PROMOCIN XLVI

Facultad de Medicina
REA DE CIENCIAS BASICAS
SECCION FARMACOLOGIA
GRUPO IB
INTEGRANTES
Caldern Caldern, Roberto
Carranza Carranza, Leidy
Castaeda Crisolgo, Juan
Castillo Benites, Mario
Castillo Caldern ,Yvi
Castro Carranza, Katia
GRUPO: IB

DOCENTE: Dr. Miguel Sobern Requena
Chacn Ramrez, Christian
Chvez Vsquez, Freddy
Cipra Reyes, Ricardo
Cortijo Alfaro, Carla
Cotera Orbegozo, Sarvia
Cruz Vegas, Victoria
De la Cruz Miranda, Noral

ACONTECIMIENTOS DEL CICLO CELULAR
30 - 60
10 72 Hs.
1 3 Hs.
10 20 Hs.
FASES DEL CICLO CELULAR
CONTROL DEL CICLO
CELULAR
MECANISMOS DE CONTROL DEL CICLO
CELULAR
ETAPAS DE LA MITOSIS
Proliferacin incontrolada de clulas y la colonizacin de
estas a otros territorios, la cual da como resultado final
el inadecuado funcionamiento de la poblacin normal de
clulas.

Se refiere a todos los tipos de neoformaciones malignas:
las que se producen en los epitelios (carcinomas), las
que derivan del tejido conectivo (sarcomas), las que
parten de las clulas de la gla del sistema nervioso
central y asimismo las que se originan de los linfticos y
de los tejidos hematopoyticos.

En primer lugar una fase de iniciacin, resultado de la
aplicacin de una dosis nica y baja de un
carcingeno, el cual produce una alteracin
estructural en el DNA que conlleva la activacin de
un oncogn o la inactivacin de un gen supresor.
Es un proceso irreversible y con memoria.

Una segunda fase de promocin que no requiere
necesariamente la exposicin al agente carcingeno
pero s a un segundo agente denominado promotor.
Existe dosis umbral y respuesta mxima. Se caracteriza
por la expansin de la poblacin iniciada y es
reversible. Se desencadena por estmulo de
receptores de membrana.
Finalmente en una tercera etapa de progresin
tumoral, la neoplasia ya establecida adquiere
propiedades que conllevan mayor malignidad, como
la capacidad de diseminar a distancia o la resistencia
a frmacos, probablemente por acumulacin de
nuevas mutaciones en el DNA celular.

Alteracin en los mecanismos de regulacin de la divisin
celular:
replicacin excesiva e incontrolada de las clulas del propio
organismo.

- Cambios bioqumicos, morfolgicos e inmunolgicos
- Penetracin en tejidos adyacentes
- Compresin de estructuras vecinas (nervios, vasos)
- Migracin y proliferacin en otros territorios
(metstasis)
Objetivos:

1.-Erradicacin completa de las clulas cancerosas
2.-Reducir el tamao del tumor y el n de clulas cancerosas
alivio de los sntomas
mejora de la calidad de vida
prolongacin de la supervivencia

Aproximaciones teraputicas:
Ciruga
Radioterapia
Quimioterapia (frmacos antineoplsicos)
Velocidad de crecimiento del tumor
-Tiempo de duplicacin del volumen de un tumor: 1-6 meses

Dependiente de:
Duracin del ciclo celular
Fraccin celular proliferante
Mortalidad celular

- Frmacos antineoplsicos:
Actan preferentemente sobre la fraccin tumoral
en fase de divisin
A mayor velocidad de crecimiento tumoral,
mayor respuesta al tratamiento farmacolgico
Toxicidad
- Los frmacos antineoplsicos afectan a clulas no
tumorales,
en especial aqullas con mayor tasa de replicacin:
epitelios
m dula sea
clulas germinales
- Indice teraputico = 1 = Dosis mnima txica
Dosis mnima eficaz
Cintica de destruccin del tumor

Una dosis determinada de un frmaco citotxico destruye
un fraccin constante de clulas independientemente del
tamao del tumor (cintica de orden 1).
1. FARMACOS QUE DAAN EL ADN:

- AGENTES ALQUILANTES
Mostazas nitrogenadas: ciclofosfamida, melfaln, clorambucil
Alquilsulfonatos: Busulfn
Nitrosoureas: carmustine
Varios: dacarbazina, mitomicina C


- ENLACES CRUZADOS A TRAVS DE COMPUESTOS DE PLATINO
Cisplatino, carboplatino


- INHIBICION DE TOPOISOMERASA

Topoisomerasa I: Irinotecan
Topoisomerasa II: ATB antraciclnicos (doxorrubicina)
Epipodofilotoxinas (etopsido)



CLASIFICACIN FARMACODINMICA
2. FARMACOS ANTIMETABOLITOS:

- ANTIFOLICOS
METOTREXATE

- ANALOGOS DE LAS BASES PIRIMIDINICAS
5- FLUORACILO
CITARABINA o ARABINOSIDO DE CITOSINA

- ANALOGOS DE LAS BASES PURICAS
6- MERCAPTOPURINA



CLASIFICACIN FARMACODINMICA
3. FARMACOS ANTIMICROTUBULOS:

- ALCALOIDES DE LA VINCA
VINCRISTINA
VINBLASTINA
- TAXANOS
PACLITAXEL, DOCETAXEL



CLASIFICACIN FARMACODINMICA
S
Sntesis de DNA
G2
Intervalo
Premittico
G1
G0
FASE DE REPOSO
M
Mitosis
INESPECFICO DE FASE
Frmacos alquilantes, nitrosoureas, antibiticos antitumorales, procarbazina,
cisplatino, dacarbazina
ESPECFICO DE FASE S
arabinsido de citosina
hidroxiurea

ESPECFICO DE FASE S
AUTOLIMITANTE
6-mercaptopurina
metotrexato
ESPECFICO DE
FASE M
Vincristina
Vinblastina
Paclitaxel
CLULA DAADA
Mutacin ciclina D (oncogen prad) incorporacin a
fase S
Evita la apoptosis
Incrementa la proliferacin celular
Aumentan la resistencia (QT, RT)
Mutacin
p53
p16
Translocacin
bcl - 2
AGENTES ALQUILANTES
AGENTES ALQUILANTES
CICLOFOSFAMIDA
Mostaza nitrogenada.

Enlaces covalentes con DNA: altera sntesis,
divisin celular.

No ciclo especfica - Mayor susceptibilidad fin G1
o en S.

Profrmaco (CYP2B):
4-OH-CCF aldofosfamida acrolena

V/O 1 -2 sem I/V c/ 3 a 4 semanas.


Espectro de actividad amplio.

Diferentes protocolos.

Leucemias linfocticas aguda y crnica, linfomas,
mieloma.
Neuroblastoma.
Cncer genital: mamario, ovario, cuello uterino,
testicular.
Cncer pulmonar y sarcomas.



CICLOFOSFAMIDA
Naseas y vmitos.
Ulceracin mucosa oral y gastrointestinal.
Mielosupresin:
- Neutropenia 6 10 das
- Recuperacin 14 21 das
- Menor riesgo de plaquetopenia
Cistitis hemorrgica Hidratacin, Mesna i/v
Alopeca |
Secrecin inadecuada de ADH
Menos frecuente: pulmonar, heptica, renal y cardaca
Cardiotoxicidad: adriamicina
Neurotoxicidad: paclitaxel vincristina
Toxicidad pulmonar: bleomicina.
CICLOFOSFAMIDA
OTROS AGENTES ALQUILANTES
FARMACODINAMIA
Estructura similar a un
Metabolito natural
ANTIMETABOLITOS
MAS UTILIZADOS
1) METOTREXATE: ANALOGO DEL C. FLICO
2) 5- FLUORACILO ANALOGOS DE
3) CITARABINA PIRIMIDINAS
CITARABINA (ARABINSIDO DE CITOSINA)
AraC

Penetra a la clula (transportador)
AraC 5`-monofosfato (AraCMP)
AraCMP nuclotidos AraCDP y AraCTP
Compite con el sustrato fisiolgico dCTP
Inhibe la polimerasa de DNA

Fase especfico - Fase S. Especialmente cuando
inicia la fase logartmica.

F v/o ++ (desaminasa de citidina GI)
Uso i/v

En humanos se recomiendan 2 protocolos de
administracin durante 5 a 7 das:
- Infusin x 2 horas c/12 horas
- Infusin continua diaria
Se puede administrar i/tecal para el tratamiento
de santuarios farmacolgicos.


AraC
Aplicacin teraputica en leucemias- linfomas.

Riesgos
o Estomatitis
o Trastornos GI
o Disfuncin heptica leve
o Neumonitis
o Mielosupresin potente
o Convulsiones (adm. i/tecal, dosis elevadas)

AraC
Enorme afinidad por DHFR
Evita formacin de FH
4

Acumulacin de poliglutamato de FH
2
METROTEXATO
Fase especfico - Fase S. Especialmente cuando
inicia la fase logartmica.

Dosis + v/o administracin i/v.
50% unin a pp.
- Interaccines: sulfas, AINes, Tetrac., cloranfenicol, DFH.
CL renal 90%.
- Control de FR, riesgo de acumulacin y mielosupresin
- Interacciones (AINes, cisplatino)
Retencin en forma de poliglutamatos (semanas)
- Rin - hgado.
+ |LCR| ~ 3% .. i/tecal (santuario farmacolgico)



METROTEXATO
Minimizar toxicidad:
Leucovorina + efectos txicos del Metrotexato
(excepto neurotoxicosis)
Conservar diuresis | y alcalina para evitar
precipitacin en tbulos renales.
Vigilar: Mucositis; mielosupresin y
plaquetopenia; fibrosis pulmonar y fibrosis
heptica.

Aplicaciones teraputicas:
Leucemia linfoide aguda (inducir, consolidar y mantener
remisin)
Osteosarcoma, coriocarcinoma y tumores trofoblasticos.




METROTEXATO
5 - FLUOROURACILO
5 - FLUOROURACILO
6- MERCAPTOPURINA Y 6 - TIOGUANINA
ALCALOIDES DE LA VINCA
Vinblastina, vincristina
Fase especficos M Tubulina/microtbulos huso
mittico - Detencin en metafase.

Monitorizacin del tratamiento.
Neurotoxicidad.
- Polineuropata, disfuncin motora (interrumpir).
- Efectos acumulativos.
Estreimiento. (laxantes, agentes hidrfilos)
Mielosupresin. Efecto menor con dosis usuales de
vincristina.
Alopeca.
Extravasacin: celulitis local y flebitis (aplicacin local
de hialuronidasa y calor).

Clearence heptico
Disfuncin heptica + dosis.

Aplicaciones teraputicas:
Uso i/v.
Administracin combinada y semanal.
- Con GCC para inducir remisin en leucemias.
- Con ciclofosfamida, prednisona y doxorrubicina en linfomas.
- Como adyuvante en el carcinoma mamario.

En monoterapia.
- Sarcoma de Sticker (curacin).

ALCALOIDES DE LA VINCA
TAXANOS
ANTIBITICOS
ANTRACICLNICOS Y
DERIVADOS
Daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina
No ciclo especficos.
- Frmaco Topoisomerasa II
- Impide sellado de roturas del DNA.
- Otros mecanismos: | radicales libres cn lesin de DNA y
membranas celulares.

Amplio uso en leucemias, linfomas y tu slidos (mama)
Administracin i/v en una sola sesin.
Cada 3 semanas; combinada con:
- CCF, Vincristina y GCC para inducir remisin en linfoma canino y
felino.
- Cispaltino en osteosarcoma canino
- CCF, vincristina y 5- fluoracilo en adenocarcinoma mamario.

Clearence heptico / Metabolitos inactivos
DOXORRUBICINA
Minimizacin de riesgos:
Mielosupresin.
- Mximo 2 semana recuperacin 4 semana.
Estomatitis, trastornos GI.
Alopeca.
Sitio de inyeccin:
- Estras eritematosas # extravasacin (grave)
- Producto liposmico (Sarcoma de Kaposi SIDA)
Hiperemia facial, conjuntivitis, epfora.
Miocardiopata.
- Aguda: Alteraciones ECG, arritmias, + FE. En ocasiones sindrome
de pericarditis miocarditis. La mayora de las veces breve y no
grave.
- Crnica: Acumulativa, ; ICC, mortalidad superior a 50%. En
humanos dosis superiores a 550 mg/m
2
.


BLEOMICINA
DACTINOMICINA (ACTINOMICINA D)
INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA (FASE S-G2)
Celulas Tumorales necesitan fuente exgena de
asparagina.

Enzima que lo desdobla en c. Asprtico y amonaco.

Sntesis Proteica. Previene toxicidad de Metrotexato

Efectos 2 derivados de (-) sntesis proteica:
- |glucemia;
- Alt. crasis (factores de la coagulacion y antitrombticos)
- Reacciones de hipersensibilidad
L-Asparaginasa
Antiestrgenos:
Tamoxifeno
Modificadores de las respuestas biolgicas:
Interferon o
Interleucina 2
Filgastrim
Trastuzumab
Rituximab

NUEVOS TRATAMIENTOS
FARMACORRESISTENCIA


Mltiples mecanismos.

Coexisten en una misma poblacin tumoral.

Cruzada.

RESISTENCIA:
PRINCIPIOS BSICOS

+ ACUMULACIN INTRACELULAR DEL FRMACO.

ALTERACION DEL METABOLISMO DEL FRMACO.

ALTERACIN DE LOS BLANCOS CELULARES.

AUMENTO DE LA REPARACIN DEL DAO.

MECANISMOS
CELULARES
FARMACORRESISTENCIA
Doxorrubicina
Alc. Vinca
Taxanos
Etopsido
MDR1
Metotrexate
AraC
ALTERACION METABOLICA.
- | metabolismo del metabolito activo de CCF

- | o alteracin de la reductasa de dihidrofolato
- + de la sintetasa de timidilato

- | o alteracin de la enzima activadora de AraC

MTX

ALTERACION EN EL BLANCO.
- + actividad o alteracin topoisomerasa II (antraciclinicos)

FARMACORRESISTENCIA
Combinar frmacos con:
- Mecanismos de accin diferentes
- Eficaces para el tipo de neoplasia
- Toxicidades no acumulativas (?)
- Mecanismos de resistencia diferentes (?)

Beneficios:
o Sinergismo: aumento de la eficacia
- Reclutacin: G
0
ciclo celular.
Ciclofosfamida, doxorrubicina.
- Sincronizacin: Vincristina.
- Activadores: fase especficos.
o Minimiza la resistencia
o Minimiza toxicidad - inevitable.

POLIQUIMIOTERAPIA
PRINCIPIOS BSICOS

Dosis por unidad de tiempo:
- ~ a las dosis mximas de c/frmaco.
- Administracin frecuente.
- mg/m
2
superficie corporal.

Ciclos - administracin secuencial:
- Maximizar eliminacin celular.
- Cintica de elimacin celular lineal - eliminacin celular constante.
- Efecto independiente del tamao poblacional - Tumoral.
- Permitir recuperacin del paciente.


POLIQUIMIOTERAPIA
PRINCIPIOS BSICOS
CONCEPTOS BSICOS
Cualquier medicamento con efectos beneficiosos tambin
tiene efectos no deseados y/o nocivos.

Si un medicamento no tiene efectos no deseados - nocivos,
es probable que no tenga ningn efecto.
REACCIONES ADVERSAS - TOXICIDAD

ESTRECHO RANGO TERAPEUTICO

TOXICIDAD COMUN

TOXICIDAD ORGANO ESPECIFICA

PRINCIPIOS BSICOS
REACCIONES ADVERSAS - TOXICIDAD

Mdula sea
Mucosa gastrointestinal
Folculo piloso
Piel
Gnadas

TOXICIDAD COMN

Variable con
frmaco y
paciente

CARCINOGNESIS -
TERATOGNESIS
ALGUNOS EJEMPLOS

Nefrotoxicidad: cisplatino, ciclofosfamida.
Cardiotoxicidad: doxorrubicina.
Neurotoxicidad: paclitaxel vincristina
Toxicidad pulmonar: bleomicina- MTX
TOXICIDAD RGANO ESPECFICA
Cul es la importancia de conocer el
perfil de toxicidad?
Monitorizar clnica y praclnica, previo y durante el tratamiento.

Evaluar previamente la existencia de factores de riesgo o
predisponentes a determinado tipo de toxicidad:
- Cardiopata, funcin renal, heptica, desnutricin.

Existen medidas de sostn que pueden prevenir y/o tratar
algunas complicaciones:
- Antiemticos
- Factores estimulantes de colonias granulocitarias
- Transfusiones
- Frmacos de rescate

Adoptar conducta frente a complicaciones de riesgo vital -
urgencias en oncologa:
- Neutropenia febril
- Plaquetopenia


Salvo casos concretos, la pauta habitual es la asociacin de dos o
ms compuestos que se administran de forma intermitente en ciclos.

El intervalo entre ciclos est condicionado por la recuperacin del
organismo de los efectos adversos causados.

Se trata de PROTOCOLOS de intervencin pre-establecidos cuyos
resultados se evalan estadsticamente.

La asociacin de los frmacos en los protocolos se realiza en funcin
de criterios bioqumicos, citocinticos y empricos.