Universidad Central del Ecuador Embriologa Molecular

Primer Semestre Ricardo Lpez Karen Prez Mara Fernanda Barragn

 REGULACION Y SEALIZACION MOLECULAR

ACTIVACIN
La expresin de los genes se puede regular a distintos niveles: 1) se pueden transcribir diferentes genes. 2) el ADN nuclear que se ha transcrito a partir de un gen puede ser procesado de modo selectivo para regulas fracciones del ARN alcanzan al citoplasma y se convierten en ARNm. 3) puede hacerse una traduccin selectiva de los ARNm, y 4) las protenas fabricadas a partir de los ARNm pueden modificarse de maneras distintas.

ACTIVACIN

Interaccin epitelio -mesenquimatosa

Esquema de una va tpica de transduccin de seal que consiste en un ligando y su receptor.

FACTORES DE TRANSCRIPCIN
Entre estas protenas encontramos: Protena Bsica hlice-lazo-hlice (Factores reguladores migenos). Protenas Zinc finger o con dedo de Zinc (WT-1 factores de transcripcin de fijacin de esteroides). Protenas de Homeodominio (Hox, Sox, Lim, Engrailed) Genes POU (Pit-1, Oct-1, Oct-2) Paired Pax (Genes Pax 1 al 9) Winged helix (Factor nuclear-3 del hepatocito HNF-3).

TRANCRIPCIN GENICA

Las protenas que derivan de un mismo gen se llaman isoformas de empalme

INDUCCIN Y FORMACIN DE RGANOS

Uno de los sistemas ms importantes del sealamiento embrionario es el proceso que recibe el nombre de induccin, mediante el cual nos referimos al efecto de un tejido embrionario (inductor) en otro, a fin de que el curso de desarrollo del tejido receptor se modifique cualitativamente de lo que hubiese sido en su ausencia.

Un ejemplo clsico de la induccin embrionaria es la formacin del cristalino, como un resultado de la accin inductora de la cpula ptica en el ectodermo y suprayacente. Un fenmeno inductor fundamental en el embrin se lleva a cabo cuando las capas germinales se constituyen durante la gastrulacin. Parte de la capa mesodrmica acta engrosada de clulas que por ultimo formara el sistema nervioso central.

INDUCCIN

SEALIZACIN
Salen de las clulas que las producen y ejercen su efecto sobre otras clulas que pueden estar cerca o a distancia. Muchas de estas molculas pertenecen a grandes familias de protenas similares, denominadas factores de crecimiento.
Existen dos grandes familias de molculas sealizadoras. La familia del factor de crecimiento transformador- (TGF-). La del factor decrecimiento fibroblstico (FGF).

Entre las molculas de activacin o sealizadoras encontramos a las siguientes :

TGF-1 a TGF-5 (Induccin mesodrmica, proliferacin mesoblstica, invasin de la gelatina cardaca por clulas endoteliales auriculoventriculares). Activina (Proliferacin de clulas de la granulosa, induccin mesodrmica). Inhibina (Inhibicin de la secrecin de gonadotropinas por la hipfisis). Sustancia inhibitoria mulleriana (Regresin de los conductos paramesonfricos). Decapentapljico (Seales para el desarrollo de los miembros). Vg1 (Induccin mesodrmica y la lnea primitiva). Protena morfogentica sea-1 a Protena morfogentica sea-9 (Formacin de la placa neural, diferenciacin esqueltica y otras interacciones inductivas). Nodal (Formacin de la estra primitiva y el eje izquierda-derecha del embrin). Factor neurotrfico derivado de la lnea de clulas gliales (Induccin del crecimiento de la yema ureteral). Lefty (Determinacin de la asimetra corporal).

Los cuatro grupos de GDF incluyen a las familias de:

FGF

Los cuatro grupos de GDF incluyen a las familias de:

PROTEINAS HEDGEHOG

Los cuatro grupos de GDF incluyen a las familias de:

WNT

Los cuatro grupos de GDF incluyen a las familias de:

TGF-B

PRIMERA SEMANA
Las molculas de la membrana plasmtica del espermatozoide (fertilina) se ligan a las molculas de integrina 6 y 1 de la superficie del vulo por medio de los receptores CD9 del vulo.

SEGUNDA SEMANA
.La produccin de citocinas y protenas inmunosupresoras y la expresin de una molcula de histocompatibilidad clase IB (HLA-G) bloquean el reconocimiento del producto de la concepcin como un cuerpo extrao. Las clulas del sincitiotrofoblasto desplazan a las clulas endometriales en la zona central del lugar de implantacin, porque estas sufren apoptosis celular. En este proceso participan: enzimas proteolticas producidas por el sincitiotrofoblasto. Prostaciclina derivada de COX2 y ligando a Fas presentes en el lugar de implantacin.

7.- TERCERA SEMANA

Como principal suceso de la tercera semana tenemos a la gastrulacin a continuacin detallaremos este suceso, es el proceso por medio del cual la masa celular interna se convierte en disco embrionario trilaminar. Es el inicio de la morfognesis, Las protenas morfogenticas del hueso PMH intervienen en este proceso. La gastrulacin se inicia con el aparecimiento de la estra primitiva en la superficie dorsal y caudal del disco embrionario por opacificacin del epiblasto.

El ectodermo proviene del epiblasto y dar origen a la epidermis o piel, al sistema nervioso central y perifrico, a la retina del ojo y otras estructuras. El endodermo dar origen a los recubrimientos epiteliales de las vas respiratorias y del aparato digestivo incluye hgado y pncreas. El mesodermo intraembrionario dar origen al msculo liso, tejido conectivo, vasos sanguneos, clulas sanguneas, mdula sea, esqueleto, msculo estriado y rganos reproductores y excretores.

En la siguiente imagen se explica el mapa de destino de las clulas durante la gastrulacin:

Las clulas que ingresan por la regin craneal del ndulo dan origen a la notocorda. Las clulas que migran por los bordes laterales del ndulo y desde el extremo craneal de la estra originan el mesodermo paraxial. Las clulas que migran de la regin media de la estra forman el mesodermo intermedio. Las clulas que migran de la regin caudal de la estra forman la lmina lateral de mesodermo. - Y las clulas que migran de la parte ms caudal de la estra primitiva contribuyen al mesodermo extraembrionario como tambin el hipoblasto del saco vitelino primitivo.

7.1 EJES DEL CUERPO

7.1.2 EJE ANTEROPOSTERIOR

Se forma por clulas que se encuentran en el borde anterior (craneal) del disco embrionario.

Esta rea, el endodermo visceral anterior (AVE) expresa genes esenciales para la formacin de la cabeza, tales como los factores de transcripcin OTX2, LIM1 y HESX1 y el factor secretado CERBERUS.

Nodal miembro de la familia TGF- participa en el inicio y mantenimiento de la lnea primitiva.

La zona marginal posterior (PMZ) secreta una molcula tipo activina de la familia de genes del factor de crecimiento transformador beta (TGF-) que induce la formacin de la lnea primitiva. Establece el eje crneo-caudal del embrin.

EJE DORSOVENTRAL
La protena morfogentica del hueso-4 (BMP-4) secretada en todo el disco embrionario + el factor de crecimiento fibroblstico (FGF) hacen que el mesodermo se ventralice y forme el mesodermo intermedio y lateral.
Bloquean la cordina (activada por el factor de transcripcin Goosecoid), la nogina y folistatina la actividad de BMP-4 haciendo que el mesodermo craneal se dorsalice y forme somitas, somitmeras y notocorda. El factor nuclear heptico-3 (HNF-3) mantiene al ndulo e induce la formacin del cerebro anterior y medio.

Goosecoid activa los inhibidores de BMP-4 y regula el desarrollo de la cabeza.

Las regiones media y caudal del embrin son controladas por el gen Brachyury (braquiuria) (T) que antagoniza a BMP-4 y dorsaliza el mesodermo en las regiones caudales. El gen T es necesario para el desplazamiento de las clulas mesodrmicas de la estra primitiva.

Eje Derecho-izquierdo
El FGF-8 FGF-8 mantiene la expresin de Nodal en la lmina del mesodermo lateral, as como tambin de Lefty-2. Ambos genes regulan en ms a PITX2 que es un factor de transcripcin que define el lado izquierdo. Lefty-1 El gen Brachyury (T) es esencial para la expresin de Nodal, Lefty-1 y Lefty-2. Los genes que regulan el lado derecho, no estn bien identificados, La expresin del factor de transcripcin NKX 3.2 est restringida . El sonic hedgehog (Shh) aparece en el ndulo, el receptor II a de activina se expresa en el lado derecho del ndulo y bloquea la expresin de Shh, por lo tanto no aparece en el lado izquierdo, activndose nodal y tal vez Lefty, que son miembros de la familia TGF-. Actualmente se sugiere que miembros de la familia Snail, protenas de dedos de cinc.

NEURULACIN Y FORMACIN DE LA CRESTA NEURAL

Es el proceso por medio del cual se forma la placa neural, los pliegues neurales y el tubo neural. El proceso concluye con el cierre de los dos neuroporos craneal y caudal. En este momento el embrin se denomina nurula, que concluye su formacin en la cuarta semana. El notocordio induce al ectodermo suprayacente a formar la placa neural. En el proceso de neurulacin intervienen la protena morfogentica sea BMP-4, nogina y cordina como (protenas inductoras), factor de crecimiento fibroblstico (FGF-8) y molculas de adhesin celular neural (N-CAM).

Las clulas de la cresta neural se diferencian a partir de clulas situadas a lo largo del borde lateral de la placa neural, mediante la induccin de BMP-4 y BMP-7, la migracin es estimulada por molculas de fibronectina, laminina, y el colgeno de tipo 4, mientras que las molculas que limitan la migracin celular son los proteoglucanos ricos en sulfato de condroitina.

Regulacin molecular de los somitas

El SHH producido por la notocorda y la placa de piso del tubo neural, inducen a la porcin ventromedial del somita a convertirse en esclerotoma. El esclerotoma expresa Pax1 que inicia la cascada de genes que participan en la formacin del cartlago y hueso de la vrtebra. La expresin de Pax3 es regulada por las protenas WNT producidas en la regin dorsal del tubo neural y forma el dermatomiotoma del somita.

Molculas que intervienen en el desarrollo embrionario

ABREVIATURA BMP-1 a -9 NOMBRE Activina Angiopoyetina Protena morfogentica sea 1-9 Cerberus TIPO DE MOLECULA Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales

Dpp EGF ET-1 FGF-1 a -10 Gdf-5 GDNF Gsc HGF IGF

Cordina
Cripto Cyclops Decapentapljico Factor de crecimiento epidrmico Endotelina-1 Factor de crecimiento fibroblstico 1-10 Folistatina Factor de crecimiento/diferenciacin 5 Factor neurotrpico derivado de clulas gliales Goosecoid Factor de crecimiento hepatocitario Factor de crecimiento similar a la insulina

Molcula transductora de seales

Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales

ABREVIATURA Sm NCAM

NOMBRE Smoothened Netrinas Semaforinas Molcula de adhesin de las clulas neurales

TIPO DE MOLECULA Molcula receptora Molculas quimiotcticas Molculas quimiorrepulsivas Molculas de adhesin celular

Maf
r-Fng N-myc XIST RA EI2 Eya-1 y -2 Radical fringe Transcrito especfico de X inactivo Acido retinoico Cadherinas Integrinas Epimorfina Eyes absent 1 y 2

Protooncgen
Protooncgen Protooncgen Inactivador de la cromatina Retinoide Protenas de anclaje cellular Protenas de anclaje cellular Activador de transcripcin Protena de superficie cellular Protena nuclear, funcin desconocida

Ihh -

Indian hedgehog Inhibina

Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales

MIS NGF NT-3 PDGF

Lefty
Factor de crecimiento mastocitario Sustancia inhibidora mulleriana Factor de crecimiento nervioso Nodal Noggin Neurotrofina-3 Factor de crecimiento derivado de plaquetas

Molcula transductora de seales

Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales

Shh FGF 1, 3

Sonic hedgehog Factor de crecimiento transformante 1, 3

Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales

VEGF

Factor de crecimiento endotelial vascular

Molcula transductora de seales

Vgl Wnt-1 c-Met c-Ret Ptc

Notch Patched

Molcula transductora de seales Molcula transductora de seales Molcula receptora Molcula receptora Molcula receptora Molcula receptora

Id LIF MRF-4

Inhibidor de diferenciacin Factor inhibidor de leucemia -

Inhibidor de transcripcin Factor de crecimiento Factor regulador miognico

Myf-5
MyoD

Factor regulador miognico

Factor regulador miognico

BF-2
Cbfa-1

Factor de unin a la estructura central

Factor de transcripcin
Factor de transcripcin

Daxl
Dix

Distalless

Factor de transcripcin
Factor de transcripcin

Egr-1
Emx-2

Respuesta precoz de crecimiento 1

-

Factor de transcripcin
Factor de transcripcin

En-1 y -2
GATA Gbx2 Gli-1, -3 HNF -3 Hoxa d Isl-1 Krox-20 Lbx-1 Lef-1 Lhx-3, -4

Engrailed 1 y 2
Homosecuencia de gastrulacin cerebral 2 Hand 1 y 2 Factor nuclear heptico 3 Homosecuencia que contiene a-d Islet 1 Factor estimulador linfoide 1 -

Factor de transcripcin
Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin

Lim-1
Lmx-1

Factor de transcripcin
Factor de transcripcin

MEF-2
MFH-1

Factor estimulador de miocitos 2

Forkhead mesenquimal 1

Factor de transcripcin
Factor de transcripcin

Msx-1, -2
Nkx-2

Factor de transcripcin
Factor de transcripcin

ABREVIATURA Oct-3-4 Otx-1-2

NOMBRE Homlogo de ortodentculo

TIPO DE MOLECULA Factor de transcripcin Factor de transcripcin

Pax-1 a -9 Pdx-1 Pit-1 Pitx-1 c-RET Rpx SF-1 Sox Sry

Paraxis
Secuencia pareada de 1 a 9 Homosecuencia duodenopancretica I Hipofisis I Homosecuencia de la bolsa de Rathke Factor esteroidognico I Slug Regin determinante del sexo, cromosoma Y

Factor de transcripcin
Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin

Tbx-4-5 Tie-2 Vax-2 WT-1

Twist Homosecuencia ventral anterior 2 Gen supresor del tumor de Wilms I

Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin Factor de transcripcin

ZFY

Dedo de zinc Y

Factor de transcripcin

APARATO CARDIOVASCULAR
El aparato cardiovascular aparece a mediados de la tercera semana y tiene tres orgenes: Mesodermo esplcnico que forma el primordio del corazn. Mesodermo paraxial y lateral que forma el celoma pericrdico. Clulas de la cresta neural que forman los tabicamientos del bulbo y tronco arterial principalmente.

 El TBX5 es un factor de transcripcin, que contiene una regin que se une al ADN, conocida como la (caja T), participa en el tabicamiento del corazn y se expresa ms tarde que el NKx2.5. En cuanto a la formacin del asa cardaca participan los genes NODAL y LEFTY-2.

 El linaje linftico est regulado por el factor de transcripcin PROX1, que activa los genes de los vasos linfticos y desactiva los genes de los vasos sanguneos. Uno de los genes ms importantes que se activa es el VEGFR3 que es el receptor de la protena VEGFC, la cual hace que las clulas endoteliales que expresan PROX1 se expandan a partir de las venas existentes para iniciar el crecimiento de vasos linfticos.

SISTEMA LINFATICO

APARATO RESPIRATORIO
El aumento de cido retinoico en el mesodermo adyacente aumenta el factor de transcripcin TBX4, expresado en el endodermo del tubo intestinal, el TBX4 induce la formacin de la yema, la continuacin del crecimiento y la diferenciacin de los pulmones.

El factor de crecimiento de fibroblastos FGF-10 producido por el mesnquima esplcnico estimula el crecimiento de las yemas endodrmicas del pulmn.

El Hoxb5 se expresa en los bronquiolos terminales pero no en los componentes de intercambio gaseoso. La epimorfina es importante en la formacin posterior de los tubos epiteliales.

El protoncogn N-myc tambin est implicado en la ramificacin, se inhibe por la presencia del factor beta 1 de transformacin del crecimiento. estimulada por la expresin del factor de transcripcin NKX2.1 en estas clulas.

El sindecn mantiene la estabilidad de las lminas basales epiteliales a lo largo de los conductos e interacta con la protena tenascina.

El Factor de crecimiento fibroblstico FGF-10 induce la evaginacin de la yema bronquial. El Shh-Gli interviene en la ramificacin y proliferacin de la yema traqueal.

 Factores que influyen en la ramificacin en el perodo seudoglandular

* Vas de transmisin de seales de cido retinoico.

* Molcula transductora de seales de sonic hedgehog (Shh).

* Factores de crecimiento de fibroblastos FGFs.

* Protena morfognica sea-4 (BMP-4).

* Factor de crecimiento transformante- (TGF-).

* Factor de transcripcin tiroideo-1 (TTF-1).

* Factor de crecimiento de fibroblastos-10 (FGF-10)

Factores que influyen en la formacin y maduracin de los sacos terminales

*Factor de crecimiento fibroblstico (FGF) *Factor de crecimiento epitelial (EGF)

Factores que influyen en la sntesis de surfactante

Factor de transcripcin tiroideo-1 (TTF-1)

Factor nuclear heptico-3 (HNF-3)

Citocinas

Glucocorticoides

Tiroxina

SISTEMA ESQUELTICO
El Sistema Esqueltico posee 3 orgenes:
Mesodermo paraxial forma los somitas y somitmeras, que intervienen en estructurar huesos de la bveda craneana y de la base del crneo. La hoja somtica de la lmina lateral aporta con clulas mesodrmicas para formar las cinturas escapular y pelviana y los huesos largos de las extremidades. Las clulas de la cresta neural se diferencian en mesnquima.

* La posicin de las extremidades en los costados del embrin a lo largo del eje craneocaudal est regulada por los genes HOX. El crecimiento en extensin de las extremidades superiores est dado por TBX5 Y FGF-10 y en las extremidades inferiores esta dado por TBX4 Y FGF-10.

*La tranformacin de mesnquima condensado a precartlago se debe a un factor de transcripcin Sox9 que activa el gen Col21. El factor de transcripcin Cbfa 1 controla la diferenciacin de las clulas mesenquimatosas en osteoblastos. Las protenas morfogenticas seas BMP-2, BMP-4 y BMP-7 se relacionan con la formacin de los huesos y la expresin de Cbfa 1.

SISTEMA MUSCULAR
La protena BMP4 (Inhibidora) y probablemente los FGF provenientes de la lmina del mesodermo lateral, junto con las protenas WNT (activador) del ectodermo adyacente, inducen a las clulas del borde ventrolateral del dermomiotoma a la expresin de los genes especficos de msculo MYF4 y MYO-D.

Sonic hedgehog (SHH) y nogina secretados por la notocorda y placa de piso del tubo neural, hacen que la parte ventral del somita forme el esclerotoma y exprese PAX1. Este a su vez controla la condrognesis y la formacin vertebral.

 Las protenas WNT y SHH en bajas concentraciones provenientes de la regin dorsal del tubo neural activan PAX3 y demarcan el dermomiotoma. Las protenas WNT llevan a la porcin dorsomedial del somita a expresar los genes especficos de msculo MYO-D y MYF5 para formar los msculos epiaxiales de la espalda. La musculatura hipoaxial deriva de la porcin dorsolateral del somita, que est bajo la influencia de las protenas WNT y la protena BMP4, que juntas activan la expresin de MYO-D y de MYF5. La porcin dorsomedial del somita se va a convertir en dermis por accin de la neurotrofina 3 (NT-3), expresada por la regin dorsal del tubo neural. Protenas de MyoD y Myf5. Genes de la miogenia y MRF5, promueven la formacin de miotubos y miofibrillas.