoplanina, quinolonas (ciprofloxacino, norfloxacino, levofloxacino), imipenem, etambutol, fluconazol, digoxina, atenolol, ranitidina

Drogas que requieren moderada reduccin de la dosis

Amoxicilina, penicilina G, piperacilina, cefuroxima, metronidazol (slo si dep. creat.<10 mL/min), macrlidos, trimetoprim, sulfametoxazol, isoniazida, aciclovir, captopril, enalapril, lisinopril, azatioprina, ciclofosfamida, paracetamol, fenobarbital, metoclopramida

Drogas que NO requieren reduccin de la dosis en pacientes con IR

Ceftriaxona, clindamicina, doxiciclina,rifampicina, diclofenaco, ibuprofeno, ketorolaco, benzodiazepinas, difenhidramina, fenitoina, carbamazepina, cido valproico, fluoxetina, antidepresivos tricclicos, clorpromazina, bromocriptina, carbidopa/levodopa, lidocaina, amiodarona, diltiazem, nifedipino, amlodipino, felodipino, nimodipino, fosinopril, propranolol, nitroglicerina, glucocorticoides, omeprazol, lanzoprazol, warfarina, teofilina.

QUIMIOTERAPIA

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