Agenti farmacologici cu efect antipsihotic

- antipsihotice clasice (tipice) - antipsihotice atipice

Caracteristici generale
antagonisti ai receptorilor dopaminergici

clase chimice diferite

efecte farmacodinamice comune efecte secundare asemanatoare

Clase chimice: fenotiazine

alifatice : piperidinice piperazinice

tioxantene
difenilbutilpiperidinic
benzamide

dibenzotiazepina
butirofenone dihidroindoli

dibenzodiazepine

Neuroleptice fenotiazinice

S N R1 R2

1. structura chimica- doua nucle benzenice legate prin atom de sulf si azot 2. de azot (poz 10) (radical alifatic, piperazinic, piperidinic 3. R2- SCH3, CN, SO2N(CH3)2, CF3, Cl

Fenotiazine alifatice- clorpromazina -triflupromazina - levomepromazina

N

Cl

clorpromazina

levomepromazina

triflupromazina

Fenotiazinele piperidinice -tioridazina -periciazina -pipotiazina

tioridazina pipotiazina

Fenotiazinele piperazinice trifluoperazina - tioproperazina -flufenazina -perfenazina

O

N
N N

F N F S

F
F

F F

flufenazina

trifluoperazina

-perfenazina

Neuroleptice tioxantenice

S R2 R1

Neuroleptice tioxantenice clorprotixen clopentixol flupentixol tiotixen

clorprotixen
tiotixen

Neuroleptice butirofenonice
F CO-(CH2)3-R

Neuroleptice butirofenonice haloperidol droperidol triflupridol

haloperidol

droperidol

Neuroleptice atipice

clozapina

risperidona

olanzapina

Efectul principal al neurolepticelor este de actiona preponderent pe calea simptomelor pozitive

- atenuarea simptomelor devine clara dupa 3 saptamani si atinge un maxim dupa 2-6 luni de la tratament

Se pot clasifica in
- productive- cand actioneaza asupra simptomlor pozitivehalucinatii, delir, agitatie- clorpromazina, levopromazina, haloperidol

dezinhibitorii- actioneaza pe calea simptomelor negative sulpirida

- mixte- tioproprazina

sedarea
- prin administrare de antipsihotice- animalele de laborator devin indiferente, prezinta raspunsuri lente si reduse dar pastreaza reactia de evitare la stimuli nocivi

- reflexele conditionate de aparare sunt abolite dar cele neconditionate persista

- la bolnavii psihotici sedarea are consecinta benefice asupra agitatiei si anxietatii dar pe masura ce psihoza se compenseaza sedarea si fenomenele psihice asociate legate de folosirea neurolepticlor devin neplacute pentru bolnavi - Intensitatea efectului sedativ este diferit pentru neuroleptice: - cu intensitate mare- levopromazina, clorpromazina,tioridazida -cu intensitate joasa- sulpirida, pimozid

Proprietati farmacocinetice
- absortia digestiva- incompleta - legarea de proteinele plasmatice- 90% - tendinta de legare mare la nivelul membranei si proteinelor plasmatice- din aceasta cauza exista tendinta de acumulare la nivelul creierului si in tesuturile bogate in sange - epurarea metabolizare la nivelul ficatului - reactii metabolice- oxidari

Neuroleptice fenotiazinice

blocheaza activitatea multor NT : histamine, catecolamine, acetilcolina si histamina dar in mod critic actioneaza pe receptorii dopaminergici.

- QSAR- functia agentului farmaceutic este impus de structura chimica - R1= catena alifatica- sedative puternice, efecte secundare vegetative - clorpromazina, triflupromazina, levopromazina
R1= nucle piperazinic- antipsihotice foarte puternice, tulburari motorii extrapiramidale intense, Clorpromazina

R1= catena laterala- propilaminica / R2= Cl efect antipsihotic- antihalucinator mediu efect sedativ marcant - 15 min adm. intramusculara 2 ore adm orala Concentratia plasmatica max. 3-4 ore adm. oral, 1-2 ore im timpul de injumatatire- 2ore Efecte secundare- tulburari extarpiramidale de tip Parkinsonian, hipersecretie de prolactina

R1= alifatic- sedativ R1= piperazinic- sedativ si dezinhibitorii

Flufenazina- antipsihotic foarte activ sedativ slab tulburari motorii frecvente

Clorprotixenul- neuroleptic sedativ, indicat psihoze, delir, stari de agitatie, agresivitate, insomnii severe

Neuroleptice butirofenonice-neuroleptic major de potenta foarte mare Haloperidol- - are activitate antihalucinatorie si antimaniaca maxima - efectul sedativ este moderat - efectele motorii sunt frecvente - antiemetic activ

utilizat in starile de agitatie psihomotorie cronice si acute Efecte- antipsihoticelinisteste agitatia, reduce halucinatiile, excitatia din manie

Clozapina-

compus tetraciclic proprietati antipsihotice marcante de tip polivalent actioneaza in special pe calea simptomelor negative reduce riscul suicidar si controleaza agresivitatea este de 15 ori mai activ decat clorpromazima risc minim de tulburari extrapiramidale

afinitate mare pentru 5HT2A5HT2C,5HT6,H1, muscarinici

moderat fata de D2 sau afinitate mica D2>D3>D4

inhibitor al transmiterii de noradrenalina si serotonina de potenta amitriptilinei, din aceasta cauza este utilizat ca si antidepresiv

- Ziprazidona

timp de injumatatire 12 ore-avantajrisc minim de tulburari extrapiramidale

RisperidonaAfinitate mare pentru D2, 5HT2 -actioneaza pe calea simptomelor pozitive si negative

Antipsihotice tipice- clorpromozania, haloperidol, flufenazina, flupentixol, clopentixol Antipsihotice atipice: clozapina, risperidona, sulpirida, olanzapina Distinctia intre tipic si atipic nu este clara dar se poate lua ca reper:

- incidenta efectelor extrapiramidale - eficacitatea tratamentului/rezistenta pacientilor la tratament - eficacitatea pe calea simptomelor negative

Mecanism de actiune: antipsihoticele actioneaza prin blocarea preponderenta a receptorilor D2, butirofenonele, fenotiazinele si tioxantenele prezinta selectivitate pentru D2/D1
-selectivitate fata de receptorul 5HT2

risperidona clozapina ziprazidona olanzepina quetiapina nu se leaga de receptor

Terapia combinatorie

s-a pus intrebarea daca in S se pot utiliza simultan doua sau mai multe antipsihotice in USA 15% din pacientii ce prezinta personalitate schizoida primesc medicatie combinata si 50% din pacientii care prezinta S

Statistic: 42%- quetiapina 18% risperidona 17% olanzepina 14% clozapina Argumentele teoretic, datorita complexitatii mecanismelor de producere a S si numarului mare de receptori implicati in S se incearca blocarea unei nr cat mai mare de receptori
- practic- nu se prea utilizeaza , se numeste chiar micul secret murdar al psihiatriei tinand cont de efectele secundare induse

- schemele de tratament includ- antipsihotice tipice+ antipsih. atipice 2xantipsihotice atipice

- se evita 2x antipsih. tipic

Combinatii clozapina-clorpromazina Clozapina-sulpirida Clozapina-risperidona Clozapina-pimozida Olanzapina-sulpirida Olanzapina-risperidona

Parametrii urmariti
psihopatologie generala Simptome pozitive Simptome negative

Efecte: din 147 pacienti testati cu aceste combinatii combinatia cea mai reusita- sulpirida-clozapina Cea mai slaba- clozapina-clopromazina

Riscuri-

studii germane mentioneaza ca in urma terapiei combinatorii: clozapina-clorpromazina din 416 pacienti mai mult de 50% au prezentat in urma tratamentului alterari ale EEG, accentuarea delirului, hipersalivatie

-pe acelasi lot de pacienti combinatia risperidonaclozapina a indus cresterea secretiei de prolactina 8.42monoterapiei la 36,76 biterapie.

Ipotezele terapiei combinatorii 1. Gradul de ocupare a receptorului D2

- combinarea terapeutica a antipsihoticelor poate conduce la un grad mai mare de ocupare a receptorilor D2 la pacientii rezistenti la tratament sau care raspund doar partial - este cazul combinatiilor a doua sau mai multe(rar) antipsihotice atipice

ocuparea receptorului D2 este un proces dinamic, determinat in parte de : constanta de disociere a antipsihoticului la nivelul receptorului si de concentratia relativa a medicamentului
- s-a observat ca afinitatea pentru D2 in cazul antipsihoticele atipice este de 500 de ori mai mica decat pentru cele tipice(clozapina/haloperidol)- printr-o afinitate mica se poate explica ocuparea intr-un timp relativ mic a receptorului D2 rezultand evitarea aparitiei efectelor parkinsoniene si hiperprolactinemie

- CA EFECTUL ANTIPSIHOTIC SA FIE MAXIM S-A CALCULAT UN GRAD DE OCUPARE A RECPETORULUI D2 DE 65-70%

- Teoretic, olanzepina, quetiapina avand a afinitate relativ mica trebuie combinat cu un antipsihotic tipic ptr a tinge acest grad de ocupare

- Antipshihoticele atipice gen clozapina avand constanta de disociere mai mare ar putea asigura singura gradul de ocupare. 2. Atingerea unui anumit grad de activare a receptorului

tinand cont ca Aa sunt selective pentru mai multe subtipuri de receptori, anumite tipuri de receptori glutaminergici, serotoninergici fiind luati in discutie -mai mult o multitudine de studii arata ca At si Aa nu difera foarte mult prin afinitatea fata de 5HT2 dar difera considerabil cand se ia in discutie afinitatea pentru alti receptori ( muscarinici, serotoninergici,glutaminergici)
3. combinarea simultana a mai multor antipsihotice permite utilizarea dozelor mai mici in acest mod evitandu-se anumite efecte secundare dar pastrandu-se eficacitatea medicamentului

Influenta gradului de ocupare a receptorului de catre antipsihotice si constanta de disociere - toate antipsihoticele se leaga de receptorul D2,diferenta consta in rapiditatea cu care unele antipsihotice parasesc receptorul favorizand modularea transmisie de dopamina.

- majoritatea induc efecte extrapiramidale- intr-un mod mai accentuat sau mai putin accentuat- ex. In cazul utilizarii a.a incidenta efectelor extrapiramidale scade cu 30%
-haloperidolul atinge acest maxim dupa 2 ore de la administrare, gradul crescut de ocupare pastrandu-se in timp la un procent de 78% - efectul extarpiramidal 72% secretie crescuta de prolactina
- risperidona- atinge un raspuns maxim la un grad de ocupare de 65% - clozapina, quetiapina atinge un grad de ocupare de 60% dupa 2 ore dar dupa 12 ore gradul de ocupare scade cu 20%- prezinta cea mai scazuta energie de legare la nivelul receptorului

- clozapina- atinge un maxim de 71% dupa 2 ore, dupa 12 ore-55% iar dupa 24 scade la 26% Legarea la receptorul 5HT2 A - majoritatea antipsihoticelor prezinta afinitate pentru receptorul 5HT2A - -surprinzator, gradul mare de ocupare a acestui nu este deloc o conditie suficienta ptr a se produce un efectul antipsihotic crescut - 2. Afinitate mare pentru 5HT2 impune concentratii mici care nu induc efectul antipsihotic - 3.structuri chimice care au o afinitatea mare pentru 5HT2A dar care evita D2 nu exercita nici cel mai slab caracter antipsihotic - datorita faptului ca majoritatea antipsihoticelor se leaga de 5HT2A s-a incercat sa se raspunda la intrebarea daca aceasta afinitate poate fi considerata ca o cauza a diferentierii antipsihoticelor- se pare ca nu. - nu este clar influenta afinitatii la 5HT2A dar este cert ca daca receptorul D2 este ocupat intr-un procent mai mare de 70% apar efectel secundare- la un grad de ocupare de 80% avem clar efecte extrapiramidale iar legarea de 5HT2A nu ofera imunitate

Deci- conditie necesara pentru producerea efectului antipshitoticblocarea in % de 65 a receptorului pentru dopamina D2 indiferent de tipul antipsihoticului, - clozapina si quetiapina neatingand acest grad de ocupare nu produc efectele secundare actioneaza intr-un mod independent de doza in timp ce risperidona si olanzepina actioneaza intr-un mod dependent de doza. Bazele moleculare- toate eforturile de a sintetiza antipsihotice care sa evite receptorul D2 au esuat lamentabi- dintre marile esecuri inregistrate au fost inregistrate pentru sinteza antipsihoticelor de u.ltima generatie carte se lega cu afinitate mare de D1,D4 si 5HT2A dar evita D2. S-a plecat de la considerente ca - antipsihoticele exercita mecanisme auxiliare de blocare altor receptori 5HT2A si D4 - in acest fel a aparut teoria blocarii simultane a receptorilor D2-5HT2A , similar teoria D2/D4

- au fost testate un lot de 20 de antipsihotice tipice si 17 atipice - rezultate- Kd 5HT2A tipice= 8.37 Kd atipic 8.25 deci se mentine ipoteza ca diferentierea nu se face prin gradul de legare la 5HT2A ci la cel de legare la D2
- urmatoarea etapa- studiul Kon/Koff la nivelul receptorului D2.studii de cinetica enzimatica a aratat ca nu sunt inregistrate diferente la nivelul constantei Kon dar se inregistreaza diferente la nivelul constantei Koff
- Implicatiile disocierii rapide: - trebuie tinut cont ca in creier a.p competitioneaza cu dopamina pentru situsul de legare la receptor

- un Koff micdisociere rapida.posibilitaea legarii dopaminei la receptor - Koff mare--- un flux de dopamina mai mic

- doza de haloperidol este de 2-4 mg/zi ptr clozapina este de 200-400 - concluzie- a.a moduleaza mai bine fluxul de dopamina, in timp ce haloperidolul distorsioneaza transmisia de dopamina, clozapina moduleaza
Parametrii optimi

- - constanta de disociere trebuie sa aiba valori rezonabile

- Sinteza de noi structuri trebuie sa tina seama de Koff.

Studii QSAR pe antipsihotice: clase de substante: indoli, benzamide si naftamide, benzodiazepine

Teoria dopaminergica a schizofreniei 1963- Carlsson si Lindquist- afirma ca neurolepticele blocheaza receptorii pentru catecolamine in cortexul de sobolan aceasta fiind baza teorieie dopaminergice a schizofreniei - in acord cu acest postulat s-a aratat ca agonisti de DA pot induce psihoze similar schizofreniei paranoide - analogii dopaminei induc halucinatii - valorii pozitive ale lui r2 s-au obtinut in cazul corelarii activitatii biologice a neurolepticelor si abilitatea lor de a bloca receptorul DAD2. -corelatii mai slabe s-au determinat in cazul corelarii: activitate biologica inhibare receptori muscarinici, serotoninergici, adrenergici

2. Ipoteza serotoninergica a schizofreniei - exista date experimentale care arata ca analogi ai serotoninei induc halucinatii similare celor semnalate in cazul schizofreniei - astazi se cunoaste ca neuroleptice precum clozapina, olanzapina si risperidona au afinitate pentru receptorii serotoninergici:5HT2A, 5HT2C, 5HT6, 5HT7. - Metzer postuleaza ca potenta unui antipsihotic se poate determina dupa afinitatea data de raportul 5HT2A/D2. 3.Ipoteza nuscarinica a schizofreniei Tandon sugereaza ca hiperactivarea receptorului pentru muscarina are un rol important in producerea simptomelor negative. argumentele aduse- subiectii schizofreni care nu se afla sub tratament medicamentos prezinta simptome ca: reducerea senzatiei de durere, hipersalivare simptome ce se aseamana cu efectele produse de hiperactivarea receptorului pentru muscarina ocazional s-a raportat ca pacientii tratati cu antagonisti de receptor muscarinic au prezentat o reducere a simptomelor negative

Statistica- schizofrenie -piata romaneasca a medicamentelor pentru boli psihice s-a triplat in ultimii opt ani ajungand la 36.08 milioane dolari. - in Romania se estimeaza peste 200.000 de bolnavi in cazul schizofrenieie fiind declarati 50.000. - conform datelor de piata, bolile psihice care absorb cei mai multi bani in Romania sunt schizophrenia pentru care s-au cheltuit anul trecut 15 mil. dolari si depresia cu 8 mil. de dolari. - cel mai bine promovat produs este olanzapina - s-a constatat ca in Suedia tratarea schizofrenieie necesita doar 5 zile de spitalizare pe an datorita medicamentelor utilizate in timp ce in Romania sunt necesare 112 zile de spitalizare.

Tratamentul si neurobiologia schizofreniei se sugereaza ca antipsihoticele intervin in neuroplasticitate neuroplasticitatea este un proces gradual de adaptare a creierului la conditiile de mediu doua procese contribuie la neuroplasticitate in creierul adult 1. plasticitatea sinaptica-remodelarea(reorganizarea) sinapselor 2. neurogeneza(sinteza de noi neuroni) 1. Studiile facute intre 1995-1999 au aratat ca haloperidolul induce reorganizarea sinapselor la nivelul lobului frontal si temporal; se stie ca in cazul S la nivel sinaptic se inregistreaza un anumit grad de discontinuitate( in 2000 , anumite experimente au aratat clar ca neurolepticele contribuie la reorganizarea sinapselor in diferite zone din cortex 2) neurogeneza- experimentele au fost inregistrate in special in hipocamp, acolo unde se precizeaza ca aces proces are loc cu o frecventa mai mare -nu exista date certe despre mecanismul de actiune a neurolepticelor in neurogeneza.

Neuroplasticitatea- macroscopic- determinarea volumului anumitor zone corticale -microscopic- determinarea numarului de sinapse - biochimic- studierea proceselor de fosforilare a proteinelor, studiul reglarii expresiilor genice la nivel neuronal Haloperidolul - creste volumul la nivelul striatului; experimentele facute arata ca neurolepticele tipice dubleaza volumul striatului; nu aceleasi rezultate s-au obtinut in timpul tratamentului cu neuroleptice atipice care actioneaza mai putin la acest nivel

-modifica morfologia si numarul sinapselor; s-a observat ca soarecii supusi tratamentului cronic cu haloperidol au prezentat: marirea axonilor terminali, cresterea numarul de vezicule sinaptice , multiplicarea sinapselor, cresterea numarului sinapselor glutaminergice in striat

-modificari moleculare- s-a observat ca antipsihoticele tipice( haloperidolul) influenteaza fosforilarea proteinelor prin abilitatea lor de a inhiba receptorul pentru dopamine; inhibarea receptorului D2 activeaza adenilat ciclaza crescand cAMP si activeaza PKA acest lucru prezinta importanta pentru tratamentul de lunga durata cu neuroleptice tipice. Activarea neurogenezei stimularea diferitilor factori de crestere neuronala Rolul antipsihoticelor in neuroplasticitate este cu atat mai important cu cat s-a aratat ca in cazul S se inregistreaza o functionare defectuoasa a functiilor de integrere la nivelul lobilor frontali si temporali precum si o discontinuitate la nivelul sinapselor la aceste nivele.