23-25-Marzo 2006 los Mochis Sinaloa

Confederacion Nacional de pediaitria de Mexico Federacion de pediatras del Noroeste. Colegio de pediatras de Sinaloa.

Instituto Nacional de Pediatra Mxico D.F.

Consulta Externa
1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 ASMA C.C. OTRAS

Terapia Combinada
Introduccin y Epidemiologia

Terapia combinada en el Asma

Asma y Rinitis dficil en pediatria

Introduccin
Las enfermedadess Alrgicas Han aumentado en los ltimos 30 Aos ?

Incremento de las Enfermedades Alrgicas en Mxico y en todo el Mundo

10 40%

Epidemiologia del Asma en Mxico

Herencia
Antecedentes familiares Probabilidad de hijos enfermos

Ningn padre alrgico

1 padre alrgico Ambos padres alrgicos Ambos padres con alergia 1 hermano alrgico misma

5-15 %
20-40 % 40-60 % 60-80% 25-35 %

Ortz Aldana I. Alergia Asma e Inmunologia Peditrica 1995;4:150-2.

El Gen T-bet

INF-

IFN-

DISTRIBUCIN POR ENFERMEDAD 8 millones en el Sur de la Cd. Mxico

ENFERMEDAD PREVALENCIA ASMA 14.97 % RINITIS 19.67 % DERMATITIS 18.74 % CONJUNTIVITIS 17.90 % URTICARIA 3.22 %

Lpez-Prez, Huerta Lpez et al, Allergy Clin Immunol Int 2000

Alergia Asma y Atopia

Alergia e Infeccin Herencia y Asma Asma y factores emocionales Asma y sistema Inmunolgico Pronstico del Asma Asma es contagiosa? Cuando debo ver a un Especialista? Cuando debo cambiar de domicilio y Ciudad

Tratamiento Ideal
Medicamentos
Preventivos

Medicamentos
Sintomticos

Inmunoterapia
Control del Medio Ambiente

Educacin
del Paciente

Tratamiento del Asma

1700-2020
Medicina herbolaria Frmacos sintticos Mecanismos
1700 1800 1900 2000 2100

Gentica

Huerta JG. Alergia, Asma Inmunol Pediatr 2001; 10: 72.

Un siglo de progresos
Ma huang Epinefrina (P) Epinefrina (A) Efedrina (VO) Isoproterenol MDI 2 selectivos Amplia accin Larga accin Ismeros

2 agonistas

3000

1900

1910

1920

1940

1950

1965

1970

1990

2000

Moore. Chest 1998: 113: 1095.

HISTORY OF ASTHMA THERAPY

1900

Adrenal Extract Medulla Adrenaline

Isoprenaline Salbutamol Terbutaline BDP Budesonide Cortex

Cortisol

Formoterol
2000

Symbicort

Objetivos del tratamiento de las enfermedades alrgicas

Control de los sntomas
Prevenir las crisis graves Prevenir hospitalizacin Reducir la mortalidad Ofrecer vida con calidad Productividad Reducir costos

Huerta JG. Alergia, Asma Inmunol Pediatr 2001; 10: 72.

Factores para el desarrollo de asma

Factores genticos
HLA especfico Genes para IL-4 CD14 Locus especficos

Defectos en rganos blanco

Va area

ASMA
Factores ambientales
Desencadenantes
Infecciones virales Exposicin a alergenos Humo del tabaco y Contaminacin Sensibilizacin alrgica Pocos hermanos Higiene excesiva Antibiticos Vacunacin

Kay AB. N Engl J Med 2001; 344: 30 - 7.

Asthma is a variable disease

Symptoms and use of reliever medication

Exacerbation

Exacerbation

Oral course of steroids

Increase inhaled steroids during periods of worsening

Time

Tratamiento asma
1940 isoprenalina adrenalina
1970 Salbutamol. Terbutalina

1990 Salmeterol. Formoterol

2000 terapia combinada Salmeterol Fluticasona 1900 extractos de glndulas

adrenales Formoterol Budesonide.

Stepwise Approach To Asthma Therapy in Adults

Outcome: Asthma Control
Outcome: Best Possible Results

Controller:

Controller: Controller:
None

Controller:

Daily inhaled corticosteroid

Daily inhaled corticosteroid Daily longacting inhaled 2-agonist

Daily inhaled corticosteroid Daily long acting inhaled 2-agonist plus (if needed)

When asthma is controlled, reduce therapy Monitor

-Theophylline-SR -Leukotriene Modifier -Long-acting oral 2- agonist -Oral corticosteroid

Reliever: Rapid-acting inhaled 2-agonist prn

STEP 1: Intermittent STEP 2: Mild Persistent STEP 3: Moderate Persistent STEP 4: Severe Persistent STEP Down

Alternative controller and reliever medications may be considered.

GINA 2002

Tratamiento del asma

Intermitente Persistente

Leve
2 agonista de accin corta

Leve
CCSI 500 g

Moderada
CCSI 200 - 1000 g + 2 agonista de accin prolongada CCSI 200 - 1000 g + Inhibidor de leucotrienos

Grave
CCSI 1000 g + 2 agonista de accin prolongada + Inhibidor de leucotrienos + CCS oral

Inhibidor de leucotrienos

Global Initiative for Asthma, 2002: 117.

Tratamiento de las enfermedades alrgicas

ambientales Antihistamnicos - 2 agonistas Esteroides Cromonas Inmunoterapia Oligodeoxinuclo tidos Huerta JG. Alergia, Asma Inmunol Pediatr 2001; 10: 72.
Medidas

F actores de riesgo Tabaquismo Activo y Pasivo

Contaminacin ambiental Guarderias Falta de lactancia materna Hacinamiento y malas condiciones de vivienda Alimentacin Temprana alimentos alergnicos Dieta en la madre embarazada y lactancia Otras causas?

Alergia Asma y Atopia

Alergia e Infeccin Herencia y Asma Asma y factores emocionales Asma y sistema Inmunolgico Pronstico del Asma Asma es contagiosa? Cuando debo ver a un Especialista? Cuando debo cambiar de domicilio y Ciudad

Sensibilizacin in tero

La IgE no cruza la placenta Por Ags ingeridos por madre, inhalados LT responden a Ags a aprtir de 22 SDG

Ag Unido a IgG o presentado por APC

Pecho Materno

Tiene factores inmunomoduladores exposicin a Ags extraos: lo que disminuye la sensibilizacin Proteccin vs infecciones Participacin en maduracin del tracto G-I

Gdalevich J. Pediatr 2001;139:261-6.

Pecho materno y Asma

Gdalevich M. J Pediatr 2001; 139: 261-6.

ASMA Y2K

Clulas Dendrtica y Cebada

Remodelacin en el Asma.

Teora de la Higiene

Microscopia de un plen

Dermatophagoides Amigo o Enemigo ?

Ihizaka K. Johansson S.G.O. Descubridores de IgE

San diego 1981 Congreso SMAAI

Asma atpica y no Atpica

Sintomticos: -Agonistas de corta accin Anticolinrgicos Antibiticos,Esteroid es V.O. inhaloterapia Preventivos Esteroides inhalados 2 agonistas de larga accin Teofilinas Ketotifeno Cromonas Antileucotrienos.

El asma se cura?

Madre :Asma severa 5 aos de itx. Asintomtica10 aos Hijo :Asma leve intermitente 6 meses Itx.

Historia

1903 : Bullowa y Kaplan

Epinefrina = Tx para el Asma

1924 : Chen y Schmidt

Efedrina (Ma Huang)

1941 : Isoproterenol

1961 : Metaproterenol (oral)

Receptores Adrenrgicos

1948 : Ahlquist
Alfa Beta

1967 : Lands
Beta 1 Alfa 1 Beta 2 Alfa 2

Receptores Adrenrgicos

Actualmente :
Alfa 1 : A, B, C Alfa 2 : A, B. C. D Beta 1 Beta 2

Beta 3

Receptor Beta 2 Adrenrgico

Cadena de 415 a.a.

Tejido pulmonar, miometrio,

placenta, T. Adiposo, SNC,

corazn y arteriolas

Cromosoma 5q 31.32
Polimorfismo gentico

Receptor Beta 2 Adrenrgico

Glicoprotena
7 cadenas entran y salen

Asa de alambre (Serpentina)

Asas de a.a. hidroflicos

Asociado a Protena G
(Asa 3 intracelular)

Receptor Beta 2 Adrenrgico

Interaccin con Receptor

Beta 2 adrenrgico :
Grupo amino de catecolamina (+) y Ac. Asprtico (-) de cadena lateral receptor Grupos OH de catecolamina (puentes H) con Serina cadena V del receptor

La unin ocasiona flujo de H+ hacia el citoplasma y activacin

Efectos antiasmticos

Relajacin m. Liso bronquial Inhibicin liberacin M.Q.

Clula cebada, basfilos

Aumento depuracin mucociliar

Aumento secrecin iones y agua Aumento frecuencia batido cilios

Disminucin permeabilidad vascular Inhibicin neurotransmisin colinrgica

Receptores Adrenrgicos

Beta :
Adenil ciclasa Aumento de AMPc

Alfa 1 :
Fosfolipasa C IP3 y DAG

Alfa 2 :
Inhibe Adenil ciclasa

Desequilibrio Alfa / Beta

1979 : Szentivanyi
Actividad alfa adrenrgica en el

Asma

Bloqueadores :
Fentolamina, Prazosin,
Fenoxibenzamina, Labetalol, Indoramina

Bloqueo Beta Adrenrgico?

Fosforilacin de receptores
Inhibe acoplamiento Protena G Aumenta internalizacin

Subsensibilidad
Retroalimentacin negativa Disminuye RNAm Disminuye # de receptores

Catecolaminas no selectivas

Epinefrina

Norepinefrina

Efedrina

Isoproterenol

Recomendaciones para el uso de Beta 2 Agonistas para el Tratamiento del asma

Usos Clnicos

Epinefrina :
Choque anafilctico X Crisis de Asma

Efedrina :
Asociado a Teofilina Pseudoefedrina + AntiH1

Isoproterenol :
Cardiotoxicidad ....... No se justifica

Catecolaminas selectivas
Isoetarina
Bitolterol (Colterol)

Usos Clnicos

Salbutamol :
1a. Eleccin inhalado : 0.15 mg / Kg / dosis 0.30 mg / Kg / dosis

Usos Clnicos

Terbutalina :
Inhalada Accin rpida, eleccin en embarazo Parenteral Subcutneo o intravenoso Uso en Estado Asmtico Riesgo cardiovascular

Formoterol y Salmeterol
Cadena lateral ms larga Efecto prolongado

No catecolaminas selectivas de accin prolongada

Disminuyen permeabilidad vascular Disminuyen infiltracin eosinfilos

Uso prolongado de Formoterol

Kesten, et al
112 pacientes asma moderada 9 12 meses de Tratamiento 12 mcg cada 12 hrs Mejora significativa No disminucin de efecto

Lancet 1990; 336 : 1391 - 6

Administracin en Aerosol

Accin en 5 minutos
Ruta preferida

Depsito pulmonar depende de

la tcnica :
12 18 %

Efectos colaterales

Hipoxemia paradjica
Ms frecuente por va oral o parenteral Vasodilatacin de reas mal ventiladas Mayor cantidad de Hb poco oxigenada Vasoconstriccin compensatoria

Administracin con Oxgeno despus de 2 sesiones con

Tratamiento broncodilatador y muerte por Asma

En 532 pacientes con asma severa No hay evidencia de mortalidad con el empleo de LABA . SI HAY EVIDENCIA DE INCREMENTO DE MORTALIDAD CON EL EMPLEO PROLONGADO DE BAC.

GENOTIPO Y MORTALIDAD

EL EMPLEO DE BETA ACCION CORTA Y MORTALIDAD SE ASOCIA CON EL GENOTIPO arg/arg/ la cual afecta la funcion pulmonar FEV1 AM PEF. ESTE GENOTIPO no es afectado con el empleo de LABA

Corticoides evolucin
1950-1970
Cortico-euforia

1970-1990
Cortico-fobia

1990-2000
Corti-quilibrio

Mortalidad por Asma

1961 1966
Inglaterra Asociado a uso Isoproterenol

1970s
Australia y Nueva Zelanda Asociado a uso de Fenoterol

Terapia combinada Corticoides inhalados

EFECTO CI EN ASMA
Activadores endoteliales no

especficos Activadores endoteliales especficos IL-1 FNT IL-4 IL-13

Efecto de los glucorticoides inhalados en asma

IL-4

IL-5

IL-3
GM-CSF

INF

Quimoquinas RANTES MIP-3 MCP-3 EOTAXINA CK b 10

Efecto de los glucorticoides Inhalados

Efecto de los glucorticoides en el

asma aguda Eficacia y seguridad en Asma crnica Rinitis alrgica Eficacia y seguridad en nios Eficacia y seguridad en el metabolismo oseo.

Efecto de los glucorticoides Inhalados Asma resistente a los glucocorticoides

Falla para inhibir proliferacion

Leung Steroid-resistant Asthma: Inhaled glucocorticoids in asthma1997.

de clulas T. Activacin de clulas T. Falla en la expresin de genes de activacin para IL-2 E IL-4 Activacion persistente de eosinfilos

Riesgo beneficio con el empleo de glucocorticoides en el Asma

Dosis superiores a 400 g en

nios y 1000 g en adultos BDP. Velocidad en el crecimiento en nios. Cambios metablicos y bioqumicos en el metabolismo seo.

Riesgo beneficio con el empleo de glucocorticoides en el Asma

Dosis de 200 a 800 de g por da

altera el cortisol plasmtico.de BDP. Dosis 400 g/da de budesonide por un ao no causa efecto en el cortisol urinario En Adultos dosis de 1500 g BDP o budesonide 1500 g no tiene efecto en el eje HPA.

Riesgo beneficio con el empleo de glucocorticoides en el Asma

Osteoporosis. Cataratas subcapsulares. Budesonide 400 g durante 9.2 aos

no produce retraso en el crecimiento. Psicosis por esteroides (2%) va oral. Riesgo de infeccin pulmonar. Sensacin de quemadura de piel es rara y se presenta con dosis elevadas y pacientes mayores de edad.

CONCLUSIONES
Los Corticoesteroides es el tratamiento efectivo en el tratamiento del asma. No es necesario dosis elevadasMejoran la obstruccin de vias areas y la HRB. Deben considerarse Costo beneficio y calidad de vida . Nios y adultos

Paul m. Obyrne AAAAI March 3 2002 N.Y.

Optimizing the Treatment of Asthma

Paul M OByrne
EJ Moran Campbell Professor, Firestone Institute of Respiratory Health, St. Josephs Healthcare and Department of Medicine, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada

Acute Dose-Response to Formoterol and Salmeterol

FEV1 (L)
2.8
18 g Oxis Turbuhaler 9 g Oxis Turbuhaler 50 g salmeterol Diskhaler

2.6

2.4

2.2

4.5 g Oxis Turbuhaler

Placebo

10

12

Hours
Palmqvist et al. ERJ 1997

Low-dose Budesonide with Addition of Increased Dose During Exacerbations

p<0.001

Days on which Oral Steroid Treatment Given

120 100 80 60 40 20 0
BUD 400g bid + placebo 7d rescue

p<0.001

BUD 100g bid + 200g qid 7d rescue

BUD 100g bid + placebo 7d rescue

Foresi et al. Chest 2000

Mortalidad en el asma

Mortalidad por Asma

Retraso en tratamiento antiinflamatorio

Abuso de beta 2 adrenrgico Mayor riesgo en adolescentes Cardiotoxicidad :
Propelente (Irritabilidad miocrdica)

Arritmias (Asociacin con

Recomendaciones

Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunologa :

La frecuencia de uso de beta 2 agonistas inhalados sirve como indicador de la gravedad del asma y la necesidad de tratamiento antiinflamatorio No ms de 8 disparos / da No ms de 1 dispositivo / mes

Recomendaciones

Cockroft, DW.
Los beta 2 agonistas inhalados de accin corta deben usarse solo por razn necesaria sin exceder de 3 a 4 veces al da, en vez de uso con horario rgido.

Educacin del paciente

J Allergy Clin Immunol 1992;90(5):739-41

Recomendaciones

Barnes PJ.
Beta 2 agonista de accin prolongada + esteroide inhalado = mejor Tx para el control del asma Beta 2 agonista de accin prolongada :

Mejora de sntomas diurnos y nocturnos, mejor funcin pulmonar, menor uso de beta 2 agonistas accin corta Congreso Anual AAAAI Nueva York Marzo 2002

Recomendaciones

Barnes PJ.
Beta 2 agonista de accin prolongada no modifica inflamacin persistente Siempre usar asociado a esteroide inhalado

Congreso Anual AAAAI Nueva York Marzo 2002

Recomendaciones

Aumentar esteroide o agregar BAAP?

Aumentar dosis de esteroide inhalado de BAJA a ALTA tiene menor control sobre el asma que agregar BAAP (< toxicidad)

Salmeterol

Greening AP. 1994; 344: 219-24

Formoterol Barnes PJ. Nex Engl J Med 1997;337: 1412-8

BAAP + Esteroide inhalado

Esteroide de receptores beta adrenrgicos

sntesis

Barnes PJ. Am J Physiol 1995;12:L41-6

BAAP

expresin

nuclear de GR (receptor para

esteroides) Eickelberg O. J Biol Chem 1999;274: 1005-10

QUE HAY DE NUEVO?

Inhibidores de leucotrianos 5 Lipo-oxigenasa Antagonismo LTB4 Mediadores h1.,h2,h3 Cininas. Endotelio

Inmunoterapia Norman y Crticos

Eptopes Alergeno Fel d I (Aller Vax Cat) Itx. SC. cada semana durante 4 semanas. Pruebas de reto con gato. Hiposensibilizacin cruzada

Reflexiones

Conclusiones

Prevencion de alergia pre-natal

Organo oficial Colegio Mexicano de Alergia e Inmunologa Peditrica A.C.

Director Dr. Jos G. Huerta L Coeditor: Dr. Gerardo Lpez Editores Asociados: Dr. Jos A. Ortega Dra. Rosa E.Huerta

Inmunodeficiencias

Instituto Nacional de Pediatra Ciudad de Mxico

Jos G. Huerta Lpez

jhuer@prodigy.net.mx

El ltimo dia del milenium

Conclusiones

El sol de media noche

31 de diciem bre 1999 19.30 Ixtapa zihuatanejo Mxico

Immunomodulation