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Diseos de Estudios Clnicos

Antonio Villa

Solidez metodolgica de los diseos


Reporte de caso Series de casos Estudio ecolgico Estudio transversal Estudio de casos y controles Estudio de cohorte Ensayo clnico controlado
Generacin de hiptesis

Prueba de hiptesis (causalidad)

Estudios epidemiolgicos
asignacin aleatoria S NO

control de la var. de intervencin

S
NO

experimental

cuasiexperimental observacional

Estudios Transversales (de Prevalencia)

Diseo

Caractersticas
Diseo apropiado para medir prevalencia Exposicin y enfermedad se miden en un slo punto del tiempo (o periodo corto) Requieren de un muestreo Se emplean para planeacin en salud pblica Pueden ser tiles en la bsqueda de etiologa

Ventajas
Aportan informacin sobre prevalencia (en expuestos vs no expuestos y segn diferentes niveles de exposicin) Una fortaleza puede ser la validez externa del muestreo realizado (representatividad-generalizacin de resultados) tiles en la bsqueda de factores de riesgo para enfermedades de inicio lento y larga duracin Comparado con estudios de casos y controles, los sujetos representan a toda la poblacin (no slo la que acude a hospital) Habitualmente se realizan en periodos ms cortos que en estudios de cohorte

Desventajas
Hay ambigedad temporal (difcil distinguir entre causa-efecto) Ejm: Empleos menos remunerados en pacientes con bronquitis crnica en Inglaterra Mayores prevalencias de bronquitis crnicas en ciudades menos contaminadas en E.U.

Desventajas
Los casos prevalentes estarn sobrerepresentados frente a los incidentes en enfermedades de larga duracin (sesgo de incidenciaprevalencia) Ejm: Enfermedad altamente letal vs enfermedad crnica Un problema adicional son las enfermedades que cursan con periodos de actividad-remisin y casos tratados Ejm: Lupus eritematoso generalizado Diabetes mellitus e hipertensin

Seleccin de la poblacin de estudio


Con base en el estado de exposicin: Ejm: Tribus Maoris (niveles c. rico) Indgenas Pima (niveles glucosa) Muestreo definido geogrficamente: Ejm: Encuesta de prevalencia de sntomas respiratorios segn rea geogrfica dividida en zonas de menor a mayor contaminacin

Medicin de exposicin
- cuestionarios - registros - pruebas de laboratorio - mediciones fsicas - procedimientos especiales

Medicin de ocurrencia de enfermedad


- cuestionarios - registro de sntomas y signos - examen fsico - pruebas de laboratorio - procedimientos especiales

Anlisis

Simple o bivariado Anlisis


Estratificado o multivariado

Anlisis simple
C E
E C

a
c mi

b d mo

ni no
n

Anlisis simple
Medidas de frecuencia:
P = mi / n PE = a / ni P E = c / no

Medidas de asociacin:
Razn de prevalencias RP = PE / P E Razn de momios
Enf. Aguda Frecuencia Enf. Crnica
(> 3 meses)

RMP= ad / bc

Frecuencia

Anlisis simple
Medida de impacto potencial:
A partir de la razn de prevalencia: Fraccin etiolgica poblacional

a FEP = -----mi

RP - 1 ---------RP

Anlisis simple
Prueba de Hiptesis:
de MantelHaenszel
(ad)-(bc) Xmh = ----------------mo ni no mi ---------------n-1

Estudio de Casos y Controles

Diseo

Caractersticas
Procedimiento epidemiolgico observacional Retrospectivo por definicin. Se compara un grupo de sujetos con el evento en estudio (casos) y otro referente o sin el evento en estudio (controles) Posteriormente se estiman en estos grupos las diferencias en la exposicin. Exposicin Enfermedad

Caractersticas

Utiliza casos Incidentes y/o Prevalentes.

Su unidad de anlisis es el individuo.


La estimacin del riesgo: Razn de Momios (RM = OR)

Ventajas
Son tiles para el estudio de enfermedades raras y/o crnicas o con periodos de incubacin y latencia prolongados.
Estudia la relacin de mltiples factores de riesgo (causas potenciales) para una sola enfermedad. Suelen exigir menos tiempo y ser menos costosos que los estudios de cohorte.

Ventajas
Estima cercanamente verdadero. el riesgo relativo

Requiere menos sujetos de estudio. No representan riesgo para los sujetos.

Desventajas
El riesgo o la incidencia de la enfermedad no se puede medir directamente.
Limitado a una variable de desenlace. Si la enfermedad en estudio es muy prevalente (>5%) la Razn de Momios no ofrece una estimacin confiable del Riesgo Relativo. Estn expuestos a la produccin de sesgos: seleccin y de informacin.

Seleccin de la poblacin de estudio


Se identifican y selecciona de:
Sistema de registro de eventos relacionados con la salud. Registros de padecimientos. Listado de pacientes hospitalizados.

Se recomienda incluir casos incidentes o casos nuevos de diagnstico reciente y evitar casos prevalentes o sobrevivientes.

Seleccin de Controles
Deben ser seleccionados de la misma poblacin de donde se originan los casos.
Deben ser seleccionados independientemente de su condicin de expuestos. Se espera que el grupo control sea similar al grupo de casos en lo que se refiere a otras variables que pudieran ser factores de riesgo para el desarrollo del evento y al mismo tiempo estar asociados con la exposicin.

Seleccin de Controles
Clasificacin de controles:
Con base poblacional: casos representan una muestra de todos los casos en una poblacin definida y los controles se muestrean directamente de esa misma poblacin. Por Vecindad: Despus de identificar un caso se selecciona al azar 1 o ms controles que viven en la misma zona de residencia. Hospitalarios: Son sujetos que acuden al mismo hospital de donde se realiz la seleccin de los casos pero acuden por un padecimiento diferente.

Estudios de casos y controles


Un buen estudio de casos y controles es aquel que ha controlado correctamente los sesgos o errores sistemticos:
Seleccin de los casos y de los controles Recoleccin de la informacin Factores de confusin

Ca E E a c mi Medidas de asociacin:

Co b d mo ni no n

Pr ( E | Ca ) Pr ( E | Ca ) ac RM = ------------------------------------------ = --------Pr ( E | Co ) Pr ( E | Co ) bd a d RM = ----------b c

Ca E E a c

Co b d ni no n

mi mo Significancia estadstica:

(ad)(bc) Xmh = -----------------------; + 1.96 mi mo ni no n-1 I.C. 95% = ln RM Z (EE) EE = 1/a + 1/b + 1/c + 1/d

C E E a c

C b d mo ni no n

mi Impacto potencial

Fraccin etiolgica poblacional: a mi RM 1 RM

Estudios de cohorte

Diseo

Ventajas
- Estado de exposicin previo a la enfermedad - Diseo apropiado para medir incidencia y mortalidad - Permite evaluar mltiples eventos de una exposicin - Eficiente para evaluar exposiciones de baja frecuencia - Puede aportar informacin sobre la historia natural de la enfermedad

Desventajas
- Requiere de seguimientos largos - Es un diseo costoso - Representa tamaos de muestra mayores que en otros diseos - Un problema fundamental lo constituye las prdidas al seguimiento - Otra limitante es el cambio en el estado de exposicin a travs del tiempo

Seleccin de grupos de estudio


- Generalmente se requiere de un gran nmero de personas expuestas al factor de riesgo - Una cierta proporcin de stas, deber haber estado expuesta a niveles altos - Disponibilidad de informacin de exposicin a nivel individual con precisin razonable - Un grupo de comparacin (cohorte de no expuestos) adecuado

Medicin de enfermedad
- Correcta identificacin del diagnstico de la enfermedad/causa de muerte - Si hay una diferencia en la medicin de enfermedad con respecto a la exposicin, podra haber sesgo de mal-clasificacin y desviar la estimacin de la medida de asociacin o su direccin

Tipos de estudios de cohorte

- Cohorte concurrente - Cohorte prospectivo


- Cohorte no concurrente - Cohorte retrospectivo - Cohorte histrico

Medidas de frecuencia
Incidencia acumulada (CI)
CI (t0-t) = I / N0

Densidad de incidencia (ID)

ID (t0-t) = I / PT

ESTUDIOS DE COHORTE

d
e

a c m1

b d m0

n1

n0 n

CI = m1 / n

CIe = a / n1

CIne = c / n0

CIR = RR = (a / n1) / (c / n0) = CIe / CIne EF = (a / m1) (RR 1 / RR) XMH = (ad bc) / (m1m0n1n0 / n-1)

Ensayos clnicos controlados

Estudios experimentales
Objetivo:
Evaluar la eficacia de diferentes terapias, de actividades preventivas o para la evaluacin de actividades de planificacin y programacin sanitarias.

En los estudios experimentales es el investigador el que decide la exposicin. Las decisiones sobre el diseo facilitan la interpretacin de las asociaciones como causales.

Diseos

Estudios experimentales: ensayo clnico


PRESENTE
Mastectoma radical Asignacin al azar Mastectoma con reseccin limitada

FUTURO
Recurrencia de cncer de mama No recurrencia de cncer de mama Recurrencia de cncer de mama No recurrencia de cncer de mama

Pacientes con cncer de mama

Ensayos clnicos
Son los estudios experimentales ms frecuentes. Los sujetos son pacientes y se evala la eficacia de uno o ms tratamientos para una enfermedad o proceso.
La validez de este estudio radica fundamentalmente en que el proceso aleatorio haga los grupos comparables en las variables ms relevantes en relacin al problema a estudiar.

Ensayos clnicos
Fase Sujeto # participantes Variable Objetivo Toxicidad en animales, teratognesis, oncognesis Seguridad, farmacocintica Eficacia, establecimiento de dosis, farmacodinamia Eficacia comparativa, confirmacin de seguridad Ampliar experiencia en eficacia y seguridad. Vigilancia farmacolgica. Mercadeo Pre-clnica Animales de laboratorio

I II

Voluntarios sanos Enfermos

20 a 100 300 a 1000

III

Enfermos

1000 a 3000

IV

Enfermos

Ms de 1000

Fuente: Rodriguez G. Manual de Investigacin Clnica. Ed. Nuestra Tierra. Julio, 1999

Ensayos clnicos
El diseo debe incluir:

Descripcin del tipo de ensayo a realizar (doble ciego, controlado con placebo, cruzado o paralelo).
Tipo de control (placebo u otros). Descripcin detallada del proceso de aleatorizacin (procedimiento y consideraciones prcticas).

Ensayos clnicos
Seleccin de los sujetos
Criterios de inclusin y exclusin. Criterios de diagnstico. Nmero de sujetos previstos y justificacin del tamao muestral. Variables a estudiar en cada sujeto, con su escala de medida y calendario de recoleccin. Criterios de eliminacin y anlisis previsto de los retiros y los abandonos. Tratamiento de las prdidas pre-aleatorizacin. Duracin aproximada del reclutamiento en funcin del nmero de pacientes previstos.

Ensayos clnicos
Asignacin de los sujetos, tipo de estrategias de enmascaramiento Simple
Sujeto Observador
Investigadores participantes

Doble

Triple

+ +

+ +
+

Diseo cruzado
Sujetos son aleatorizados para una secuencia de dos o ms tratamientos
Cada sujeto sirve como su propio control Periodo Periodo Lavado 1 2

Grupo I II

Sequencia

A,B B,A

A B

B A

Diseo factorial
Dos o ms tratamientos son evaluados simultneamente en el mismo grupo de sujetos usando diferentes combinaciones de Aleatorizacin tratamientos
Placebo

Tratamiento A

Tratamiento B

Placebo

Tratamiento B

Placebo

Diseo factorial bsico

Ensayos clnicos
Aspectos ticos. Aceptacin de las normas nacionales e internacionales al respecto (Declaracin de Helsinki). Informacin a los pacientes y tipo de consentimiento a solicitar. Especificacin del acceso a los datos, para garantizar la confidencialidad. Presupuesto del ensayo clnico (compensacin para los pacientes del ensayo, investigadores) se comunican al comit tico correspondiente. Garanta de la existencia de una pliza de seguro o indemnizacin suscrita y caracterstica de la misma.

Anlsis estadstico
Estimacin del riesgo relativo Anlisis de regresin logstica multivariado Estimacin de la funcin de sobrevida (Kaplan-Meier) Estimacin del hazard ratio a travs de anlisis de riesgos proporcionales de Cox